English
Акромегалия является хроническим эндокринным заболеванием, приводящим (в отсутствие адекватного лечения) к ранней инвалидизации и преждевременной смерти пациентов. Согласно эпидемиологическим данным, несмотря на совершенствование методов лечения, смертность больных акромегалией в 2—4 раза превышает популяционные значения [1, 2]. Трудности ведения пациентов с акромегалией заключаются в том, что ко времени постановки диагноза в 60—80 % случаев у больных выявляются макроаденомы гипофиза (нередко с экстраселлярным и инвазивным ростом) и присутствуют множественные осложнения, приводящие к потере трудоспособности и социальной дезадаптации. Нередко негативный прогноз заболевания усугубляется малоэффективной и неадекватной предшествующей терапией, способствующей развитию гипофизарной недостаточности, зрительных и неврологических нарушений. Поэтому ранняя диагностика и последующее адекватное лечение имеют принципиальное значение для повышения качества и продолжительности жизни больных акромегалией [3—6].
Согласно международному консенсусу [4], главной целью лечения акромегалии является увеличение продолжительности и повышение качества жизни больных акромегалией, которое включает:
- ликвидацию (резекцию или стабилизацию размеров) опухоли гипофиза [7];
- нормализацию содержания гормона роста (ГР) и инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-I) до безопасного уровня;
- сохранение функциональной активности гипофиза;
- предупреждение рецидивов;
- уменьшение выраженности (стабилизацию или обратное развитие) клинических симптомов заболевания.
Исторически сформировалось три основных метода лечения акромегалии: хирургический, лучевой и медикаментозный. Приоритетность их использования со временем менялась — по мере уточнения этиологии заболевания и появления новых медицинских технологий. Основными факторами, определяющими выбор метода лечения, являются размер и направление роста аденомы, состояние зрительных функций, уровни гормона роста и ИРФ-I, возраст больного и наличие сопутствующей патологии.
Хирургическое вмешательство на сегодняшний день считается основным методом лечения акромегалии, позволяющим добиваться скорой ремиссии заболевания. В настоящее время средством выбора при удалении интраселлярных микроаденом и неинвазивных макроаденом считается селективная аденомэктомия (трансназальным транссфеноидальным доступом). Применение современных эндоскопических технологий позволяет обеспечивать доступ практически к любому месту в полости черепа, куда могут распространяться аденомы гипофиза. В настоящее время уже разработаны трехмерные эндоскопы на разных уровнях проведения сигнала: от бинокулярных стержневых систем до передачи объемного изображения посредством компьютерной обработки в 3D- режиме, а также систем, эмулирующих истинное трехмерное изображение [7].
При оперативном удалении микроаденомы полная биохимическая ремиссия (с нормализацией уровня ИРФ-I в крови) наблюдается в 75-95 % случаев, тогда как радикальное удаление неинвазивной макроаденомы достигается лишь у 40-60 % пациентов. Сам факт наличия опухоли больших размеров (макроаденомы, гигантской аденомы) указывает на техническую сложность достижения клиникобиохимической ремиссии. В 43 % случаев сохраняется продолженный рост, а в 2-3 % случаев - рецидивирующее течение. При инвазивных макроаденомах рекомендуется резекция (не менее 75 % от всего опухолевого объема) с последующим назначением лекарственной терапии [8-11].
К прогностическим факторам эффективного хирургического пособия относятся малый объем опухоли без признаков инвазивного роста, содержание ГР менее 45 нг/мл, квалифицированная и опытная хирургическая бригада. Напротив, значительные размеры опухоли, ее распространенность в кавернозные синусы и содержание ГР более 50 нг/мл считаются основными предикторами неради- кальности предстоящего оперативного вмешательства.
По данным проведенного метаанализа [12], послеоперационная биохимическая ремиссия акромегалии (спорадический уровень ГР < 2,5 нг/мл, ГРнадир. < 1 нг/мл, нормализация концентрации ИРФ-I) наблюдается:
- при микроаденоме (< 10 мм в диаметре) в 75 % случаев;
- при макроаденоме (11-39 мм):
° интраселлярной - в 74 %,
° параселлярной (или в сторону сфеноидального синуса) - в 42 %,
° с супраселлярным ростом (без зрительных нарушений) - в 45 %;
° с супраселлярным ростом и наличием нарушений зрительных функций - в 33 %;
- при гигантской аденоме (> 40 мм) - в 10 % случаев.
Следует отметить, что инвазия опухоли в кавернозный синус является независимым предиктором нерадикальной аденомэктомии [13].
