Медикаментозное лечение пациентов с акромегалией, частично резистентных к терапии аналогами соматостатина


Анциферов М.Б., Пронин В.С., Алексеева Т.М.

Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения города Москвы. ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ, Москва.
Статья акцентирует внимание на проблеме лечения пациентов с активной формой акромегалии, частично резистентных к терапии аналогами соматостатина (АС). Приведен обзор клинических исследований, касающихся медикаментозного лечения акромегалии с использованием препаратов октреотида и ланреотида, обсуждены аспекты эффективности данных аналогов. Анализируется эффективность увеличения доз АС и комбинированного лечения агонистами дофамина и АС при лечении пациентов указанной группы. Предложены дифференцированные варианты лечебной тактики в отсутствие контроля заболевания на фоне монотерапии АС.

Введение

Акромегалия представляет собой сравнительно редкое тяжелое инвалидизирующее заболевание, развивающееся в результате возникновения опухоли (аденомы) гипофиза, и сопровождается гиперпродукцией гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), которые являются биохимическими маркерами заболевания и формируют характерный фенотип заболевания, способствуя развитию типичных осложнений и вторичных проявлений [1]. Современные подходы к терапии акромегалии нацелены на уменьшение симптомов, снижение уровня биохимических маркеров заболевания в сыворотке крови, уменьшение размера опухоли и активности коморбидного фона, сохранение питуитарной функции, минимизацию побочных эффектов и уровня смертности [2]. В настоящее время имеется определенный спектр методов лечения, включающий хирургическое, медикаментозное (депо-формы синтетических аналогов человеческого соматостатина и антагонисты соматостатиновых рецепторов), лучевое и/или комбинированное [3].

Несмотря на то что акромегалия известна с глубокой древности, основная эволюция в лечении заболевания приходится на вторую половину ХХ столетия и продолжается в настоящее время. Первые систематические исследования эпидемиологии и клинических особенностей течения акромегалии относятся к первой половине ХХ в. [4]. При подведении итогов почти 100-летних наблюдений можно сказать, что в течение одного столетия постепенно меняются представления о патоморфозе акромегалии, диагностических и лечебных подходах.

Выбор лечебной стратегии

Главным показателем эффективности лечения акромегалии является уровень заболеваемости вторичными заболеваниями, ассоциированными с гиперпродукцией ГР и ИФР-1, и смертности в рассматриваемой популяции [5]. Уровень смертности был оценен в отношении применения радиотерапии и хирургического лечения [6]. Долговременное (в ряде случаев пожизненное) медикаментозное лечение требуется 75 % пациентов из всей популяции, поскольку после хирургического лечения полная клиническая и биохимическая ремиссия достигается лишь у 25 % больных [7]. Интересен тот факт, что до сих пор нет опубликованных данных в отношении оценки взаимосвязи долговременной медикаментозной терапии и уровня смертности в популяции пациентов с акромегалией. Логично предположить, что снижение уровня смертности может быть достигнуто посредством применения любой терапии, способной эффективно нормализовать уровни ГР и ИФР-1 в сыворотке крови больных [8]. Гормональное медикаментозное лечение представляет собой основу долговременной терапии, поскольку его эффективность в отношении снижения уровня биохимических маркеров заболевания в сыворотке крови пациентов доказана во многих исследованиях. Препаратом первого выбора являются депо-формы синтетических аналогов соматостатина (АС; октреотид и ланреотид), имеющие сродство к соматостатиновым рецепторам на поверхности клеток аденомы 2-го и 5-го подтипов. В целом депо-формы АС обладают сходной эффективностью в отношении контроля клинических и биохимических маркеров заболевания [9] и позволяют достигать полной ремиссии приблизительно среди 50 % пациентов [10].

