Настоящее и будущее фармакотерапии акромегалии


М.Б. Анциферов 1, В.С. Пронин 2, Т.М. Алексеева 1, Л.Г. Дорофеева 1

1 Эндокринологический диспансер ДЗ, Москва; 2 Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва
В статье анализируются основные методы лечения акромегалии. За последние десятилетия в мировую эндокринологическую практику активно внедряются перспективные фармакологические препараты, способствующие нормализации нарушенной соматотропной функции. Сюда входят неселективные и селективные агонисты дофамина, аналоги соматостатина, а также блокаторы рецепторов гормона роста. Представлены основные лекарственные группы и рекомендуемые схемы их использования.

Акромегалия является хро­ническим эндокринным заболеванием, приводящим (в отсутствие адекватного лечения) к ранней инвалидизации и преждевре­менной смерти пациентов. Согласно эпидемиологическим данным, несмо­тря на совершенствование методов лечения, смертность больных акроме­галией в 2—4 раза превышает популя­ционные значения [1, 2]. Трудности ведения пациентов с акромегалией заключаются в том, что ко времени постановки диагноза в 60—80 % случаев у больных выявляются макроаденомы гипофиза (нередко с экстраселлярным и инвазивным ростом) и присутству­ют множественные осложнения, при­водящие к потере трудоспособности и социальной дезадаптации. Нередко негативный прогноз заболевания усу­губляется малоэффективной и неадек­ватной предшествующей терапией, способствующей развитию гипофи­зарной недостаточности, зрительных и неврологических нарушений. Поэтому ранняя диагностика и последующее адекватное лечение имеют принци­пиальное значение для повышения качества и продолжительности жизни больных акромегалией [3—6].

Согласно международному консен­сусу [4], главной целью лечения акро­мегалии является увеличение продол­жительности и повышение качества жизни больных акромегалией, которое включает:

  • ликвидацию (резекцию или стаби­лизацию размеров) опухоли гипофи­за [7];
  • нормализацию содержания гормо­на роста (ГР) и инсулиноподобно­го ростового фактора-1 (ИРФ-I) до безопасного уровня;
  • сохранение функциональной актив­ности гипофиза;
  • предупреждение рецидивов;
  • уменьшение выраженности (ста­билизацию или обратное развитие) клинических симптомов заболева­ния.

Исторически сформировалось три основных метода лечения акромега­лии: хирургический, лучевой и меди­каментозный. Приоритетность их использования со временем менялась — по мере уточнения этиологии заболе­вания и появления новых медицин­ских технологий. Основными факто­рами, определяющими выбор метода лечения, являются размер и направле­ние роста аденомы, состояние зритель­ных функций, уровни гормона роста и ИРФ-I, возраст больного и наличие сопутствующей патологии.

Хирургическое вмешательство на сегодняшний день считается основ­ным методом лечения акромегалии, позволяющим добиваться скорой ремиссии заболевания. В настоящее время средством выбора при удале­нии интраселлярных микроаденом и неинвазивных макроаденом считается селективная аденомэктомия (транс­назальным транссфеноидальным доступом). Применение современных эндоскопических технологий позволя­ет обеспечивать доступ практически к любому месту в полости черепа, куда могут распространяться аденомы гипо­физа. В настоящее время уже разрабо­таны трехмерные эндоскопы на разных уровнях проведения сигнала: от бино­кулярных стержневых систем до пере­дачи объемного изображения посред­ством компьютерной обработки в 3D- режиме, а также систем, эмулирующих истинное трехмерное изображение [7].

При оперативном удалении микро­аденомы полная биохимическая ремиссия (с нормализацией уровня ИРФ-I в крови) наблюдается в 75-95 % случаев, тогда как радикальное уда­ление неинвазивной макроаденомы достигается лишь у 40-60 % пациен­тов. Сам факт наличия опухоли боль­ших размеров (макроаденомы, гигант­ской аденомы) указывает на техниче­скую сложность достижения клинико­биохимической ремиссии. В 43 % слу­чаев сохраняется продолженный рост, а в 2-3 % случаев - рецидивирующее течение. При инвазивных макроадено­мах рекомендуется резекция (не менее 75 % от всего опухолевого объема) с последующим назначением лекар­ственной терапии [8-11].

К прогностическим факторам эффективного хирургического посо­бия относятся малый объем опухоли без признаков инвазивного роста, содержание ГР менее 45 нг/мл, квали­фицированная и опытная хирургиче­ская бригада. Напротив, значительные размеры опухоли, ее распространен­ность в кавернозные синусы и содер­жание ГР более 50 нг/мл считаются основными предикторами неради- кальности предстоящего оперативного вмешательства.

По данным проведенного мета­анализа [12], послеоперационная био­химическая ремиссия акромегалии (спорадический уровень ГР < 2,5 нг/мл, ГРнадир. < 1 нг/мл, нормализация концентрации ИРФ-I) наблюдается:

  • при микроаденоме (< 10 мм в диа­метре) в 75 % случаев;
  • при макроаденоме (11-39 мм):

° интраселлярной - в 74 %,

° параселлярной (или в сторону сфеноидального синуса) - в 42 %,

° с супраселлярным ростом (без зрительных нарушений) - в 45 %;

° с супраселлярным ростом и нали­чием нарушений зрительных функций - в 33 %;

  • при гигантской аденоме (> 40 мм) - в 10 % случаев.

Следует отметить, что инвазия опу­холи в кавернозный синус является независимым предиктором неради­кальной аденомэктомии [13].

Некоторые авторы рекомендуют использовать уровень ГР как маркер успешности оперативного вмешатель­ства. При предоперационном уровне ГР < 10 нг/мл ремиссия составляет 90 % случаев, при содержании ГР < 50 нг/мл прогнозируемая ремиссия - 70 %, тогда как при уровне ГР > 50 нг/мл биохимическая ремиссия наблюдается только в 25 % случаев [14].

