Применение Кселоды в лечении метастатического колоректального рака


Доброва Н.В.

Рассматриваются современные возможности и перспективы использования Кселоды (капецитабин) в лечении метастатического колоректального рака (мКРР). В клинических исследованиях продемонстрирована клиническая эффективность Кселоды в 1-й и 2-й ли-ниях лечения мКРР при использовании в монотерапии, а также в комбинации с оксалип-латином и иринотеканом. В рандомизированных многоцентровых исследованиях показана равная эффективность комбинированных режимов с Кселодой и режимов, включающих суточные инфузии 5-фторурацила. Высокоэффективным и безопасным оказалось вклю-чение Кселоды в режимы с таргетными препаратами (бевацизумабом и цетуксимабом). Применение Кселоды не требует венозного доступа и, следовательно, позволяет прово-дить лечение амбулаторно.

Сегодня Кселода (капецитабин) прочно вошла в стандарты лечения рака толстой кишки, рака желудка и рака молочной железы. В комбинациях препарат применяется при раке поджелудочной железы, раке пищевода и других опухолях, заменяя в схемах лечения 5-фторурацил (5-ФУ). За более чем 10-летний период использования в терапии онкологических заболеваний Кселода зарекомендовала себя в качестве эффективного, безопасного и удобного препарата для перорального приема, которым пролечено более 1,8 млн пациентов во всем мире.

Фармакокинетика капецитабина

Капецитабин, являясь пролекарством, проходит под действием ферментов в печени и опухолевой ткани ряд превращений с образованием 5-ФУ и его активных метаболитов. С помощью тимидинфосфорилазы (ТФ), фермента, содержащегося в больших концентрациях в солидных опухолях и ткани печени [1, 2], метаболит капецитабина 5c-дезокси-5-фторуридин (5c-ДФУР) превращается в 5-ФУ. Концентрация ТФ в опухолевых клетках в 3 раза превышает ее уровень в нормальных тканях [3], поэтому большая часть 5-ФУ образуется в опухоли и его влияние на большинство здоровых тканей ослабляется [4]. Таким образом, снижается риск возможных системных побочных эффектов, что было подтверждено в клинических исследованиях [2–4].

В фармакокинетическом исследовании показано, что при приеме капецитабина по 2,5 г/м² в сутки в крови создается концентрация 5-ФУ, аналогичная таковой при его инфузии в суточной дозе 300 мг/м².

Катаболизм 5-ФУ и капецитабина зависит от фермента дегидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Наличие синдрома недостаточности ДПД, который встречается в популяции с частотой от 0,1 до 5,0 %, может привести к тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами [5, 6]. Клинически синдром недостаточности ДПД проявляется диареей, нейтропенией, мукозитами, нейротоксичностью. Скрининговый дыхательный тест после приема урацила внутрь может помочь в определении групп риска указанного синдрома [7].

Применение Кселоды в монотерапии

В первой линии терапии метастатического колоректального рака (КРР) капецитабин изучался в двух больших исследованиях III фазы (SO14695 и SO14796) [8, 9]. Более 1200 пациентов (около 600 в каждой группе) получали капецитабин внутрь (2500 мг/м²/сут в 1–14-й дни 3-недельного цикла) или режим Клиники Мейо (лейковорин 20 мг/м² после 5-ФУ внутривенно 425 мг/м² струйно в 1–5-й дни 4-недельного цикла). В первом исследовании при лечении капецитабином частота объективного ответа (ЧОО) была незначительно выше (18,9 против 15 %). Медианы времени до прогрессирования (МВДП) и общей выживаемости (МОВ) практически не различались. Аналогичные результаты получены и во втором исследовании, хотя ЧОО была заметно выше в группе капецитабина (24,8 против 15,5 %) [8].

При сходной с режимом струйного введения 5-ФУ эффективности капецитабин имел лучший профиль безопасности. При использовании 5-ФУ чаще наблюдались нейтропения III–IV степени (22,8 против 2,3 %; р < 0,001), стоматит III–IV степени (14,7 против 2 %; р < 0,001), диарея (58 против 47,7 %). Развитие фебрильной нейтропении также чаще сопровождало применение 5-ФУ и лейковорина (3,4 против 0,2 %). В группе капецитабина чаще встречались ладонно-подошвенный синдром (ЛПС; 62,0 против 55,5 %; р < 0,001) и гипербилирубинемия III степени (18,3 против 3,3 %).