Парадигма лечения акромегалии представляет собой последовательность выбора лечебной стратегии, в которой просматриваются как однозначные, так и недостаточно уточненные этапы (рис. 1) [11]. Наиболее неясным с клинической точки зрения является определение “неконтролируемых” по результатам медикаментозного лечения пациентов. Одной из форм “неконтролируемости” заболевания является понятие частичной резистентности к терапии АС. Фактор полной “неконтролируемости” заболевания в отношении октреотида или ланреотида устанавливается сравнительно просто: если после 4–6 регулярных инъекций максимальных зарегистрированных дозировок препаратов с интервалом 1 раз в 28 дней уровни ГР и ИФР-1 существенно не отличаются от долечебных значений или превышают их, значит, речь идет о первичной нечувствительности к данному виду терапии. Если же в результате указанного лечения происходит значимое снижение уровней ГР и ИФР-1, но значения маркеров не достигают пределов нормы, имеет место клиническая ситуация, которую обозначают как частичную резистентность к терапии АС.

Частичная резистентность к терапии АС представляет собой серьезную проблему, в которой можно выделить клиническую и организационную составляющие. Если рассматривать ее клинический аспект, то следует особо выделить возможность существования первичной частичной резистентности к терапии АС. Он отражает своеобразие морфологического строения опухоли и сравнительно низкий уровень экспрессии рецепторов 2-го и 5-го подтипов, а также риск формирования вторичной частичной резистентности по мере увеличения “стажа” заболевания и продолжительности терапии АС за счет снижения чувствительности рецепторов к лекарственным препаратам.

Попытки найти решение данной проблемы велись по трем параллельным направлениям. С одной стороны, был проведен ряд небольших исследований по оценке эффективности увеличения доз октреотида выше предельных зарегистрированных. Кроме того, имеется несколько наблюдений аналогичного подхода к применению ланреотида [12]. С другой стороны, определена возможность эффективного лечения резистентных или частично резистентных к терапии АС пациентов аналогом человеческого ГР (пегвисомантом). Пегвисомант является антагонистом рецепторов ГР и зарекомендовал себя как эффективное средство второй линии медикаментозной терапии [13]. Имеются результаты клинического исследования эффективности комбинации АС и пегвисоманта среди пациентов, частично резистентных к монотерапии АС [14]. В настоящее время препарат находится в стадии регистрации в РФ. Третье направление исследований было посвящено изучению эффектов агонистов дофамина (бромокриптина и каберголина) среди пациентов рассматриваемой популяции, включая анализ эффективности комбинации каберголина с АС [15].

Организационная составляющая проблемы заключается в том, что АС являются относительно дорогостоящими препаратами, а все пациенты в РФ, имеющие инвалидность по акромегалии, получают их в рамках программы льготного лекарственного обеспечения.

Для того чтобы сделать вывод об адекватности выбора тактики лекарственной терапии, следует подробнее остановиться на трех вышеупомянутых клинических подходах к лечению пациентов с частичной резистентностью к АС.

Увеличение доз АС

Как упоминалось выше, последовательное повышение доз АС (октреотида) изучено в четырех небольших исследованиях. В одном из них участвовали 56 вновь диагностированных пациентов с акромегалией, которые к моменту включения в исследование 3 месяца получали октреотид ЛАР в дозе 20 мг/раз в 28 дней [16]. В результате лечения 24 пациента достигли компенсации на этой дозировке; 32 пациентам потребовалось повысить дозу через 9 месяцев до 30 мг/28 дней. Из 32 пациентов, получавших дозу 30 мг в течение 9 месяцев, 17 не достигли компенсации на дозе 30 мг и были переведены на дозу 40 мг/28 дней (30 %). Из 17 пациентов, получавших октреотид ЛАР 40 мг в течение 12 месяцев, только 6 достигли контроля заболевания по уровню ИРФ-1 и ГР (рис. 2). Результаты данного исследования свидетельствуют, что стратегия увеличения доз октреотида ЛАР оправданна только в 25 % случаев у вновь диагностированных пациентов, частично резистентных к терапии АС.

В другом рандомизированном открытом многоцентровом исследовании сравнивали эффективность и безопасность лечения больных неконтролируемой акромегалией октреотидом в дозах 30 мг 1 раз в 21 день и 60 мг 1 раз в 28 дней в течение 6 месяцев [17]. Из 28 включенных в исследование пациентов 26 завершили исследование.

Критерии включения:

• снижение уровней ГР на 50 % и более;

• превышение возрастных и половых значений ИФР-1 при лечении октреотидом ЛАР (30 мг 1 раз в 28 дней) или ланреотидом Аутожель (120 мг 1 раз в 28 дней) в течение 6 месяцев.