Некоторые авторы рекомендуют использовать уровень ГР как маркер успешности оперативного вмешательства. При предоперационном уровне ГР < 10 нг/мл ремиссия составляет 90 % случаев, при содержании ГР < 50 нг/мл прогнозируемая ремиссия - 70 %, тогда как при уровне ГР > 50 нг/мл биохимическая ремиссия наблюдается только в 25 % случаев [14].
Что касается лучевой терапии ГР-секретирующих аденом, то на сегодняшний день она утратила существовавшие ранее лидирующие позиции, что связано с отсроченным характером лучевого эффекта и высоким риском развития осложнений. Так, при использовании метода стереотаксической радиохирургии (гамма-нож) нормализация уровня ИРФ-I наблюдалась через 3, 5 и 10 лет у 45, 58 и 86 % больных соответственно. Нередко таким больным назначаются повторные курсы облучения, что существенно повышает риск побочных эффектов, к которым относятся гипофизарная недостаточность, лучевые некрозы, зрительные нарушения, вторичные опухоли, снижение когнитивных функций, а также риск цереброваскулярной смертности. По литературным данным, гипопитуитаризм после радиотерапии наступает приблизительно у 40-80 % больных через 10 лет после проведенного облучения. Описан случай развития саркомы турецкого седла после лучевой терапии [15-17]. Таким образом, результаты лучевой терапии акромегалии не позволяют считать этот способ лечения оптимальным, поскольку значительное число облученных пациентов нуждаются в дополнительном медикаментозном пособии.
За последние десятилетия в мировую эндокринологическую практику активно внедряются перспективные фармакопрепараты, способствующие нормализации нарушенной соматотропной функции. Сюда входят неселективные и селективные агонисты дофамина, аналоги соматостатина (АС), а также блокаторы рецепторов ГР. Все эти лекарственные соединения имеют свои терапевтические ниши и показания к применению. К сожалению, на сегодняшний день российские врачи не обладают возможностью использовать весь арсенал современных препаратов, что существенно сужает поле для терапевтического маневра и создает определенные проблемы при лечении резистентных опухолей. Ниже представлены основные лекарственные группы и рекомендуемые схемы их использования.
Агонисты дофамина
В 1970-1980-х гг. ведущее место в лекарственной терапии акромегалии занимал стимулятор дофаминергических рецепторов - полусинтетический алкалоид спорыньи - бромокриптин, обладающий способностью вызывать парадоксальное снижение уровня гормона роста примерно у 40-50 % больных акромегалией. Относительная эффективность и продолжительность действия бромокриптина способствовали широкому применению этого препарата в клинической практике для контроля соматотропной функции [18-19].
Однако по мере длительного клинического использования бромокриптина обратили внимание на недостаточную эффективность препарата и избирательную чувствительность к нему. Оказалось, что бромокриптин обладал наибольшей эффективностью при лечении больных со смешанными опухолями гипофиза, избыточно продуцирующими как ГР, так и пролак- тин, что было обусловлено влиянием препарата на Д2-рецепторы опухолевых клеток. Именно этой категорией больных были достигнуты выраженные положительные результаты.
В настоящее время на смену бромокриптину пришли селективные и пролонгированные Д2-агонисты дофамина (квинаголид и каберголин). При применении каберголина в дозе от 1,0 до 3,5 мг в неделю у 60-70 % больных со смешанными аденомами наблюдалось достоверное снижение уровня ИРФ-I, а в 30-50 % случаев - его полная нормализация. Уменьшение размеров аденомы гипофиза отмечено в 55 % случаев. Вместе с тем современные международные обозреватели скептически оценивают перспективы использования препаратов этой группы в качестве монотерапии. Только каберголин сохраняет свою доказанную эффективность при акромегалии, однако результаты его клинического использования явно незначительные: ремиссия наблюдается лишь в 10 % случаев [20].
С учетом всего этого можно сделать вывод, что показанием к назначению препаратов группы агонистов дофамина больным акромегалией является наличие смешанной аденомы гипофиза (соматопролактиномы или маммосоматотропиномы) с умеренной функциональной активностью. Согласно современным рекомендациям, использование каберголина при лечении акромегалии показано пациентам, предпочитающим прием только пероральных препаратов; после нерадикальной аденомэктомии - при наличии гиперпролактинемии и небольшом повышении уровней ГР и ИРФ-I; в качестве дополнительной терапии больных, получающих максимальные дозы АС [20].