Что касается лучевой терапии ГР-секретирующих аденом, то на сегодняшний день она утратила суще­ствовавшие ранее лидирующие пози­ции, что связано с отсроченным харак­тером лучевого эффекта и высоким риском развития осложнений. Так, при использовании метода стереотаксической радиохирургии (гамма-нож) нормализация уровня ИРФ-I наблю­далась через 3, 5 и 10 лет у 45, 58 и 86 % больных соответственно. Нередко таким больным назначаются повтор­ные курсы облучения, что существен­но повышает риск побочных эффек­тов, к которым относятся гипофизар­ная недостаточность, лучевые некро­зы, зрительные нарушения, вторичные опухоли, снижение когнитивных функ­ций, а также риск цереброваскулярной смертности. По литературным дан­ным, гипопитуитаризм после радио­терапии наступает приблизительно у 40-80 % больных через 10 лет после проведенного облучения. Описан слу­чай развития саркомы турецкого седла после лучевой терапии [15-17]. Таким образом, результаты лучевой терапии акромегалии не позволяют считать этот способ лечения оптимальным, поскольку значительное число облу­ченных пациентов нуждаются в допол­нительном медикаментозном пособии.

За последние десятилетия в миро­вую эндокринологическую практику активно внедряются перспективные фармакопрепараты, способствующие нормализации нарушенной соматотропной функции. Сюда входят несе­лективные и селективные агонисты дофамина, аналоги соматостатина (АС), а также блокаторы рецепторов ГР. Все эти лекарственные соединения имеют свои терапевтические ниши и показания к применению. К сожале­нию, на сегодняшний день россий­ские врачи не обладают возможностью использовать весь арсенал совре­менных препаратов, что существен­но сужает поле для терапевтического маневра и создает определенные про­блемы при лечении резистентных опу­холей. Ниже представлены основные лекарственные группы и рекомендуе­мые схемы их использования.

Агонисты дофамина

В 1970-1980-х гг. ведущее место в лекарственной терапии акромегалии занимал стимулятор дофаминергических рецепторов - полусинтетический алкалоид спорыньи - бромокриптин, обладающий способностью вызывать парадоксальное снижение уровня гормона роста примерно у 40-50 % больных акромегалией. Относительная эффективность и продолжительность действия бромокриптина способство­вали широкому применению этого препарата в клинической практике для контроля соматотропной функции [18-19].

Однако по мере длительного кли­нического использования бромокриптина обратили внимание на недо­статочную эффективность препарата и избирательную чувствительность к нему. Оказалось, что бромокриптин обладал наибольшей эффективностью при лечении больных со смешанными опухолями гипофиза, избыточно про­дуцирующими как ГР, так и пролак- тин, что было обусловлено влиянием препарата на Д2-рецепторы опухоле­вых клеток. Именно этой категорией больных были достигнуты выражен­ные положительные результаты.

В настоящее время на смену бромокриптину пришли селективные и пролонгированные Д2-агонисты дофа­мина (квинаголид и каберголин). При применении каберголина в дозе от 1,0 до 3,5 мг в неделю у 60-70 % больных со смешанными аденома­ми наблюдалось достоверное сни­жение уровня ИРФ-I, а в 30-50 % случаев - его полная нормализация. Уменьшение размеров аденомы гипо­физа отмечено в 55 % случаев. Вместе с тем современные международные обозреватели скептически оценивают перспективы использования препара­тов этой группы в качестве моноте­рапии. Только каберголин сохраняет свою доказанную эффективность при акромегалии, однако результаты его клинического использования явно незначительные: ремиссия наблюдает­ся лишь в 10 % случаев [20].

С учетом всего этого можно сде­лать вывод, что показанием к назна­чению препаратов группы агонистов дофамина больным акромегалией является наличие смешанной адено­мы гипофиза (соматопролактиномы или маммосоматотропиномы) с уме­ренной функциональной активностью. Согласно современным рекомендаци­ям, использование каберголина при лечении акромегалии показано паци­ентам, предпочитающим прием толь­ко пероральных препаратов; после нерадикальной аденомэктомии - при наличии гиперпролактинемии и небольшом повышении уровней ГР и ИРФ-I; в качестве дополнительной терапии больных, получающих макси­мальные дозы АС [20].

Аналоги соматостатина

Среди фармакологических средств, активно используемых в лечении акро­мегалии, особое место занимают АС (октреотид и ланреотид), обладаю­щие выраженными антисекреторным и антипролиферативным действиями [21]. В отличие от нативного соматостатина АС избирательно связываются со 2-м и 5-м подтипами соматостатиновых рецепторов (ССР), контро­лирующими секрецию ГР. Причем, согласно данным цитохимических исследований, их аффинитет ко 2-му лиганду в 10 раз выше, чем к 5-му под­типу ССР. Клетки ГР-секретирующих аденом гипофиза также преимуще­ственно экспрессируют 2-й и 5-й под­типы ССР, аффинность к которым может отличаться в различных морфо­логических типах опухолей. Согласно данным иммуногистохимического обследования, в материале удаленных опухолей наблюдается следующее чис­ленное соотношение известных под­типов ССР: 2-й > 5-й > 1-й > 3-й. При этом 2-й подтип ССР является веду­щим в реализации физиологического действия соматостатина. Четвертый подтип ССР в соматотропиномах не идентифицируется. Помимо антисе- креторного действия нативный соматостатин ингибирует пролиферацию клеток путем приостановки клеточно­го цикла, индукции апоптоза, сниже­ния продукции ростовых факторов и блокирования ангиогенеза [21].

На сегодняшний день собрана широкая доказательная база, под­тверждающая положительное влия­ние АС (октреотида и ланреотида) на лечение акромегалии. Особо под­черкивается, что на чувствительных к октреотиду пациентов АС оказы­вают выраженные антисекреторное и антипролиферативное действия, способствуя повышению качества жизни и выживаемости больных [22-29].

К настоящему времени в России зарегистрированы следующие препа­раты группы АС:

А. Октреотид-содержащие:

  1. Препараты короткого действия для подкожного введения - Сандостатин (Новартис Фарма, Швейцария), октреотид (ЗАО “Фармсинтез”, Россия), ампулы по 50 и 100 мкг/мл; октреотид (ЗАО “Ф-Синтез”, Россия), ампулы по 50, 100 и 300 мкг/мл.
  2. Препараты продленного действия для внутримышечного введения - Сандостатин ЛАР (Новартис Фарма, Швейцария), Октреотид-Депо (ЗАО “Фармсинтез”, Россия), Октреотид- Лонг ФС (ЗАО “Ф-Синтез”, Россия) в дозировках 10, 20 и 30 мг/28 дней.