Следует также отметить сравнительную малочисленность выборки пациентов, у которых наблюдалось уменьшение опухоли более чем на 20 %. Данные опросников качества жизни продемонстрировали небольшие различия в отношении подшкалы физического состояния в пользу дозировки 30 мг/21 день и очень слабое различие в отношении психического статуса в пользу дозировки 60 мг/28 дней. С точки зрения воздействия на основные маркеры заболевания (ГР и ИФР-1) обнаружено, что лечение октреотидом ЛАР в высоких дозах (60 мг/28 дней) нормализует уровень ИФР-1 у 4 (36 %) из 11 пациентов, не поддающихся контролю максимальными рутинными дозировками октреотида или ланреотида, а ГР – у 3 (27 %) из 11. Ключевой находкой исследования стало значимое снижение уровней ИФР-1 у 90 % пациентов из группы, получавшей октреотид 60 мг/28 дней, по сравнению с его значениями на предыдущей дозе октреотида ЛАР или ланреотида (рис. 3). Однако в этой группе не было отмечено эффекта в плане достижения первичной цели лечения в отношении уровня ГР, при том что именно его значение выше 2,5 ммоль/л является фактором, ассоциированным с увеличением смертности в популяции пациентов с некомпенсированной акромегалией [18].

Следует отметить, что на сегодняшний день в РФ для препаратов октреотида максимальной зарегистрированой дозой является 30 мг/28 дней. Назначение препарата в больших дозировках является своего рода “терапией отчаяния”. Опыт применения ланреотида в дозах, превышающих 120 мг, с интервалом введения 1 раз в 3 недели сводится к ограниченному числу описанных клинических случаев. У двух пациентов с акромегалией, имевших противопоказания к хирургическому лечению, доза ланреотида была последовательно повышена до 180 мг каждые 3–4 недели в течение 3–6 месяцев [19]. У этих пациентов наблюдалось уменьшение объема опухоли без увеличения числа нежелательных побочных эффектов. Клиническое использование высоких доз ланреотида Аутожеля было описано также у 6 пациентов, которым доза препарата была доведена до 180 мг в месяц в двух других клинических исследованиях [20, 21].

Завершая обзор этого лечебного подхода, следует подчеркнуть, что потенциал длительного применения АС в дозировках, превышающих максимальные зарегистрированные, еще не был системно оценен в формате проспективного рандомизированного исследования в отношении контроля уровня ГР, эффекта уменьшения объема опухоли и профиля безопасности лечения [12]. Важно оценить и соотношение “затраты–эффективность” по сравнению с другими вариантами медикаментозной терапии (например, комбинированного лечения) [12].

Применение пегвисоманта и комбинации АС с пегвисомантом пациентами, частично резистентными к монотерапии АС

Второе направление исследований посвящено изучению эффектов препарата второй линии – антагониста ГР (пегвисоманта) и комбинации АС с этим препаратом. Доказано, что препарат эффективен в качестве монотерапии (ежедневные инъекции в средней дозе до 20 мг). При этом нормализация уровня ИФР-1 была достигнута 87 (97 %) из 90 пациентов в течение 12 и более месяцев лечения [13]. Обнадеживающие результаты получены при исследовании эффективности комбинации АС с пегвисомантом среди пациентов, частично резистентных к монотерапии АС, получавших ежемесячные инъекции октреотида ЛАР или ланреотида Аутожеля в максимальных зарегистрированных дозах. Исследована эффективность схемы АС (1 раз в месяц) + пегвисомант (1–2 инъекции в неделю ~ 60 мг) [22]. В результате другого исследования обнаружено, что нормализация уровня ИФР-1 у 18 (95%) из 19 пациентов достигается через 42 недели. При продолжении терапии в течение 2,5 лет контроль заболевания был достигнут среди 100 % пациентов [25].