Причина возникновения гипербилирубинемии до конца не ясна. Возможно, она связана с компенсированной гемолитической анемией, вызванной капецитабином, или метаболизмом в печени 5’-ДФУР в 5-ФУ посредством печеночной ТФ [10]. При этом повышение билирубина чаще всего не сопровождается повышением уровня печеночных ферментов. В настоящее время коррекция дозы капецитабина при повышении содержания билирубина не рекомендуется. При гипербилирубинемии II–IV степени лечение останавливают до нормализации билирубина или снижения гипербилирубинемии до I степени [11].

В монотерапии капецитабин часто назначают пожилым пациентам с распространенным неоперабельным КРР и сопутствующими заболеваниями. В рекомендациях Society of Geriatric Oncology (SIOG) по дозированию химиотерапии у пожилых больных предлагается использовать дозу капецитабина 1000 мг/м² 2 раза в день вместо 1250 мг/м² 2 раза в день, т. к. эти дозы по эффективности часто эквивалентны у данной категории пациентов [12, 13]. Пилотные исследования позволяют предполагать, что уровень экспрессии гена ДПД в опухоли может быть предиктором клинического ответа при лечении капецитабином в монотерапии [14].

Капецитабин успешно используется в комбинациях с оксалиплатином, иринотеканом, митомицином, а также таргетными препаратами, такими как бевацизумаб и цетуксимаб, заменяя 5-ФУ во многих известных комбинациях и новых режимах.

Экспериментально показано, что капецитабин ингибирует белок Bcl-2, препятствующий апоптозу при воздействии иринотекана или оксалиплатина на опухолевые клетки. Комбинация капецитабина и иринотекана показала высокую эффективность в преклинических моделях.

Применение Кселоды в комбинации с оксалиплатином

В нескольких рандомизированных исследованиях III фазы показана сходная эффективность оксалиплатин-содержащих режимов с капецитабином по сравнению с 5-ФУ и лейковорином в 1-й линии терапии метастатического КРР с МВДП около 9 месяцев и МОВ около 19 месяцев [15–19].

В 2008 и 2009 гг. опубликованы результаты двух мета-анализов, каждый из которых включил 6 рандомизированных исследований по оценке различных режимов химиотерапии метастатического КРР. В табл. 1 перечислены исследования, включенные в первый мета-анализ [8, 10].

Таблица 1.

Частью самого крупномасштабного исследования NO16966 была сравнительная оценка режимов XELOX (оксалиплатин 130 мг/м² в 1-й день и капецитабин 2000 мг/м²/сут в 1–14-й дни каждые 3 недели) и FOLFOX-4 (оксалиплатин 85 мг/м² в 1-й день, лейковорин 200 мг/м², 5-ФУ 400 мг/м² струйно, 5-ФУ 600 мг/м² 22 часа в 1-й и 2-й дни каждые 2 недели) [20]. Результаты оказались сходными по частоте объективных ответов, стабилизации болезни, времени до прогрессирования и общей выживаемости.

В 2007 г. получены результаты AIO-группы по лечению 474 пациентов режимами FUFOX (оксалиплатин 50 мг/м², лейковорин 500 мг/м², 5-ФУ 2000 мг/м² в дни 1, 8, 15, 22 36-дневного цикла) и CAPOX (оксалиплатин 70 мг/м² в 1-й, 8-й дни, капецитабин 2000 мг/м²/сут в дни 1–14). МВДП составила 7,1 и 8,0, МOВ – 16,8 и 18,8 месяца для режимов CAPOX и FUFOX соответственно. Оба режима хорошо переносились, частота ЛПС была выше в группе с капецитабином [21].

В испанском исследовании TTD оценивали режим FUFOX (оксалиплатин 85 мг/м² каждые 2 недели, 5-ФУ 2250 мг/м², 48-часовая инфузия еженедельно 6 недель, 2-недельный перерыв) и XELOX у 342 пациентов. Не было различий во МВДП (8,9 и 9,5 месяцев) и МОВ (18,1 и 20,8 месяца) для режимов XELOX и FUFOX соответственно [22].