Б. Ланреотид-содержащие препараты:

  1. Препарат продленного действия - Соматулин® Аутожель® (Ипсен, Франция) 120 мг/4-8 недель подкож­но.

Наиболее известным оригиналь­ным препаратом группы октреотидсодержащих пролонгированных АС является Сандостатин ЛАР, длитель­ность эффекта которого достигается путем включения активного вещества (октреотида) в микросферы, состоя­щие из особого поли-DL-лактид-когликолид-глюкозного полимера, обеспечивающего постепенное высво­бождение препарата из внутримышеч­ного депо. В последующем введенные микросферы подвергаются биоде­градации путем гидролиза. При дозе препарата 10-30 мг терапевтическая концентрация Сандостатина ЛАР в крови сохраняется в течение 28 дней. Наивысшей разрешенной в РФ дозой препарата, отраженной в инструкции по применению, является 30 мг.

Другая зарегистрированная в РФ оригинальная лекарственная форма пролонгированного АС - Соматулин® Аутожель® 120 мг, активным веще­ством которого является ланреотид. Благодаря своему химическому составу ланреотид принципиально отличается от октреотида. Введение в структуру соединения D-триптофана существенно увеличивает стабиль­ность, а D-аланина - избиратель­ность действия молекулы. Соматулин® Аутожель® 120 мг представляет собой перенасыщенный водный раствор ланреотида и молекул воды с образова­нием геля. К достоинствам препарата относятся отсутствие фармакологиче­ского носителя, большая длительность действия (до 56 дней) за счет медлен­ной диффузии кристаллов из подкож­ного депо, равномерность фармако­кинетического профиля с отсутствием первоначальных пиков гиперконцен­трации, наличие готовой к примене­нию лекарственной формы, малый объем вводимого вещества и подкож­ный способ введения. Все это обеспе­чивает не только стабильный лечебный эффект, но и комфорт для пациентов. При этом простота инъекций исключа­ет необходимость привлечения квали­фицированного персонала и позволяет вводить препарат в домашних усло­виях самостоятельно или с помощью близких. Положительным отличием Соматулина® Аутожель® также являет­ся возможность (по показаниям) уве­личения интервала между инъекциями до 8 недель, что безусловно повыша­ет степень свободы и качество жизни больных (табл. 1) [21-22].

Таблица 1. Различия в способах введения Сандостатина ЛАР и Соматулина® Аутожель®.

Проведенные сравнительные иссле­дования отмечают сходную терапевти­ческую эффективность Сандостатина ЛАР и Соматулина® Аутожель® при большей продолжительности лечебно­го действия последнего [22, 23].

В настоящее время АС использу­ются как в комбинации с хирурги­ческим вмешательством (пред- и/или послеоперационно), так и в качестве самостоятельной первичной терапии. Доказано, что эффективность лечения зависит от базального уровня ГР, нали­чия специфических функционирую - щих рецепторов и продолжительности лечения. По данным P.U. Freda и соавт., вторичная терапия Сандостатином ЛАР или Соматулином способствова­ла нормализации уровня ГР в 56 и 49 %, а концентрации ИРФ-I - в 66 и 48 % случаев соответственно [24]. Еще более обнадеживающие свиде­тельства эффективного действия АС при продолжительном использовании приведены S. Melmed. В результа­те длительного (более 9 лет) приема Сандостатина ЛАР и Соматулина 80 % пациентов удавалось поддержи­вать уровень ГР менее 2,5 нг/мл при нормальном содержании ИРФ-I с соответствующим снижением выра­женности клинических проявле­ний и улучшением качества жизни. Уменьшение объема опухоли наблю­далось у 50 % больных. Однако пре­кращение терапии нередко приво­дило к усилению опухолевого роста [25-27].

Полученные результаты убедительно свидетельствуют о том, что использо­вание АС в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии способствует нормализации содержа­ния ИРФ-I у 67-75 % больных, а также статистически значимому уменьше­нию размеров аденомы гипофиза при­мерно у 75 % пациентов после годич­ного курса лечения [28-29].

В 2000 г. спектр лекарственных средств лечения акромегалии допол­нил новый препарат, пегвисомант (Сомаверт), - генно-инженерный аналог эндогенного гормона роста с 9 мутациями. Произведенные разра­ботчиками аминокислотные замены блокируют связывание препарата с одной рецепторной субъединицей, но значительно повышают аффинность к другой субъединице рецептора ГР. Таким образом, данное соединение путем конкурентного ингибирования блокирует биологическое действие нативного ГР в периферических тка­нях и органах, способствуя терапев­тическому снижению уровня ИРФ-I в сыворотке крови и профилактике осложнений.

В результате проведенных клиниче­ских исследований (ACROSTADY и GPOS) было отмечено, что исполь­зование пегвисоманта в течение 12 месяцев обеспечивало нормализа­цию уровня ИРФ-I у 97 % больных и регресс многих клинических симпто­мов. Наблюдались улучшение показа­телей углеводного обмена, снижение инсулинорезистентности, повышение кардиальной функции, увеличение толерантности к физической нагруз­ке, снижение кардиоваскулярно­го риска. Начальная доза препарата составляет 10 мг/сут подкожно, мак­симальная суточная доза - 30 мг/сут. В настоящее время разработана про­лонгированная форма препарата с частотой введения 80 мг внутримы­шечно 1 раз в неделю [30, 31].

Если говорить о существующих про­блемах медикаментозной терапии, сле­дует отметить, что в последнее время появляется все больше критических статей, авторы которых не разделя­ют первоначального мнения относи­тельно абсолютной эффективности АС при лечении акромегалии. Примерно у 30-40 % больных выявляется пер­вичная резистентность к АС, которая практически сохраняется как при про­лонгации лечения, так и при увеличе­нии дозы препарата [27]. Кроме того, обсуждается вопрос о развитии вто­ричной резистентности к АС, обуслов­ленной их цитостатическим и цитотоксическим эффектами, что также следует учитывать при проведении фармакотерапии.