Агонисты дофамина (АД): бромокриптин или каберголин в комбинации с АС

Установлено, что монотерапия АД производит выраженный эффект, если аденома гипофиза экспрессирует также пролактин. В качестве монотерапии каберголин в недельной дозировке 1–3 мг нормализует уровень ИФР-1 у 20–30 % пациентов и способствует уменьшению объема опухоли [24]. Эффективность комбинации каберголина с АС изучена в ряде клинических исследований. Например, в открытом проспективном исследовании участвовали 19 пациентов с акромегалией, резистентных к терапии АС. На фоне проводимого лечения частично снижались уровни ГР и ИФР-1, но “безопасный” уровень ГР и нормальный уровень ИФР-1 все же не были достигнуты. У 8 пациентов пролактин был выше 15 мкг/л. Всем больным в дополнение к терапии АС был назначен каберголин [25]. В результате комбинированной терапии ГР снизился < 2,5 мкг/л у 4 (21 %) человек, ИФР-1 нормализовался у 8 (42 %) пациентов. Снижение уровней как ГР, так и ИФР-1 было отмечено у 9 (47 %), уменьшение одного из параметров – у 6 (32 %) пациентов, без изменений – у 2 и ухудшение также у 2 больных. Было подчеркнуто, что результаты не зависели от уровня пролактина перед началом лечения. Индивидуальные изменения уровня ИФР-1 в результате комбинированной терапии (в процентах к значениям при монотерапии АС) представлены на рис. 4. На основании результатов исследования был сделан вывод, что добавление каберголина к лечению депоформами АС позволяет достигать нормализации уровня ИФР-1 среди 42 % пациентов из всей исследованной группы. С учетом бoльшей доступности (в т. ч. и с точки зрения затратности) каберголина по сравнению с пегвисомантомкомбинированный алгоритм лечения может быть рассмотрен в качестве эффективного решения для пациентов, частично или существенно резистентных к монотерапии АС.

Эффективность добавления АД к АС пролонгированного действия также оценена в ретроспективном обзоре Шеффилдского регистра акромегалии [26]. При этом с целью выявления возможных взаимосвязей были исследованы следующие критерии: распределение пациентов, дата постановки диагноза, подробности хирургической операции и лучевой терапии, начало/ прекращение лечения, средний уровень ГР (среднее значение из 5 образцов крови в течение дня), ИФР-1 и пролактина. В результате анализа перечисленных данных 9 пациентов были переведены на комбинированную терапию АД + АС (рис. 5). Сравнение медиан ГР и ИФР-1 показало, что добавление АД к терапии АС позволяет достигать снижения ГР на 24 %; а уровня ИФР-1 – на 35 % (рис. 6).

Поиск исследований по монотерапии каберголином и добавлению каберголина к терапии АС при акромегалии, опубликованных на ресурсах Pubmed, Pascal, Embase, Google Scholar, позволил выбрать 15 работ (11 – проспективных) с участием 237 пациентов [27]. В 9 исследованиях изучали эффективность каберголина в качестве монотерапии: 51 (34 %) из 149 пациентов достигли нормализации уровня ИФР-1. В пяти исследованиях оценивали эффективность комбинации каберголина и АС: 40 (52 %) пациентов достигли нормализации уровня ИФР-1. Также было подчеркнуто, что эффект поддерживался среди пациентов с нормопролактинемией. Общий вывод сводится к тому, что комбинация АД и АС в терапии частично резистентных к монотерапии АС пациентов позволяет эффективно контролировать заболевание у 50 % больных.

На базе Эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения Москвы и Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с 2003 г. функционирует Московский регистр больных акромегалией, который позволяет оптимизировать процесс динамического наблюдения за пациентами ипроводить систематический мониторинг назначаемого лечения. В настоящее время регистр включает 364 больных акромегалией и гипофизарным гигантизмом. Всем пациентам проводится длительное лечение с активным динамическим контролем. Популяция больных, частично резистентных к терапии АС, составляет 85 человек. Все эти пациенты по медицинским показаниям получали препараты АС с постепенным увеличением дозы октреотида ЛАР до 40 мг в месяц. При этом оценка профиля ИФР-1 позволила констатировать отсутствие контроля заболевания у большинства из них и его прогрессирование у ряда пациентов даже на фоне повышения дозировки препарата. Достижение “безопасных” уровней ИФР-1 наблюдалось лишь для 7 (18 %) больных этой группы.