В целом мета-анализ включал 3494 пациента, из которых 1750 получали лечение капецитабином и оксалиплатином. При несколько большей ЧОО на лечение оксалиплатином и 5-ФУ МВДП была приблизительно одинаковой – 7,0–9,9 и 5,9–10,3 месяца для групп с 5-ФУ и капецитабином соответственно. МОВ была оценена в 5 исследованиях (3346 пациентов), достоверной разницы в отношении двух групп не установлено [10].

Мета-анализ, опубликованный в 2009 г., включил 2196 пациентов (1105 – в группе капецитабина и оксалиплатина, 1091 – в группе 5-ФУ и оксалиплатина) и подтвердил данные предыдущей работы. В табл. 2 перечислены исследования, включенные в этот мета-анализ [8].

Таблица 2

Примечание. Х – капецитабин, ОХ – оксалиплатин, FU – 5-фторурацил, FA – лейковорин.

По данным 4 исследований достоверной разницы в общей выживаемости между двумя группами не отмечено. Выживаемость до прогрессирования оценивалась в трех исследованиях, достоверных различий в сравниваемых группах также не выявлено. ЧОО оценивалась во всех исследованиях, составив 43 % в группе капецитабина/оксалиплатина и 46,4 % в группе 5-ФУ/оксалиплатина (р = 0,097). В трех исследованиях оценивали время до неудачи в лечении. Мета-анализ выявил статистически достоверную разницу в пользу группы капецитабина и оксалиплатина (р = 0,027). Тромбоцитопения III–IV степени и ЛПС III–IV степени достоверно чаще отмечались в группе капецитабина/оксалиплатина, нейтропения III–IV степени – в группе фторурацила/оксалиплатина. В частоте других побочных эффектов (анемия, астения, диарея, тошнота, рвота, нейропатия, стоматит) достоверных различий между группами не обнаружено [8]. Результаты двух мета-анализов подтвердили сходную эффективность двух режимов.

В 2007 г. на ASCO были представлены результаты сравнительного исследования режимов XELOX или FOLFOX-4 во 2-й линии лечения метастатического КРР, включившего 627 пациентов, получавших терапию иринотеканом и 5-ФУ в первой линии химиотерапии [23]. МВДП составила 4,8 и 4,7, МОВ – 11,9 и 12,6 месяца для режимов XELOX и FOLFOX-4 соответственно. Токсичность III–IV степени отмечена в 60,1 % случаев при лечении режимом XELOX и у 72,4 % пациентов при лечении FOLFOX-4. Наиболее частыми побочными эффектам при использовании, соответственно, капецитабина и 5-ФУ были: диарея (20 и 5 %), нейтропения (5 и 35 %), астения (5 и 8 %), парестезия (9 и 8 %), тошнота/рвота (6 и 5 %), ЛПС III степени (3,5 и 0,6 %). Таким образом, была доказана равная эффективность применения режимов XELOX и FOLFOX-4 и во второй линии терапии метастатического КРР. Различия в токсичности соответствовали данным, полученным в других исследованиях.

Применение Кселоды в комбинации с иринотеканом

В 2009 г. опубликован обзор [24], систематизировавший данные 30 нерандомизированных исследований II фазы (1380 пациентов) и 6 рандомизированных исследований II и III фаз (1478 пациентов) по использованию иринотекана и капецитабина. В различных исследованиях дневная доза капецитабина колебалась от 1800 до 2500 мг/м² с продолжительностью применения от 7 до 14 дней цикла, доза иринотекана – от 180 до 350 мг/м². В нерандомизированных исследованиях медиана ЧОО составила 46,75 % (25–78 %), МВДП – 7,9 месяца (5,0–9,9 месяца), МОВ – 15,6 месяца (7,0–24,6 месяца). Среди проявлений токсичности III–IV степени были диарея (21,5 %), нейтропения (12 %), рвота (12,5 %), астения (6 %), ЛПС (6 %). Частота фебрильной нейтропении составила 2,5 %.

В рандомизированных исследованиях сравнивали режимы XELIRI и FOLFIRI. Эффективность режимов была сходной: 39 % (34–56 %) для XELIRI и 47 % (27,0–61,8 %) для FOLFIRI, МВДП – 8,2 и 9,2 месяца соответственно.