Молекулярные основы избиратель­ной чувствительности соматотропином к АС стали активно изучаться в тече­ние последних 10 лет. Наблюдаемые различия в чувствительности к пре­парату объясняются своеобразием плотности, аффинитета и экспрессии соматостатиновых и дофаминовых рецепторов в опухолевых клетках. Ряд авторов связывают наличие резистент­ности с патологическим изменением нативной архитектоники и нарушени­ем синергического действия 2-го и 5-го подтипов ССР в опухолевых клетках, в основе которых могут лежать гене­тические или соматические анома­лии [32-34]. К настоящему времени считается доказанным, что снижение чувствительности к АС обусловлено уменьшением экспрессии 2-го подтипа ССР в опухолевых клетках, который, по мнению авторов, играет ведущую роль в ингибировании секреции ГР [34, 35]. Более того, предполагается, что именно 2-й подтип ССР обладает антитуморогенным эффектом [36].

Существует мнение относитель­но расовой предрасположенности к определенным генетическим дефек­там. Так, мутации рецепторного белка GSP-а в опухолевых клетках, при кото­рых сохраняется рецепторная экспрес­сия и чувствительность к АС, наиболее часто регистрируются среди предста­вителей кавказской расы, населения Азии и Мексики. При мутациях друго­го рода такой особой чувствительности не наблюдается. Не исключен вариант снижения антиангиогенного влияния АС, что отражается на уменьшении их антитуморогенного эффекта [37-39].

По мнению Н. Pisarek и соавт., наблюдаемая вариабельность экспрес­сии отдельных подтипов ССР сви­детельствует прежде всего о том, что соматотропиномы представляют собой разнородную группу гипофизарных опухолей с различной рецепторной архитектоникой. Поэтому представля­ется важным предварительное опреде­ление рецепторного профиля для каж­дой опухоли с целью использования адекватной лечебной тактики [40].

К сожалению, в настоящее время отсутствует согласованное мнение относительно контрольного срока для оценки феномена первичной рези­стентности. Одни авторы предлагают 12-месячный срок пробного лечения АС. Другие считают, что уровень ГР через 3 месяца и содержание ИРФ-I в крови через 6 месяцев от начала лече­ния являются предикторами эффек­тивности дальнейшей лекарственной терапии [41].

Известное многообразие морфо­логических форм ГР-секретирующих аденом, различающихся по степени видовой дифференцировки опухоле­вых клеток, изначально предполагает различную рецепторную экспрессию, а следовательно, и отличия в чувстви­тельности к тем или иным препара­там. Поэтому, для того чтобы оста­новить сформировавшуюся порочную практику лекарственной терапии по схеме ex juvantibus (а вдруг поможет?), избежать имитации лечения и достичь скорейшей клинико-биохимической ремиссии акромегалии, необходима разработка прогностических маркеров, позволяющих уже на амбулаторном уровне выявлять особенности опухо­левого построения и определять адек­ватную лечебную стратегию. Наиболее приемлемым, на наш взгляд, методом предварительной оценки чувстви­тельности к АС является проведе­ние 3-дневной пробы с октреотидом, результаты которой коррелируют с эффективностью продолжительного использования АС. Снижение уровня ИРФ-I на фоне пробы менее 30 % от исходного указывает на низкую экспрессию 2-го подтипа ССР в опу­холевых клетках и, соответственно, резистентность к АС [42]. Следует отметить, что медикаментозное лече­ние больных с частичной или полной резистентностью к АС представляется наиболее сложной проблемой.

Поэтому в случае отсутствия воз­можности проведения радикального хирургического лечения предлагают­ся различные варианты достижения клинико-биохимической ремиссии:

  • использование способа поступатель­ной эскалации доз октреотида (ланреотида), нередко выше предельно зарегистрированных;
  • добавление к терапии АС антагони­ста рецепторов ГР пегвисоманта;
  • подключение к терапии АС агони­стов дофаминергических рецепторов (каберголина).

Эскалация доз АС и уменьшение интервалов между инъекциями

Эффективность последовательного повышения доз АС (октреотида) была изучена в четырех небольших клини­ческих исследованиях. В одном из них участвовали 56 пациентов с вновь диагности-рованной акромегалией, кото­рые к моменту включения в исследо­вание 3 месяца получали октреотид ЛАР 20 мг/28 дней [43]. В результате лечения 24 (43 %) пациента достигли компенсации; 32 пациентам потребо­валось повышение дозы через 9 меся­цев до 30 мг/28 дней. Из 32 пациентов, получавших октреотид ЛАР 30 мг/28 дней в течение 9 месяцев, 17 (30,3 %) больных не достигли компенсации на дозе 30 мг и были переведены на дозу 40 мг/28 дней. Из 17 пациентов, полу­чавших октреотид ЛАР 40 мг в течение 12 месяцев, только 6 (35,3 %) достиг­ли контроля заболевания по уровню ИРФ-I и ГР.

По результатам данного иссле­дования можно сделать три вывода. Во-первых, для 30 % больных мак­симально зарегистрированная доза препарата (30 мг/28 дней) оказалась неэффективной в отношении дости­жения медикаментозной ремиссии, что соответствует мировой практи­ке. Во-вторых, эскалация дозы до 40 мг/28 дней позволила достичь меди­каментозной ремиссии лишь 30 % больных резистентной группы, при этом мы не затрагиваем правовые аспекты использования не зареги­стрированных в России доз препарата. И в-третьих, что представляется более тревожным: длительная (в течение 2 лет) и упорная медикаментозная терапия АС так и не привела 20 % больных к достижению безопасных уровней ГР и ИРФ-I и, следователь­но, повышению выживаемости, что указывает на изначально ошибочную тактику лечения и упущенные возмож­ности своевременной помощи пациен­там, резистент-ным к АС.