Аналоги соматостатина
Среди фармакологических средств, активно используемых в лечении акромегалии, особое место занимают АС (октреотид и ланреотид), обладающие выраженными антисекреторным и антипролиферативным действиями [21]. В отличие от нативного соматостатина АС избирательно связываются со 2-м и 5-м подтипами соматостатиновых рецепторов (ССР), контролирующими секрецию ГР. Причем, согласно данным цитохимических исследований, их аффинитет ко 2-му лиганду в 10 раз выше, чем к 5-му подтипу ССР. Клетки ГР-секретирующих аденом гипофиза также преимущественно экспрессируют 2-й и 5-й подтипы ССР, аффинность к которым может отличаться в различных морфологических типах опухолей. Согласно данным иммуногистохимического обследования, в материале удаленных опухолей наблюдается следующее численное соотношение известных подтипов ССР: 2-й > 5-й > 1-й > 3-й. При этом 2-й подтип ССР является ведущим в реализации физиологического действия соматостатина. Четвертый подтип ССР в соматотропиномах не идентифицируется. Помимо антисе- креторного действия нативный соматостатин ингибирует пролиферацию клеток путем приостановки клеточного цикла, индукции апоптоза, снижения продукции ростовых факторов и блокирования ангиогенеза [21].
На сегодняшний день собрана широкая доказательная база, подтверждающая положительное влияние АС (октреотида и ланреотида) на лечение акромегалии. Особо подчеркивается, что на чувствительных к октреотиду пациентов АС оказывают выраженные антисекреторное и антипролиферативное действия, способствуя повышению качества жизни и выживаемости больных [22-29].
К настоящему времени в России зарегистрированы следующие препараты группы АС:
А. Октреотид-содержащие:
- Препараты короткого действия для подкожного введения - Сандостатин (Новартис Фарма, Швейцария), октреотид (ЗАО “Фармсинтез”, Россия), ампулы по 50 и 100 мкг/мл; октреотид (ЗАО “Ф-Синтез”, Россия), ампулы по 50, 100 и 300 мкг/мл.
- Препараты продленного действия для внутримышечного введения - Сандостатин ЛАР (Новартис Фарма, Швейцария), Октреотид-Депо (ЗАО “Фармсинтез”, Россия), Октреотид- Лонг ФС (ЗАО “Ф-Синтез”, Россия) в дозировках 10, 20 и 30 мг/28 дней.
Б. Ланреотид-содержащие препараты:
- Препарат продленного действия - Соматулин® Аутожель® (Ипсен, Франция) 120 мг/4-8 недель подкожно.
Наиболее известным оригинальным препаратом группы октреотидсодержащих пролонгированных АС является Сандостатин ЛАР, длительность эффекта которого достигается путем включения активного вещества (октреотида) в микросферы, состоящие из особого поли-DL-лактид-когликолид-глюкозного полимера, обеспечивающего постепенное высвобождение препарата из внутримышечного депо. В последующем введенные микросферы подвергаются биодеградации путем гидролиза. При дозе препарата 10-30 мг терапевтическая концентрация Сандостатина ЛАР в крови сохраняется в течение 28 дней. Наивысшей разрешенной в РФ дозой препарата, отраженной в инструкции по применению, является 30 мг.
Другая зарегистрированная в РФ оригинальная лекарственная форма пролонгированного АС - Соматулин® Аутожель® 120 мг, активным веществом которого является ланреотид. Благодаря своему химическому составу ланреотид принципиально отличается от октреотида. Введение в структуру соединения D-триптофана существенно увеличивает стабильность, а D-аланина - избирательность действия молекулы. Соматулин® Аутожель® 120 мг представляет собой перенасыщенный водный раствор ланреотида и молекул воды с образованием геля. К достоинствам препарата относятся отсутствие фармакологического носителя, большая длительность действия (до 56 дней) за счет медленной диффузии кристаллов из подкожного депо, равномерность фармакокинетического профиля с отсутствием первоначальных пиков гиперконцентрации, наличие готовой к применению лекарственной формы, малый объем вводимого вещества и подкожный способ введения. Все это обеспечивает не только стабильный лечебный эффект, но и комфорт для пациентов. При этом простота инъекций исключает необходимость привлечения квалифицированного персонала и позволяет вводить препарат в домашних условиях самостоятельно или с помощью близких. Положительным отличием Соматулина® Аутожель® также является возможность (по показаниям) увеличения интервала между инъекциями до 8 недель, что безусловно повышает степень свободы и качество жизни больных (табл. 1) [21-22].
Таблица 1. Различия в способах введения Сандостатина ЛАР и Соматулина® Аутожель®.