Выбор тактики лечения при первично существующей или сформировавшейся с течением времени частичной резистентности к терапии АС должен быть обусловлен рядом факторов, в первую очередь клинической эффективностью и экономической рентабельностью. Представляет значительный клинический интерес сравнительная оценка эффективности комбинации различных АС с каберголином в рамках проспективного исследования с участием российских пациентов.

Интересную терапевтическую возможность с точки зрения клинического эффекта может представлять перевод пациентов, не достигших клинического и биохимического улучшения на фоне длительного лечения сверхмаксимальными дозами октреотида (Сандостатин ЛАР, Октреотид-депо), на максимальную дозировку ланреотида (Соматулин Аутожель) в комбинации с каберголином (Достинекс). Комбинация ланреотида и каберголина позволит, согласно имеющимся данным, снизить затраты на лечение и достигнуть эффективного контроля заболевания у бoльшего числа пациентов (не менее 50 %) [27], чем при изолированном увеличении доз АС (не более 30 %) [12]. Таким образом, можно предположить, что комбинация ланреотида с каберголином (Соматулин Аутожель + Достинекс) может быть более приемлемой по соотношению “затраты–эффективность”.

В настоящее время представленная популяция пациентов с акромегалией из Московского регистра переведена с препарата Сандостатин ЛАР в дозировке 40 мг/28 дней на Соматулин Аутожель в дозе 120 мг/28 дней в комбинации с каберголином 2–3 мг в неделю. Проводится наблюдение за больными с регистрацией динамики клинических симптомов и биохимических маркеров заболевания.

Принимая во внимание тот факт, что ланреотид (Соматулин Аутожель) имеет линейный фармакокинетический профиль [28], а минимальная терапевтическая концентрация в сыворотке крови устанавливается после 4 последовательных инъекций с интервалом в 28 дней [29], максимального клинического эффекта следует ожидать по прошествии этого времени (через 4–6 месяцев). Согласно опубликованным результатам клинических исследований, эффективность лечения может увеличиваться в течение последующих месяцев, достигая максимальных значений через год после начала лечения ланреотидом [30].

Таким образом, использование регистра дает возможность проведения ретроспективного анализа московской популяции пациентов с акромегалией, частично резистентных к терапии АС. Это очень важно, особенно для того чтобы оценить динамику прогрессирования заболевания, выявить закономерности его течения, наметить пути повышения эффективности лечения. Данные проспективного наблюдения также будут иметь определенную ценность в плане разработки алгоритма эффективного лечения пациентов, частично резистентных к монотерапии АС. В плане повышения эффективности медикаментозного лечения этой категории больных может быть предложена комбинация максимальной зарегистрированной дозировки АС и АД (рис. 7).


Информация об авторе:
Анциферов Михаил Борисович – доктор медицинских наук, профессор, главный врач Эндокринологическогодиспансера Департамента здравоохранения Москвы. E-mail: antsiferov@rambler.ru
Пронин Вячеслав Сергеевич – кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова”
Алексеева Татьяна Марковна – врач-эндокринолог, заведующая отделением эндокринологии Московского городского диспансера


Литература


1. Reilchlin S. Etiology of acromegaly from the neuroendocrine point of view: a historical perspective. In Acromegaly: A Century of Scientific and Clinical Progress. Eds RJ Robbins & S Melmed. Plenum Press, New York, NY, USA. 1987:7–15.


2. Freda PU. Acromegaly. Aims of treatment. In: Acromegaly. A handbook of history, current therapy and future prospects, 2009:102.


3. Clemmons DR, et al. Optimizing control of acromegaly: integrating a growth hormone receptor antagonist into the treatment algorithm. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4759–67.


4. Beckers A, Daly A. The epidemiology of acromegaly. In: Acromegaly. A handbook of history, current therapy and future prospects, 2009:16.


5. Holdway IM, Rajasoora RC, Gamble GD. Factors influencing mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:667–74.


6. Swearingen B, et al. Long-term mortality after transsphenoidal surgery and adjunctive therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3419–26.