В другом рандомизированном открытом многоцентровом исследо­вании сравнивали эффективность и безопасность лечения больных некон­тролируемой акромегалией в течение 6 месяцев с использованием различ­ных режимов введения препарата: октреотидом в дозах 60 мг/28 дней (11 больных) или 30 мг/21 день (15 пациентов). Критериями включения были снижение уровней ГР на 50 % и более и превышение возрастных и половых значений ИРФ-I при лече­нии октреотидом ЛАР в дозе 30 мг/28 дней или Соматулином® Аутожель® в дозе 120 мг/28 дней в течение 6 меся­цев [44]. В результате обнаружено, что лечение октреотидом ЛАР в высоких дозах (60 мг/28 дней) способствовало нормализации уровней ГР у 3 (27 %), а ИРФ-I - у 4 (36 %) из 11 паци­ентов, не поддававшихся ранее кон­тролю максимальными рутинными дозировками октреотида или ланреотида. Вариант лечения с укорочением интервалов между инъекциями до 21 дня себя не оправдал, поскольку ни у одного из 15 пациентов не отмече­но нормализации уровня ИРФ-I. Что же касается влияния данных режимов на размеры опухолевой ткани, то оно было крайне незначительным (умень­шение на 11 % в высокодозной группе и на 14 % - в группе с более частым введением препарата) и статистически незначимо. Более того, у одной боль­ной группы с более частым приемом препарата отмечен продолженный рост опухоли. Данные опросников качества жизни продемонстрировали небольшие различия по шкале физи­ческого состояния в пользу дозировки 30 мг/21 день и очень незначитель­ное различие в отношении психи­ческого статуса в пользу дозировки 60 мг/28 дней.

Таким образом, существенное (запредельное) увеличение дозы не способствовало достижению основной массой пациентов желаемой медика­ментозной ремиссии. При этом сле­дует учитывать то обстоятельство, что сохраняющееся высокое содержание ГР (более 2,5 ммоль/л) является факто­ром, ассоциированным с увеличением смертности в популяции пациентов с некомпенсированной акромегалией.

Следует отметить, что на сегод­няшний день в РФ для препаратов октреотида максимальной зарегистри­рованной дозой является 30 мг/28 дней. Назначение лечения в больших дозировках - это своего рода “терапия отчаяния” в отсутствие знаний о суще­ствовании других доступных лечебных возможностей.

Опыт применения ланреотида в дозах, превышающих 120 мг в месяц с интервалом введения 1 раз в 3 недели, сводится к ограниченному числу клинических случаев. Для двух пациентов с акромегалией, имеющих противопоказания к хирургическому лечению, доза ланреотида последова­тельно повышалась до 180 мг каждые 3-4 недели в течение 3-6 месяцев. У этих пациентов наблюдалось умень­шение объема опухоли без увеличе­ния числа нежелательных побочных эффектов. Было также описано кли­ническое использование высоких доз Соматулина® Аутожеля® 6 пациента­ми, у которых доза препарата была доведена до 180 мг/28 дней.

Завершая эту тему, следует под­черкнуть, что потенциал длительного применения АС в дозировках, превы­шающих максимальные зарегистриро­ванные, еще не был системно проана­лизирован в формате проспективного рандомизированного исследования в отношении контроля уровня ГР, эффекта уменьшения объема опухо­ли и профиля безопасности лечения. Важно оценить соотношение “затра­ты-эффективность” по сравнению с другими вариантами медикаментозной терапии (например, комбинированно­го лечения) [45].

Комбинация АС с пегвисомантом

Второе направление исследова­ний посвящено изучению эффектов комплексного использования пег- висоманта и АС, где были получены обнадеживающие результаты. Так, у больных с частичной резистентностью к АС, получавших ежемесячные инъ­екции октреотида ЛАР или ланреотида Аутожель в максимальных зарегистри­рованных дозах, дополнительное при­менение пегвисоманта (1-2 инъекции в неделю, 60 мг) способствовало нор­мализации уровня ИРФ-I у 18 (95 %) из 19 пациентов через 42 недели после начала его приема. При продолжении терапии в течение 2,5 лет контроль заболевания был достигнут 100 % пациентов. Более того, совместное использование этих препаратов способ­ствовало снижению терапевтической дозы каждого из них, а следовательно, и общей стоимости лечения [46]. Эти данные подтверждают необходимость внедрения пегвисоманта в клиниче­скую практику российских эндокрино­логов.

Комбинация АС с каберголином

Эффективность комбинации каберголина с АС изучена в ряде клини­ческих исследований. Например, в открытом проспективном исследова­нии изучалось совместное применение данных препаратов 19 пациентами с акромегалией, резистентных к тера­пии АС. На фоне ранее проведенного лечения отмечено частичное снижение уровней ГР и ИРФ-I, однако “безо­пасные” концентрации этих гормонов в крови все же не были достигнуты. При добавлении к лечению каберголина уровень ГР опустился ниже 2,5 мкг/л у 4 (21 %) человек, уро­вень ИРФ-I нормализовался у 8 (42 %) пациентов. Снижение содержания как ГР, так и ИРФ-I было отмечено у 9 (47 %), уменьшение одного из пара­метров - у 6 (32 %) пациентов, без изменений - у 2 и ухудшение зафикси­ровано для 2 больных. Было показано, что конечные результаты не зависели от исходного уровня пролактина. В качестве дополнительного аргумента в пользу сочетанного использования данных препаратов приводится тот факт, что октреотид путем увеличения продолжительности транзита каберголина в тонком и толстом кишечнике повышает биодоступность последнего и улучшает его действие.

На основании результатов исследо­вания был сделан вывод, что добав­ление каберголина к лечению депоформами АС позволяет достигать нормализации уровня ИРФ-I 42 % пациентов из всей группы. С учетом большей доступности каберголина (в т. ч. и с точки зрения затрат) по срав­нению с пегвисомантом комбиниро­ванный алгоритм лечения может быть рассмотрен в качестве эффективного решения для пациентов, частично (или существенно) резистентных к моно­терапии АС [47].

Эффективность добавления аго­нистов дофамина к АС пролон­гированного действия также была оценена в ретроспективном обзоре Шеффилдского регистра акромега­лии [48]. При этом с целью выявления возможных взаимосвязей были иссле­дованы следующие критерии: распре­деление пациентов, дата постановки диагноза, подробности хирургической операции и лучевой терапии, начало/прекращение лечения, средний уро­вень ГР (среднее значение из 5 образ­цов крови в течение дня), уровни ИРФ-I и пролактина. После анализа перечисленных данных 9 пациентов были переведены на комбинирован­ную терапию агонистами дофамина + АС. Сравнение медиан ГР и ИРФ-I показало, что добавление агонистов дофамина к терапии АС позволяет достигать снижения уровня ГР на 24 %, а ИРФ-I - на 35 % [48].