Проведенные сравнительные исследования отмечают сходную терапевтическую эффективность Сандостатина ЛАР и Соматулина® Аутожель® при большей продолжительности лечебного действия последнего [22, 23].
В настоящее время АС используются как в комбинации с хирургическим вмешательством (пред- и/или послеоперационно), так и в качестве самостоятельной первичной терапии. Доказано, что эффективность лечения зависит от базального уровня ГР, наличия специфических функционирую - щих рецепторов и продолжительности лечения. По данным P.U. Freda и соавт., вторичная терапия Сандостатином ЛАР или Соматулином способствовала нормализации уровня ГР в 56 и 49 %, а концентрации ИРФ-I - в 66 и 48 % случаев соответственно [24]. Еще более обнадеживающие свидетельства эффективного действия АС при продолжительном использовании приведены S. Melmed. В результате длительного (более 9 лет) приема Сандостатина ЛАР и Соматулина 80 % пациентов удавалось поддерживать уровень ГР менее 2,5 нг/мл при нормальном содержании ИРФ-I с соответствующим снижением выраженности клинических проявлений и улучшением качества жизни. Уменьшение объема опухоли наблюдалось у 50 % больных. Однако прекращение терапии нередко приводило к усилению опухолевого роста [25-27].
Полученные результаты убедительно свидетельствуют о том, что использование АС в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии способствует нормализации содержания ИРФ-I у 67-75 % больных, а также статистически значимому уменьшению размеров аденомы гипофиза примерно у 75 % пациентов после годичного курса лечения [28-29].
В 2000 г. спектр лекарственных средств лечения акромегалии дополнил новый препарат, пегвисомант (Сомаверт), - генно-инженерный аналог эндогенного гормона роста с 9 мутациями. Произведенные разработчиками аминокислотные замены блокируют связывание препарата с одной рецепторной субъединицей, но значительно повышают аффинность к другой субъединице рецептора ГР. Таким образом, данное соединение путем конкурентного ингибирования блокирует биологическое действие нативного ГР в периферических тканях и органах, способствуя терапевтическому снижению уровня ИРФ-I в сыворотке крови и профилактике осложнений.
В результате проведенных клинических исследований (ACROSTADY и GPOS) было отмечено, что использование пегвисоманта в течение 12 месяцев обеспечивало нормализацию уровня ИРФ-I у 97 % больных и регресс многих клинических симптомов. Наблюдались улучшение показателей углеводного обмена, снижение инсулинорезистентности, повышение кардиальной функции, увеличение толерантности к физической нагрузке, снижение кардиоваскулярного риска. Начальная доза препарата составляет 10 мг/сут подкожно, максимальная суточная доза - 30 мг/сут. В настоящее время разработана пролонгированная форма препарата с частотой введения 80 мг внутримышечно 1 раз в неделю [30, 31].
Если говорить о существующих проблемах медикаментозной терапии, следует отметить, что в последнее время появляется все больше критических статей, авторы которых не разделяют первоначального мнения относительно абсолютной эффективности АС при лечении акромегалии. Примерно у 30-40 % больных выявляется первичная резистентность к АС, которая практически сохраняется как при пролонгации лечения, так и при увеличении дозы препарата [27]. Кроме того, обсуждается вопрос о развитии вторичной резистентности к АС, обусловленной их цитостатическим и цитотоксическим эффектами, что также следует учитывать при проведении фармакотерапии.
Молекулярные основы избирательной чувствительности соматотропином к АС стали активно изучаться в течение последних 10 лет. Наблюдаемые различия в чувствительности к препарату объясняются своеобразием плотности, аффинитета и экспрессии соматостатиновых и дофаминовых рецепторов в опухолевых клетках. Ряд авторов связывают наличие резистентности с патологическим изменением нативной архитектоники и нарушением синергического действия 2-го и 5-го подтипов ССР в опухолевых клетках, в основе которых могут лежать генетические или соматические аномалии [32-34]. К настоящему времени считается доказанным, что снижение чувствительности к АС обусловлено уменьшением экспрессии 2-го подтипа ССР в опухолевых клетках, который, по мнению авторов, играет ведущую роль в ингибировании секреции ГР [34, 35]. Более того, предполагается, что именно 2-й подтип ССР обладает антитуморогенным эффектом [36].
Существует мнение относительно расовой предрасположенности к определенным генетическим дефектам. Так, мутации рецепторного белка GSP-а в опухолевых клетках, при которых сохраняется рецепторная экспрессия и чувствительность к АС, наиболее часто регистрируются среди представителей кавказской расы, населения Азии и Мексики. При мутациях другого рода такой особой чувствительности не наблюдается. Не исключен вариант снижения антиангиогенного влияния АС, что отражается на уменьшении их антитуморогенного эффекта [37-39].