В своем исследовании Meropol N.J. и соавт. при изучении комбинации капецитабина и иринотекана оценивали экспрессию тимелатсинтетазы, ТФ и ДПД [25]. Экспрессия ТФ в первичной опухоли, определенная иммуногистохимическим методом, ассоциировалась с более высокой ЧОО (65 против 27 %) и увеличением МВДП (8,7 против 6,0 месяцев), подтвердив значение ТФ как прогностического фактора в соответствии с ее ключевой ролью в активации капецитабина.

Целесообразность продолженного применения фторпиримидинов после прогрессирования КРР показана в рандомизированном исследовании режимов XELOX и XELIRI во 2-й линии химиотерапии. В первой линии больные получали режимы FOLFOX или FOLFIRI, после прогрессирования им назначался режим с Кселодой и ранее не применявшимся препаратом (иринотеканом или оксалиплатином). В исследование были включены 43 пациента, контроль над болезнью (частичная ремиссия + стабилизация) достигнут у 28 больных, МОВ составила 10,3 и 11,2 месяца соответственно [26].

Применение Кселоды в комбинации с митомицином

Исследование II фазы было проведено в двух центрах – в Англии и Австралии. Режим применения Кселоды с митомицином (капецитабин 2500 мг/м²/сут в 1–14-й дни 3-недельного курса, митомицин 7 мг/м² каждые 6 недель) был оценен у 92 пациентов с метастатическим КРР в первой линии терапии. ЧОО составила 38 %, частота стабилизации болезни – 33 %, МВДП – 7,1 месяца. Основные побочные эффекты отражены в табл. 3; среди них чаще встречались диарея III–IV степени (10,4 %) и ЛПС III–IV степени (19,7 %); частота всех случаев тромбоцитопении составила 22,4 % [27].

Таблица 3

Применение Кселоды с таргетными препаратами

В 2007 г. опубликованы результаты большого рандомизированного исследования II фазы AIO GI-группы по сравнению режимов САРОХ/бевацизумаб и CAPIRI/бевацизумаб у больных метастатическим КРР в первой линии терапии. Схемы лечения: бевацизумаб 7,5 мг/кг в сочетании с оксалиплатином 130 мг/м² в 1-й день курса и капецитабин 2000 мг/м² в дни 1–14 (САРОХ/бевацизумаб) или бевацизумаб 7,5 мг/кг в сочетании с иринотеканом 200 мг/м² в 1-й день и капецитабин 1600 мг/м² в дни 1–14 (CAPIRI/бевацизумаб) 3-недельного цикла. Дозы иринотекана и Кселоды были снижены по сравнению с предыдущими исследованиями в связи с неприемлемой токсичностью (Kohne, ASCO-2005). В исследование были включены 240 больных, токсичность оценена у 228, эффективность – у 185. ЧОО составила 49,0 и 52,7 %, частота контроля над болезнью – 81,4 и 82,0 % для режимов САРОХ/bev и CAPIRI/бевацизумаб соответственно. Различия в токсичности III–IV степени отмечены только в частоте периферической полинейропатии (15,3 против 0 %) и ЛПС (5,9 против 2,7 %). Специфичные для бевацизумаба эффекты (тромбоз – 3,4 и 4,5 % и перфорация желудочно-кишечного тракта – 0,9 и 0,9 %) регистрировались при двух режимах с одинаковой частотой. Таким образом, добавление бевацизумаба в схему лечения метастатического КРР увеличивало эффективность и не повышало существенно токсичность [28].

Сходные результаты получены в исследовании II фазы режима XELIRI-A (иринотекан 200 мг/м² и бевацизумаб 7,5 мг/кг в 1-й день, капецитабин 2000 мг/м² в 1–14-й дни 3-недельного цикла; у пациентов старше 65 лет доза капецитабина была снижена до 1500 мг/м²/сут). У 50 больных эффективность режима была высокой: частота общего контроля над болезнью составила 86 %, ЧОО – 40 %, МВДП – 11,1 месяца. Один год без прогрессирования прожили 49 % больных, 7 пациентов были прооперированы. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами III–IV степени были нейтропения, ЛПС, диарея [29].

В исследовании TREE-2 [30] по сравнение режимов FOLFOX, bFOL и CAPEOX с бевацизумабом первичной целью была оценка токсичности III-IV степени в течение 12 недель лечения. Частота всей токсичности III–IV степени составила 66, 59 и 54 % для режимов FOLFOX, bFOL и CAPEOX соответственно.