Поиск исследований по монотерапии каберголином и добавлению каберголина к терапии АС при акромегалии, опубликованных на ресурсах Pubmed, Pascal, Embase, Google Scholar, позволил выбрать 15 работ (11 проспективных) с участием 237 пациентов. В 9 исследова­ниях изучали эффективность каберголина в качестве монотерапии: 51 (34 %) из 149 пациентов достигли нормализа­ции уровня ИРФ-I. В 5 исследованиях оценивали эффективность комбинации каберголина и АС: 40 (52 %) пациентов достигли нормализации уровня ИРФ-I. Было также подчеркнуто, что эффект поддерживался среди пациентов с нормопролактинемией.

Таким образом, комбинация агони­стов дофамина и АС в терапии паци­ентов, частично резистентных к моно­терапии АС, позволяет эффективно контролировать заболевание 50 % больных.

Интересную терапевтическую воз­можность с точки зрения клиническо­го эффекта может представлять пере­вод пациентов, не достигших клини­ческого и биохимического улучшения на фоне длительного лечения сверхмаксимальными дозами октреотида (Сандостатина ЛАР, Октреотида-Депо, Октреотида-Лонг), на максимальную дозировку ланреотида (Соматулина® Аутожель®) в комбинации с кабер- голином. Комбинация ланреотида и каберголина позволяет, согласно имеющимся данным, снижать затраты на лечение и достигать эффективно­го контроля заболевания у большего числа пациентов (не менее 50 %), чем при изолированном увеличении доз АС (не более 30 %) [6, 49].

Поскольку данный подход к лече­нию больных с частичной резистент­ностью представляется в наших усло­виях наиболее доступным, хотелось бы поделиться собственным опытом по комбинированной фармакотерапии акромегалии.

На базе Эндокринологического диспансера Департамента здравоох­ранения Москвы и Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с 2003 г. функцио­нирует Московский регистр больных акромегалией, включающий 364 паци­ента. Это позволяет осуществлять дина­мическое наблюдение и мониторинг лечения. В настоящее время 185 паци­ентов с акромегалией получают меди­каментозное лечение АС: октреотидом (Сандостатин ЛАР, Октреотид-Депо, Октреотид-Лонг) - 54 % и ланреотидом (Соматулин® Аутожель®) - 46 % больных.

В 2011 г. из числа входящих в регистр была выделена группа из 79 пациентов, ранее получавших лечение октреотидом (Сандостатином ЛАР) в субмаксимальной дозе (40 мг/28 дней). Все они были переведены на ланреотид (Соматулин® Аутожель® 120 мг/28 дней). Следует отметить, что на момент перевода лишь 5 % больных были в состоянии клинико-гормональной ремиссии. У остальных 95 % пациентов на фоне длительного применения октреотида (40 мг/28 дней) уровень ИРФ-1 оста­вался высоким. Из указанных 79 боль­ных были прооперированы 2 человека с последующей отменой медикамен­тозного лечения, 52 пациента полу­чали монотерапию Соматулином® Аутожель® (120 мг/28 дней), а 25 паци­ентов - комбинированную терапию Соматулином® Аутожель® (120 мг/28 дней) и каберголином (1,0-3,5 мг в неделю). Длительность терапии соста­вила 6-12 месяцев. В результате про­веденного лечения были получены следующие результаты: у 65 (82 %) пациентов была отмечена положи­тельная динамика в виде снижения уровней ИРФ-1 и соматотропного гормона (СТГ), отсутствия клини­ческих симптомов, а также умень­шения размеров опухоли по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. При этом для 11 (14 %) пациентов компенсация была достигнута по всем указанным пара­метрам, а для 54 (68 %) - по 3 пара­метрам. У 12 (15 %) пациентов хотя и не отмечено положительной динамики данных параметров, но дальнейшего ухудшения состояния не происходило (табл. 2). Полученные данные позво­ляют говорить о возможности терапии пациентов с акромегалией, частично резистентных к лечению АС, с помо­щью их комбинации с агонистами дофамина, а также путем перевода с одного АС на другой.

Таблица 2. Результаты лечения акромегалии ланреотидом (Соматулин® Аутожель®, 2011-2012 гг, Москва).

Перевод пациентов, не достигших клинического и биохимического улуч­шения на фоне длительного лече­ния октреотидом (Сандостатин ЛАР, Октреотид-Депо, Октреотид-Лонг) в дозе, выше рекомендуемой инструк­цией по применению, на ланреотид (Соматулин® Аутожель® в максималь­ной дозировке 120 мг/28 дней) в комби­нации с каберголином позволяет сни­жать затраты на лечение и достигать эффективного контроля заболевания для большего числа пациентов (не менее 50 %), чем при поступательной эскала­ции доз АС (не более 30 %) [50, 51].

Соматулин® Аутожель® отличается хорошей переносимостью. Из побоч­ных эффектов наблюдались диарея (37 %), боли в животе (19 %) пато­логический насморк (11 %). Обычно эти симптомы сохранялись в течение короткого периода времени и умень­шались по мере продолжения терапии. В 8 % случаев были зарегистрированы камни в желчном пузыре в отсутствие клинической симптоматики, застой желчи, расширение желчного протока, что обусловлено снижением мотори­ки желчевыводящих путей. В незна­чительном числе случаев наблюдались боли и высыпания в месте инъекции.

Препараты, используемые сейчас в мире для лечения акромегалии, могут рассматриваться как второе поколе­ние эффективных ГР-подавляющих средств. Но даже наличие этих лекарств не решает проблемы лече­ния всех пациентов. Одним из новых АС, который проходит клинические исследования, является пасиреотид (SOM230). Он обладает высоким срод­ством к рецепторам соматостатина 1, 2, 3 и 5 по сравнению с октреотидом. Кроме того, по сравнению с октреотидом пасиреотид имеет in vitro в 40 раз выше сродство к SST5, в 30 выше - к SST1 и в 5 раз выше к SST3, но в 2 раза ниже к SST2 . Клинические исследова­ния продемонстрировали слабую спо­собность пасиреотида воздействовать на SST2-рецепторы и вызывать анта­гонистическое действие [52]. Однако последние клинические исследования не подтвердили эффективность данно­го препарата в лечении акромегалии.