По мнению Н. Pisarek и соавт., наблюдаемая вариабельность экспрессии отдельных подтипов ССР свидетельствует прежде всего о том, что соматотропиномы представляют собой разнородную группу гипофизарных опухолей с различной рецепторной архитектоникой. Поэтому представляется важным предварительное определение рецепторного профиля для каждой опухоли с целью использования адекватной лечебной тактики [40].
К сожалению, в настоящее время отсутствует согласованное мнение относительно контрольного срока для оценки феномена первичной резистентности. Одни авторы предлагают 12-месячный срок пробного лечения АС. Другие считают, что уровень ГР через 3 месяца и содержание ИРФ-I в крови через 6 месяцев от начала лечения являются предикторами эффективности дальнейшей лекарственной терапии [41].
Известное многообразие морфологических форм ГР-секретирующих аденом, различающихся по степени видовой дифференцировки опухолевых клеток, изначально предполагает различную рецепторную экспрессию, а следовательно, и отличия в чувствительности к тем или иным препаратам. Поэтому, для того чтобы остановить сформировавшуюся порочную практику лекарственной терапии по схеме ex juvantibus (а вдруг поможет?), избежать имитации лечения и достичь скорейшей клинико-биохимической ремиссии акромегалии, необходима разработка прогностических маркеров, позволяющих уже на амбулаторном уровне выявлять особенности опухолевого построения и определять адекватную лечебную стратегию. Наиболее приемлемым, на наш взгляд, методом предварительной оценки чувствительности к АС является проведение 3-дневной пробы с октреотидом, результаты которой коррелируют с эффективностью продолжительного использования АС. Снижение уровня ИРФ-I на фоне пробы менее 30 % от исходного указывает на низкую экспрессию 2-го подтипа ССР в опухолевых клетках и, соответственно, резистентность к АС [42]. Следует отметить, что медикаментозное лечение больных с частичной или полной резистентностью к АС представляется наиболее сложной проблемой.
Поэтому в случае отсутствия возможности проведения радикального хирургического лечения предлагаются различные варианты достижения клинико-биохимической ремиссии:
- использование способа поступательной эскалации доз октреотида (ланреотида), нередко выше предельно зарегистрированных;
- добавление к терапии АС антагониста рецепторов ГР пегвисоманта;
- подключение к терапии АС агонистов дофаминергических рецепторов (каберголина).
Эскалация доз АС и уменьшение интервалов между инъекциями
Эффективность последовательного повышения доз АС (октреотида) была изучена в четырех небольших клинических исследованиях. В одном из них участвовали 56 пациентов с вновь диагности-рованной акромегалией, которые к моменту включения в исследование 3 месяца получали октреотид ЛАР 20 мг/28 дней [43]. В результате лечения 24 (43 %) пациента достигли компенсации; 32 пациентам потребовалось повышение дозы через 9 месяцев до 30 мг/28 дней. Из 32 пациентов, получавших октреотид ЛАР 30 мг/28 дней в течение 9 месяцев, 17 (30,3 %) больных не достигли компенсации на дозе 30 мг и были переведены на дозу 40 мг/28 дней. Из 17 пациентов, получавших октреотид ЛАР 40 мг в течение 12 месяцев, только 6 (35,3 %) достигли контроля заболевания по уровню ИРФ-I и ГР.
По результатам данного исследования можно сделать три вывода. Во-первых, для 30 % больных максимально зарегистрированная доза препарата (30 мг/28 дней) оказалась неэффективной в отношении достижения медикаментозной ремиссии, что соответствует мировой практике. Во-вторых, эскалация дозы до 40 мг/28 дней позволила достичь медикаментозной ремиссии лишь 30 % больных резистентной группы, при этом мы не затрагиваем правовые аспекты использования не зарегистрированных в России доз препарата. И в-третьих, что представляется более тревожным: длительная (в течение 2 лет) и упорная медикаментозная терапия АС так и не привела 20 % больных к достижению безопасных уровней ГР и ИРФ-I и, следовательно, повышению выживаемости, что указывает на изначально ошибочную тактику лечения и упущенные возможности своевременной помощи пациентам, резистент-ным к АС.