В 2009 г. появились первые результаты рандомизированного исследования II фазы режимов XELIRI-A (иринотекан 200 мг/м² в 1-й день цикла, капецитабин 1000 мг/м² дважды в 1–14-й дни 3-недельного цикла; у пациентов старше 65 лет доза капецитабина была снижена до 800 мг/м² 2 раза в день) и FOLFIRI-А (иринотекан 200 мг/м², 5-ФУ 400 мг/м² + лейковорин 400 мг/м², затем 5-ФУ 2400 мг/м² в последующие 46 часов и бевацизумаб 7,5 мг/кг в 1-й день 22-дневного цикла) [31]. С 2006 по 2008 г. в исследование были включены 145 больных, из них 35 % – старше 65 лет. ЧОО составила 58 % в обеих группах.

В международное рандомизированное исследование III фазы (AGITG MAX) по сравнительному изучению в первой линии терапии трех режимов – Кселодой в монотерапии, Кселодой в комбинации с бевацизумабом, Кселодой в комбинации с бевацизумабом и митомицином – было набрано 400 пациентов [32]. ЧОО составила 31, 38 и 46 %, стабилизация – 49, 54 и 48 % для вышеперечисленных режимов соответственно. В группах с бевацизумабом МВДП была одинаковой – 8,4 и 8,5 против 5,7 месяца в группе монотерапии Кселодой.

На ASCO-2010 был представлен финальный анализ рандомизированного исследования AIO CRC-группы по изучению режимов XELOX и XELIRI в сочетании с цетуксимабом в первой линии лечения у 177 пациентов с метастатическим ККР. Цетуксимаб применялся в стандартном еженедельном режиме; иринотекан 200 мг/м² – в 1-й день, капецитабин 1600 мг/м²/сут – в 1–14-й дни (XELIRI); оксалиплатин 130 мг/м² – в 1-й день, капецитабин 2000 мг/м²/сут – в 1–14-й дни (XELOX). Высокие ЧОО (46,1 и 47,7 %) и частота контроля над болезнью (74,2 и 77,3 %) доказаны для обеих групп. МВДП и МОВ составили 6,3 и 21,1 месяца для режима XELIRI и 7,7 и 25,5 месяца для режима XELOX. Наиболее частыми побочными эффектами были диарея III–IV степени (15,7 и 19, 3 %), кожная токсичность (12,4 и 20,5 %) и сенсорная нейропатия (1,1 и 15,7 %) для групп XELIRI и XELOX соответственно [33].

В исследовании CAIRO-2 оценивалась возможность использования в одном режиме двух антител [34]. Оно включало 700 пациентов с метастатическим КРР, получивших лечение одним из следующих режимов: XELOX + бевацизумаб или XELOX + бевацизумаб + цетуксимаб. Хотя МОВ между режимами не различалась (20,4 и 20,3 месяца), МВДП было короче в группе пациентов, получавших оба антитела (9,6 против 10,7 месяца). Можно предположить, что на результаты повлияло отсутствие скрининга на наличие мутации гена K-ras в опухоли.

Исследование II фазы AIO 0105 включило 72 пациента с нерезектабельными метастазами КРР, не нуждавшихся в интенсивной химиотерапии. Больные получали капецитабин 1250 мг/м² 2 раза в день в 1–14-й дни и бевацизумаб 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели в первой линии терапии. Медиана возраста составила 70 лет, 35 % больных были старше 74 лет.

Медиана числа курсов составила 8 (1–24). Редукцию дозы Кселоды приходилось производить из-за ЛПС. ЧОО составила 32 %, МВДП – 6,2 (1–24) месяца, у пациентов с ECOG-0 МВДП достигала 9 месяцев. МОВ в целом составляла 18 месяцев (27 месяцев для больных с ECOG-0) [35]. Результаты подтверждают возможность использования бевацизумаба и Кселоды как единственного цитостатика у пациентов с неоперабельной опухолью и статусом ECOG-0.