7. Bates PR, Carson MN, Trainer PJ, et al. Wide variation in surgical outcomes for acromegaly in the UK. Clin Endocrinol 2008;68:136–42.


8. Bates AS, Van’t Hoff W, et al. An oudit of outcome of teratment in acromegaly. Q J Med 1993;86:293–99.


9. Murray RD, et al. Critical Analisysis of Clinically Available Somatostatin Analog Formulations for Therapy of Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2957–68.


10. Freda PU, Katznelson L, van der Lely AJ, et al. Long-Acting Somatostatin Analog Therapy of Acromegaly: A Meta-Analisis. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4465–73.


11. Neggers S, Lamberts S, van der Lely AJ. Acromegaly. Long-term treatment. In: Acromegaly. A handbook of history, current therapy and future prospects, 2009:183.


12. Fleseriu M. Clinical efficacy and safety results for dose escalation of somatostatin receptor ligands in patients with acromegaly: a literature review. Springer, Pituitary. DOI 10.1007/s 11102-0100282-z. Published online: 2010.


13. van der Lely AJ, et al. Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Lancet 2001;358:1754–59.


14. Neggers SJ, van Aken MO, Janssen JA, et al. Longterm efficacy and safety of combined treatment of somatostatin analogs and pegvisomant in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4598–601.


15. Sandret L, Maison P, Chanson P. Place of Cabergoline in Acromegaly: A meta-Analisis. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(5):1327–35.


16. Colao A, et al. Beneficial effect of dose escalation of Octreotid-LAR as first-line therapy in patients with acromegaly. Eur J Endocrinol 2007;157:579–87.


17. Giustina A, Bonadonna S, Bugari G, et al. High-dose intramuscular octreotide in patients with acromegaly inadequately controlled on conventional somatostatin analogue therapy: a randomised controlled trial. Eur J Endocrinol 2009;161:331–38.


18. Auk J, Seppard MC. Does acromegaly enhance mortality? Rev Endocr Metab Disord 2008;9:33–39.


19. Wuster C, Both S, et al. Primary treatment of acromegaly with high-dose lanreotide: a case series. J Med Case Reports 2010;4:85.


20. Attanisio R, Lanzi R, et al. Effects of lanreotide Autogel on growth hormone, insulilike growth factor 1, and tumor size in acromegaly: a 1 – year prospective multicenter study. Endocrinol Pract 2008;14:846–55.


21. Toledano Y, Rot L, Greenman Y, et al. Efficacy of long-term lanreotide teratment in patients with acromegaly. Pituitary 2009;12:285–93.


22. Feenstra J, de Herder WW, et al. Combined therapy with somatostatin analogues and weekly pegvisomant in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2005;92:4598–601.


23. Neggers SJCM , et al. Qualyty of life in Acromegalic Patients during Long-term Somatostatin Analog Treatment with and without pegvisomant. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3853–59.


24. Abs R, et al. Carbegoline in the Treatment of the Acromegaly: A Study in 64 patients. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:374–78.


25. Cozzi R, et al. Cabergoline addition to depot somatostatin analogues in resistant acromegalic patients: efficacy and lack of predictive value of prolactin status. Clin. Endocrinol 2004;61:209–15.


26. Selvarajah D, Webster J, Ross R, et al J. Effectiveness of adding dopamine agonist therapy to long-acting somatostatin analogues in the management of acromegaly. Eur J Endocrinol 2005;152:569–74.


27. Sandret L, Maison P, Chanson P. Place of Cabergoline in Acromegaly: A meta-Analisis. J Clin Endocr Metabolosm 2011;96(5):1327–35.


28. Comparative therapeutic efficacy of Autogel, the new somatostatin analogue of lanreotide’s prolonged release form, in acromegalic patients responders to somatostatin. Final version: 09 November 2004.


29. Cendors JM, et al. Pharmacokinetics and population pharmacodinamic analisis of lanreotide Autogel. Metab Clin Experim 2005;54:1276–81.


30. Attanisio R, et al. Effects of lanreotide autogel on growth hormone, insulinlike growth factor 1n and tumor size in acromegaly: A 1-year prospective multicenter study. Endocr Practice 2008; 14:846–55.


Похожие статьи


Бионика Медиа