В другом рандомизированном открытом многоцентровом исследовании сравнивали эффективность и безопасность лечения больных неконтролируемой акромегалией в течение 6 месяцев с использованием различных режимов введения препарата: октреотидом в дозах 60 мг/28 дней (11 больных) или 30 мг/21 день (15 пациентов). Критериями включения были снижение уровней ГР на 50 % и более и превышение возрастных и половых значений ИРФ-I при лечении октреотидом ЛАР в дозе 30 мг/28 дней или Соматулином® Аутожель® в дозе 120 мг/28 дней в течение 6 месяцев [44]. В результате обнаружено, что лечение октреотидом ЛАР в высоких дозах (60 мг/28 дней) способствовало нормализации уровней ГР у 3 (27 %), а ИРФ-I - у 4 (36 %) из 11 пациентов, не поддававшихся ранее контролю максимальными рутинными дозировками октреотида или ланреотида. Вариант лечения с укорочением интервалов между инъекциями до 21 дня себя не оправдал, поскольку ни у одного из 15 пациентов не отмечено нормализации уровня ИРФ-I. Что же касается влияния данных режимов на размеры опухолевой ткани, то оно было крайне незначительным (уменьшение на 11 % в высокодозной группе и на 14 % - в группе с более частым введением препарата) и статистически незначимо. Более того, у одной больной группы с более частым приемом препарата отмечен продолженный рост опухоли. Данные опросников качества жизни продемонстрировали небольшие различия по шкале физического состояния в пользу дозировки 30 мг/21 день и очень незначительное различие в отношении психического статуса в пользу дозировки 60 мг/28 дней.
Таким образом, существенное (запредельное) увеличение дозы не способствовало достижению основной массой пациентов желаемой медикаментозной ремиссии. При этом следует учитывать то обстоятельство, что сохраняющееся высокое содержание ГР (более 2,5 ммоль/л) является фактором, ассоциированным с увеличением смертности в популяции пациентов с некомпенсированной акромегалией.
Следует отметить, что на сегодняшний день в РФ для препаратов октреотида максимальной зарегистрированной дозой является 30 мг/28 дней. Назначение лечения в больших дозировках - это своего рода “терапия отчаяния” в отсутствие знаний о существовании других доступных лечебных возможностей.
Опыт применения ланреотида в дозах, превышающих 120 мг в месяц с интервалом введения 1 раз в 3 недели, сводится к ограниченному числу клинических случаев. Для двух пациентов с акромегалией, имеющих противопоказания к хирургическому лечению, доза ланреотида последовательно повышалась до 180 мг каждые 3-4 недели в течение 3-6 месяцев. У этих пациентов наблюдалось уменьшение объема опухоли без увеличения числа нежелательных побочных эффектов. Было также описано клиническое использование высоких доз Соматулина® Аутожеля® 6 пациентами, у которых доза препарата была доведена до 180 мг/28 дней.
Завершая эту тему, следует подчеркнуть, что потенциал длительного применения АС в дозировках, превышающих максимальные зарегистрированные, еще не был системно проанализирован в формате проспективного рандомизированного исследования в отношении контроля уровня ГР, эффекта уменьшения объема опухоли и профиля безопасности лечения. Важно оценить соотношение “затраты-эффективность” по сравнению с другими вариантами медикаментозной терапии (например, комбинированного лечения) [45].
Комбинация АС с пегвисомантом
Второе направление исследований посвящено изучению эффектов комплексного использования пег- висоманта и АС, где были получены обнадеживающие результаты. Так, у больных с частичной резистентностью к АС, получавших ежемесячные инъекции октреотида ЛАР или ланреотида Аутожель в максимальных зарегистрированных дозах, дополнительное применение пегвисоманта (1-2 инъекции в неделю, 60 мг) способствовало нормализации уровня ИРФ-I у 18 (95 %) из 19 пациентов через 42 недели после начала его приема. При продолжении терапии в течение 2,5 лет контроль заболевания был достигнут 100 % пациентов. Более того, совместное использование этих препаратов способствовало снижению терапевтической дозы каждого из них, а следовательно, и общей стоимости лечения [46]. Эти данные подтверждают необходимость внедрения пегвисоманта в клиническую практику российских эндокринологов.
Комбинация АС с каберголином
Эффективность комбинации каберголина с АС изучена в ряде клинических исследований. Например, в открытом проспективном исследовании изучалось совместное применение данных препаратов 19 пациентами с акромегалией, резистентных к терапии АС. На фоне ранее проведенного лечения отмечено частичное снижение уровней ГР и ИРФ-I, однако “безопасные” концентрации этих гормонов в крови все же не были достигнуты. При добавлении к лечению каберголина уровень ГР опустился ниже 2,5 мкг/л у 4 (21 %) человек, уровень ИРФ-I нормализовался у 8 (42 %) пациентов. Снижение содержания как ГР, так и ИРФ-I было отмечено у 9 (47 %), уменьшение одного из параметров - у 6 (32 %) пациентов, без изменений - у 2 и ухудшение зафиксировано для 2 больных. Было показано, что конечные результаты не зависели от исходного уровня пролактина. В качестве дополнительного аргумента в пользу сочетанного использования данных препаратов приводится тот факт, что октреотид путем увеличения продолжительности транзита каберголина в тонком и толстом кишечнике повышает биодоступность последнего и улучшает его действие.