Заключение

В множестве исследований продемонстрирована клиническая эффективность Кселоды (капецитабин) при метастатическом КРР как в монотерапии, так и в комбинации с оксалиплатином и иринотеканом в 1-й и 2-й линиях лечения. В рандомизированных многоцентровых исследованиях показана равная эффективность комбинированных режимов с Кселодой и режимов, включающих суточные инфузии 5-ФУ. Высокоэффективным и безопасным оказалось включение Кселоды в режимы с таргетными препаратами.

Кселода является опухоль-специфичным препаратом, т. к. уровень ТФ в опухоли превышает таковой в здоровых тканях. ТФ может являться предиктором ответа на терапию Кселодой.

Применение Кселоды не требует венозного доступа, тем самым снижая частоту тромботических осложнений и позволяя проводить лечение амбулаторно.


Литература


1. Thirion P, Michiels S, Pignon JP, et al., Meta-Analysis Group in Cancer. Modulation of fluorouracilby leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an updated meta-analysis. J Clin Oncol 2004;22:3766–75.


2. Machover D, Diaz-Rubio E, de Gramont A, et al. Two consecutive phase II studies of oxaliplatin (L-OHP) for treatment of patients with advanced colorectal carcinoma who were resistant to previous treatment with fluoropyrimidines. Ann Oncol 1996;7:95–98.


3. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18:2938–47.


4. Becouarn Y, Ychou M, Ducreux M, et al. Phase II trial of oxaliplatin as first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients. Digestive Group of French Federation of Cancer Centers. J Clin Oncol 1998;16:2739–44.4.


5. Lee W, Lockhart C, Kim RB, et al. Cancer pharmacogenomics: powerful tools in cancer chemotherapy and drug development. Oncologist 2005;10:104–11.


6. Ezzledin H, Diasio R. DPD deficiency, a pharmacogenetic syndrome associated with potentially life-threatening toxicity following 5-fluorouracil administration. Clin Colorectal Cancer 2004;4:181–89.


7. Saif MW, Diasio R. Is capecitabine safe in GI cancer patients with dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency? Clin Colorectal Cancer2006;5:359–62


8. Aprile G, Mazzer V, Morozo S, et al. Pharmacology and therapeutic efficacy of capecitabine: focus on breast and colorectal cancer. Anti-CancerDrugs 2009;20:217–29.


9. Van Cutsem E, Hoff P, Harper P, et al. Oral capecitabine versus intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials. Br J Cancer 2004;90:1190–97.


10. Arkenau H-T, Arnold D, Cassidy J, еt al. Efficacy of Oxaliplatin Plus Capecitabine or Infusional Fluorouracil/Leucovorin in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: A Pooled Analysis of Randomized Trials. JClinOncol 2008;26:5910–17.


11. Э.Чу М., Магацан А., Элфики и др. Противоопухолевые средства в книге. Химиотерапия злокачественных новообразований / Под. ред. Э. Чу, В. Де Вита-младший. М., 2008. C. 134–138.


12. Hoff PM, Cassidy J, Schmoll HJ. The evolution of fluoropyrimidine therapy: from intravenous to oral. Oncologist 2001;6(Suppl. 4):3–11.


13. Wildiers H. Chemotherapy dosing in elderly cancer patients – SIOG guidelines. Eur J Cancer 2007;5(5 Suppl.):406–08.


14. Vallbohmer D, Yang DY, Kuramochi H, et al. DPD is a molecular determinant of capecitabine efficacy in colorectal cancer. Int J Oncol 2008;31:413–18.


15. Porschen R, Arkenau HT, Kubicka S, et al. Capecitabine plus oxaliplatin versus 5-fluorouracil/leucovorin plus oxaliplatin: a randomized comparison in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25:4217–23.


16. Bennouna J, Ducreux M, Hebbar M, et al. Preliminary efficacy findings from a randomized phase III study of capecitabine + oxaliplatin (XELOX) vs. infusional 5-FU/LV +oxaliplatin (FOLFOX-6) as first line treatment for metastatic colorectal cancer (MCRC). Gastrointestinal Cancers Symposium 2007;220:272.


17. Cassidy J, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:2006–12.


18. Hochster HS, Hart LL, Ramanathan RK, et al. Safety and efficacy of oxaliplatin and fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the TREE Study. J Clin Oncol 2008; 26:3523–29.


19. Rothenberg ML, Cox JV, Butts C, et al. Capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) versus 5-fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin (FOLFOX4) as second-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III noninferiority study. Ann Oncol 2008; [Accessed2008].