При проведении многоцентрового рандомизированного двойного слепо­го исследования было показано преи­мущество пасиреотида перед октреотидом ЛАР для больных с неудовлет­ворительным контролем акромегалии. Отмечено, что использование пасиреотида ЛАР в дозе 40-60 мг/28 дней в течение года способствовало дости­жению биохимического контроля 21 % больных группы ранее плохо компен­сированных пациентов при приеме максимальных доз Сандостатина ЛАР (30 мг/28 дней). Уменьшение объе­ма опухолевой ткани через 6 месяцев составило 39,7 против 38,0 % соответ­ственно и было статистически незна­чимым. Несмотря на удовлетворитель­ную переносимость, следует отметить, что у 65 % больных, получавших пасиреотид ЛАР, наблюдалось нарушение углеводного обмена по сравнению с 18,4 % пациентов, получавших октреотид ЛАР, что снижает перспективы его широкого использования нерезистент­ными больными [52].

Таким образом, в настоящее время в распоряжении эндокринолога име­ются эффективные препараты лечения акромегалии, помогающие повышать его эффективность путем применения комбинированной терапии. Важной составляющей стратегии медикамен­тозного лечения является предвари­тельное определение чувствительности к АС и перспективности их длитель­ного использования. Внедрение в кли­ническую практику новых лекарствен­ных препаратов позволит добиваться скорейшего достижения клинико­биохимической ремиссии заболевания как главного условия профилактики осложнений, повышения качества и продолжительности жизни больных акромегалией.


Литература



  1. Mestron A, Webb, R. Astorga, et al. Epidemiology, clinical characteristics, outcome, morbidity and mortality in acromegaly basel on the Spanish Acromegaly Registry (Registro Espanol de Acromegalia, REA) Europ J Endocrinol 2004; 151:1-9.

  2. Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira AM, et al. Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:61-7.

  3. Melmed S, Colao A, Barkan A, et al. Guidelines for Acromegaly Management: An Update. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(5):1509-17.

  4. AACE Acromegaly Guidelines Task Force, AACE Medical Guidelines for Clinical Practice for the diagnosis and treatment of acromegaly. Endocr Pract 2004;10(3):213-25.

  5. Молитвословова Н.Н. Акромегалия: совре­менные достижения в диагностике и лечении // Проблемы эндокринологии 2011. № 1. С 46-59.

  6. Акромегалия: патогенез, клиника, диагности­ка, дифференциальная диагностика, мето­ды лечения. Пособие для врачей / Под ред. И.И. Дедова, ТА. Мельниченко. М., 2012.

  7. Григорьев А.Ю., Азизян В.Н. Эндоскопическая хирургия аденом гипофиза. Практическое руководство для врачей / Под ред. И.И. Дедова. М., 2011.

  8. Colao A, Attanasio R, Pivonello R, et al. Partial surgical removal of growth hormone-secreting pituitary tumors enhances the response to somatostatin analogs in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:85-92.

  9. Del Porto LA, Liubinas SV, Kaye AH. Treatment of persistent and recurrent acromegaly. J Clin Neurosci 2011;18(2):181-90.

  10. Karavitaki N, Turner HE, Adams CB, et al. Surgical debulking of pituitary macroadenomas causing acromegaly improves control by lanreotide. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;68:970-75.

  11. Petrossians P, Borges-Martins L, Espinoza C, et al. Gross total resection or debulking of pituitary adenomas improves hormonal control of acromegaly by somatostatin analogs. Eur J Endocrinol 2005;152:61-6.

  12. Petersenn S, Buchfelder M, Reincke M, et al. Results of surgical and somatostatin analog therapies and their combination in acromegaly: a retrospective analysis of the German Acromegaly Register. Eur J Endocrinol 2008;159(5):525-32.

  13. Sheehan JM, Douds GL, Hill K. Transsphenoidal surgery for pituitary adenoma in elderly patients. Acta Neurochir 2008;150(6):571-74.

  14. Krzentowska-Korek A, Golkowski F, Baldys- Waligorska A, et al. Efficacy and complications of neurosurgical treatment of acromegaly. Pituitary 2011;14(2):157-62.

  15. Vik-Mo EO, Oksnes M, Pedersen PH, et al. Gamma knife stereotactic radiosurgery for acromegaly. Eur J Endocrinol 2007;157(3):255-63.

  16. Brada M, Ashley S, Ford D, et al. Cerebrovascular mortality in patients with pituitary adenoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;57:713-17.

  17. Berkmann SM, Tolnay, D, Hanggi, et al. Sarcoma of the sella after radiotherapy for pituitary adenoma. Acta Neurochir (Wien) 2010;152(10):1725-35.

  18. Verhelst JA, Abrams R. Abs Remission of acromegaly following long-term therapy with cabergoline: report of two cases. Pituitary 2008;11(1):103-7.

  19. Vilar L, Czepielewsk MA, L.A. Naves et al Substantial shrinkage of adenomas cosecreting growth hormone and prolactin with use of cabergoline therapy. Endocr Pract 2007;13(4):396-402.

  20. Cozzi R, R. Attanasio, S, Lodrini, et al. Cabergoline addition to depot somatostatin analogues in resistant acromegalic patients: efficacy and lack of predictive value of prolactin status. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;61:209-15.

  21. Croxtall JD, Scott LJ, Lanreotide Autogel. A review of its use in the management of acromegaly, Drugs 2008;68:711-23.

  22. Schopohl J, Strasburger CJ, Caird D, et al. Efficacy and Acceptability of Lanreotide Autogel 120 mg at Different Dose Intervals in Patients with Acromegaly Previously Treated with Octreotide LAR. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 2011;119:156-62.

  23. utuncu Y, Berker D, Isik S. Comparison of octreotide LAR and lanreotide autogel as postoperative medical treatment in acromegaly. Putuitary 2012;15(3):398-404.

  24. Freda PU. Somatostatin analogs in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(8):3013-18.

  25. Maiza JC, Vezzosi D, Matta M, et al. Long-term (up to 18 years) effects on GH/IGF-1 hypersecretion and tumour size of primary somatostatin analogue (SSTa) therapy in patients with GH-secreting pituitary adenoma responsive to SSTa. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;67:282-89.