На основании результатов исследования был сделан вывод, что добавление каберголина к лечению депоформами АС позволяет достигать нормализации уровня ИРФ-I 42 % пациентов из всей группы. С учетом большей доступности каберголина (в т. ч. и с точки зрения затрат) по сравнению с пегвисомантом комбинированный алгоритм лечения может быть рассмотрен в качестве эффективного решения для пациентов, частично (или существенно) резистентных к монотерапии АС [47].
Эффективность добавления агонистов дофамина к АС пролонгированного действия также была оценена в ретроспективном обзоре Шеффилдского регистра акромегалии [48]. При этом с целью выявления возможных взаимосвязей были исследованы следующие критерии: распределение пациентов, дата постановки диагноза, подробности хирургической операции и лучевой терапии, начало/прекращение лечения, средний уровень ГР (среднее значение из 5 образцов крови в течение дня), уровни ИРФ-I и пролактина. После анализа перечисленных данных 9 пациентов были переведены на комбинированную терапию агонистами дофамина + АС. Сравнение медиан ГР и ИРФ-I показало, что добавление агонистов дофамина к терапии АС позволяет достигать снижения уровня ГР на 24 %, а ИРФ-I - на 35 % [48].
Поиск исследований по монотерапии каберголином и добавлению каберголина к терапии АС при акромегалии, опубликованных на ресурсах Pubmed, Pascal, Embase, Google Scholar, позволил выбрать 15 работ (11 проспективных) с участием 237 пациентов. В 9 исследованиях изучали эффективность каберголина в качестве монотерапии: 51 (34 %) из 149 пациентов достигли нормализации уровня ИРФ-I. В 5 исследованиях оценивали эффективность комбинации каберголина и АС: 40 (52 %) пациентов достигли нормализации уровня ИРФ-I. Было также подчеркнуто, что эффект поддерживался среди пациентов с нормопролактинемией.
Таким образом, комбинация агонистов дофамина и АС в терапии пациентов, частично резистентных к монотерапии АС, позволяет эффективно контролировать заболевание 50 % больных.
Интересную терапевтическую возможность с точки зрения клинического эффекта может представлять перевод пациентов, не достигших клинического и биохимического улучшения на фоне длительного лечения сверхмаксимальными дозами октреотида (Сандостатина ЛАР, Октреотида-Депо, Октреотида-Лонг), на максимальную дозировку ланреотида (Соматулина® Аутожель®) в комбинации с кабер- голином. Комбинация ланреотида и каберголина позволяет, согласно имеющимся данным, снижать затраты на лечение и достигать эффективного контроля заболевания у большего числа пациентов (не менее 50 %), чем при изолированном увеличении доз АС (не более 30 %) [6, 49].
Поскольку данный подход к лечению больных с частичной резистентностью представляется в наших условиях наиболее доступным, хотелось бы поделиться собственным опытом по комбинированной фармакотерапии акромегалии.
На базе Эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения Москвы и Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с 2003 г. функционирует Московский регистр больных акромегалией, включающий 364 пациента. Это позволяет осуществлять динамическое наблюдение и мониторинг лечения. В настоящее время 185 пациентов с акромегалией получают медикаментозное лечение АС: октреотидом (Сандостатин ЛАР, Октреотид-Депо, Октреотид-Лонг) - 54 % и ланреотидом (Соматулин® Аутожель®) - 46 % больных.