  26. Murray RD, Melmed S. A Critical Analysis of Clinically Available Somatostatin Analog Formulations for Therapy of Acromegaly / J Clin Endocrinol Metab 2008;93(8):2957-67.

  27. aisley AN, Rowles SV, Roberts ME, et al. Treatment of acromegaly improves quality of life, measured by AcroQol. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 67(3):358-62.

  28. Bevan JS. The anti-tumoral effects of somatostatin analog therapy in Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1856-63.

  29. Casarini AP, Jallad RS, Pinto EM, et al. Acromegaly: correlation between expression of somatostatin receptor subtypes and response to octreotide-lar treatment. Pituitary 2009;12(4):297-303.

  30. Van der Lely AJ, Nutson RK, Trainer PJ, et al. Long­term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Lancet 2001;358(9725):1754-59.

  31. 3Trainer PJ, Drake WM, Katznelson L, et al. Treatment of Acromegaly with the Growth Hormone- Receptor Antagonist Pegvisomant. New En J Med 2000;342(16):1171-77.

  32. Jallad RS, Musolino NR, Salgado LR, et al. Treatment of acromegaly with octreotide-LAR: extensive experience in a Brazilian institution / Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63(2):168-75.

  33. Tulipano G, C. Bonfanti, G. Melani, et al. Differential inhibition of growth hormone secretion by analogs selective for somatostatin receptor subtypes 2 and 5 in human growth-hormone secreting adenoma cells in vitro. Neuroendocrinology 2001;73:344-51.

  34. Ferone D, de Herder WW, Pivonello R, et al. Correlation of in vitro and in vivo somatotropic adenoma responsiveness to somatostatin analogs and dopamine agonists with immunohistochemical evaluation of somatostatin and dopamine receptors and electron microscopy. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1412-17.

  35. Plockinger U, Albrecht S, Mawrin C, et al. Selective Loss of Somatostatin Receptor 2 in Octreotide- Resistant Growth Hormone -Secreting Adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(4):1203-10.

  36. Delesque N, Buscail L, Esteve JP, et al. sst2 somatostatin receptor expression reverses tumorigenicity of human pancreatic cancer cells. Cancer Res 1997;57:956-62.

  37. Kim HJ, Park MS, Kim SW, et al. Prevalence of Gs alpha mutations in Korean patients with pituitary adenomas. J Endocrinol 2001;168:221-26.

  38. Mendoza V, Sosa E, Espinosa-de-Los Monteros AI, et al. GSP alpha mutations in Mexican patients with acromegaly: potential impact on long term prognosis. Growth Hormone and IGF Research 2005;15:28-32.

  39. Dasgupta Р. Somatostatin analogues: multiple roles in cellular proliferation, neoplasia, and angiogenesis. Pharmacol Ther 2004; 102:61-85.

  40. Pisarek H, Pawlikowski M, Kunert-Radek J, et al. Expression of somatostatin receptor subtypes in human pituitary adenomas - immunohistochemical studies. Endocrinol Pol 2009;60(4):240-51.

  41. Gola M, Bonadonna S, Mazziotti G, et al. Resistance to somatostatin analogs in acromegaly: an evolving concept? J Endocrinol Invest 2006;29:86-93.

  42. Пронин В.С., Анциферов М.Б., Алексеева ТМ. и др. Прогностические факторы эффективности медикаментозного лечения акромегалии // Врач 2010. № 2. С. 39-43.

  43. Colao A. Beneficial effect of dose escalation of Octreoti-Lar as first-line therapy in patients with acromegaly. Eur J Endocrinol 2007;157:579-87.

  44. Giustina A, Bonadonna S, Bugari G, et al. High- dose intramuscular octreotide in patients with acromegaly inadequately controlled on conventional somatostatin analogue therapy: a randomized trial. Eur J Endocrinol 2009;161:331-38.

  45. Fleseriu M. Clinical efficacy and safety resuts for dose escalation of somatostatin receptor ligands in patients wih acromegaly: a literature review. Springer, Pituitary. DOI 10.1007/s11102-010- 0282-z. Published online: 2010.

  46. De Marinis L, Bianchi A, Fusco A, et al. Long-term effects of the combination of pegvisomant with somatostatin analogs (SSA) on glucose homeostasis in non-diabetic patiens with active acromegaly partially resistant to SSA. Pituitary 2007;10(3):227-32.

  47. Cozzi R, Attanasio R, Lodrini S, et al. Cabergoline addition to depot somatostatin analogues in resistant acromegalic patients: efficacy and lack of predictive value of prolactin status. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;61:209-15.

  48. Selvarajah D, Webster J, Ross R, et al. Effectiveness of adding dopamine agonist therapy to long-acting somatostatin analogues in the management of acromegaly. Eur J Endocrinol 2005;152:569-74.

  49. Анциферов М.Б., Пронин В.С., Алексее­ва ТМ. Медикаментозное лечение пациентов с акромегалией, частично резистентных к терапии аналогами соматостатина // Фарматека 2011. № 16. С. 49-55.

  50. Sandret L, Maison Р, Chanson Z? Place of cabergoline in acromegaly: a meta-analysis J Clin Endocrinol Metab 2011;96(5):1327-35.

  51. Fleseriu M. Clinical efficacy and safety results for dose escalation of somatostatin receptor ligands in patients with acromegaly: a literature review. Pituitary 2011;14(2):184-93.

  52. Ben-Shlomo A, Melmed S. Pasireotide - a somatostatin analog for the potential tratment of acromegaly, neuroendocrine tumors and Cushings disease. IDrugs 2007;10(12):885-95.


Об авторах / Для корреспонденции


Анциферов Михаил Борисович – д.м.н., профессор, главный врач Эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения г. Москвы
Алексеева Татьяна Марковна – д.м.н., профессор, заведующая отделением эндокринологии Московского городского диспансера
Дорофеева Лариса Григорьевна – д.м.н., профессор, Эндокринологический диспансер ДЗ, Москва
Пронин Вячеслав Сергеевич – д.м.н. профессор, кафедра и клиника эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова


Похожие статьи


Бионика Медиа