В 2011 г. из числа входящих в регистр была выделена группа из 79 пациентов, ранее получавших лечение октреотидом (Сандостатином ЛАР) в субмаксимальной дозе (40 мг/28 дней). Все они были переведены на ланреотид (Соматулин® Аутожель® 120 мг/28 дней). Следует отметить, что на момент перевода лишь 5 % больных были в состоянии клинико-гормональной ремиссии. У остальных 95 % пациентов на фоне длительного применения октреотида (40 мг/28 дней) уровень ИРФ-1 оставался высоким. Из указанных 79 больных были прооперированы 2 человека с последующей отменой медикаментозного лечения, 52 пациента получали монотерапию Соматулином® Аутожель® (120 мг/28 дней), а 25 пациентов - комбинированную терапию Соматулином® Аутожель® (120 мг/28 дней) и каберголином (1,0-3,5 мг в неделю). Длительность терапии составила 6-12 месяцев. В результате проведенного лечения были получены следующие результаты: у 65 (82 %) пациентов была отмечена положительная динамика в виде снижения уровней ИРФ-1 и соматотропного гормона (СТГ), отсутствия клинических симптомов, а также уменьшения размеров опухоли по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. При этом для 11 (14 %) пациентов компенсация была достигнута по всем указанным параметрам, а для 54 (68 %) - по 3 параметрам. У 12 (15 %) пациентов хотя и не отмечено положительной динамики данных параметров, но дальнейшего ухудшения состояния не происходило (табл. 2). Полученные данные позволяют говорить о возможности терапии пациентов с акромегалией, частично резистентных к лечению АС, с помощью их комбинации с агонистами дофамина, а также путем перевода с одного АС на другой.
Таблица 2. Результаты лечения акромегалии ланреотидом (Соматулин® Аутожель®, 2011-2012 гг, Москва).
Перевод пациентов, не достигших клинического и биохимического улучшения на фоне длительного лечения октреотидом (Сандостатин ЛАР, Октреотид-Депо, Октреотид-Лонг) в дозе, выше рекомендуемой инструкцией по применению, на ланреотид (Соматулин® Аутожель® в максимальной дозировке 120 мг/28 дней) в комбинации с каберголином позволяет снижать затраты на лечение и достигать эффективного контроля заболевания для большего числа пациентов (не менее 50 %), чем при поступательной эскалации доз АС (не более 30 %) [50, 51].
Соматулин® Аутожель® отличается хорошей переносимостью. Из побочных эффектов наблюдались диарея (37 %), боли в животе (19 %) патологический насморк (11 %). Обычно эти симптомы сохранялись в течение короткого периода времени и уменьшались по мере продолжения терапии. В 8 % случаев были зарегистрированы камни в желчном пузыре в отсутствие клинической симптоматики, застой желчи, расширение желчного протока, что обусловлено снижением моторики желчевыводящих путей. В незначительном числе случаев наблюдались боли и высыпания в месте инъекции.
Препараты, используемые сейчас в мире для лечения акромегалии, могут рассматриваться как второе поколение эффективных ГР-подавляющих средств. Но даже наличие этих лекарств не решает проблемы лечения всех пациентов. Одним из новых АС, который проходит клинические исследования, является пасиреотид (SOM230). Он обладает высоким сродством к рецепторам соматостатина 1, 2, 3 и 5 по сравнению с октреотидом. Кроме того, по сравнению с октреотидом пасиреотид имеет in vitro в 40 раз выше сродство к SST5, в 30 выше - к SST1 и в 5 раз выше к SST3, но в 2 раза ниже к SST2 . Клинические исследования продемонстрировали слабую способность пасиреотида воздействовать на SST2-рецепторы и вызывать антагонистическое действие [52]. Однако последние клинические исследования не подтвердили эффективность данного препарата в лечении акромегалии.
При проведении многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования было показано преимущество пасиреотида перед октреотидом ЛАР для больных с неудовлетворительным контролем акромегалии. Отмечено, что использование пасиреотида ЛАР в дозе 40-60 мг/28 дней в течение года способствовало достижению биохимического контроля 21 % больных группы ранее плохо компенсированных пациентов при приеме максимальных доз Сандостатина ЛАР (30 мг/28 дней). Уменьшение объема опухолевой ткани через 6 месяцев составило 39,7 против 38,0 % соответственно и было статистически незначимым. Несмотря на удовлетворительную переносимость, следует отметить, что у 65 % больных, получавших пасиреотид ЛАР, наблюдалось нарушение углеводного обмена по сравнению с 18,4 % пациентов, получавших октреотид ЛАР, что снижает перспективы его широкого использования нерезистентными больными [52].
Таким образом, в настоящее время в распоряжении эндокринолога имеются эффективные препараты лечения акромегалии, помогающие повышать его эффективность путем применения комбинированной терапии. Важной составляющей стратегии медикаментозного лечения является предварительное определение чувствительности к АС и перспективности их длительного использования. Внедрение в клиническую практику новых лекарственных препаратов позволит добиваться скорейшего достижения клиникобиохимической ремиссии заболевания как главного условия профилактики осложнений, повышения качества и продолжительности жизни больных акромегалией.