20. Cassidy J, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. XELOX compared to FOLFOX4: Survival and response results from XELOX-1/ NO16966, a randomized phase III trial of first-line treatment for atients with metastatic colorectal cancer (MCRC). ASCO Meeting Abstracts 2007;25:4030.


21. Eduardo Diaz-Rubio, Jose Tabernero, Auxiliadora Gomez-Espana et al.Phase III Study of Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Continuous-Infusion Fluorouracil Plus Oxaliplatin As First-Line Therapy in Metastatic Colorectal Cancer: Final Report of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors Trial. J Clin Oncol 2007;25:4224–30.


22. Rainer Porschen, Hendrik-Tobias Arkenau, Stephan Kubicka et al. Phase III Study of Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil and Leucovorin Plus Oxaliplatin in Metastatic Colorectal Cancer: A Final Report of the AIO Colorectal Study Group. J Clin Oncol 2007;25:4217–23.


23. Rothenberg ML, Navarro M, Butts C, et al. Phase III trial of capecitabine + oxaliplatin (XELOX) vs. 5-fluorouracil (5-FU), leucovorin (LV), and oxaliplatin (FOLFOX4) as 2nd-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (MCRC). ASCO Meeting Abstracts 2007;25:4031.


24. Sukumaran S, Pavlakis N, Pittman KB, et al. Price Capecitabine and irinotecan (XELIRI) in first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): A systematic review of controlled clinical trials. Journal of Clinical Oncology, 2009 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) 2009;27(Suppl.):e15100.


25. Meropol NJ, Gold PJ, Diasio RB, et al. Lund, Edith Mitchell, and Roland Schwarting. Thymidine Phosphorylase Expression Is Associated With Response to Capecitabine Plus Irinotecan in Patients With Metastatic Colorectal Cancer. JClin Oncol 2006;24:4069–77.


26. Manzano JL, Diaz N, Rolfo C, et al. Phase II study of capecitabine combined with oxaliplatin (XELOX) and CPT-11 (XELIRI) for advanced colorectal cancer patients previosly treated with 5-FU-based chemotherapy. MeetingProceedings 43rd ASCO 2007. abstr. 14544.


27. Rao S, Cunningam D, Price T, et al. Phase II study of capecitabine and mitomicin C as first-line treatment with advanced colorectal cancer. Br J Cancer 2004:1–5.


28. Schmiegel WH, Reinacher-Schick A, Freier W, G. Dietrich, D. Arnold et al. Comparable safety and response rate with bevacizumab in combination with capecitabine/oxaliplatin (CapOx/Bev) versus capecitabine/irinotecan (CapIri/Bev) in advanced CRC (mCRC): A randomized phase II study of the AIO GI tumor study group. ASCOMeeting Abstracts 2007;25:4034.


29. Beslija S, Banjin M, Jungic S, et al. Updated phase II study results of capecitabine (X) + irinotecan (I) + bevacizumab (A) as first-line therapy for metastatic colorectal cancer (MCRC). ASCO Meeting Abstracts 2009;27:15064.


30. Hochster HS, Harr LL, Ramanathan RK, et al. Safety and efficasy of oxaliplatin/ fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mRCC). Final analysis of the TREE-Study. JClin Oncol 2006;24(148s Suppl.):abstr. 3510.


31. Ducreux M, Adenis A, Mendiboure J, et al. Efficacy and safety of bevacizumab (BEV)-based combination regimens in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Randomized phase II study of BEV + FOLFIRI versus BEV + XELIRI (FNCLCC ACCORD 13/0503 study). ASCO Meeting Abstracts, May 2009; 27: 4086.


32. Tebbutt NC, Gebski V, Wilson K, et al. International randomized phase III study of capecitabine (Cap), bevacizumab (Bev), and mitomycin C (MMC) in first-line metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results of the AGITG MAX trial. ASCO Meeting Abstracts 2009;27:4023.


33. Moosmann N, von Weikersthal LF, Vehling-Kaiser U, et al. Final analysis of the randomized trial of the German AIO CRC study group: Cetuximab plus XELIRI versus cetuximab plus XELOX as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). ASCOMeeting Abstracts 2010;28:3540.


34. Toll J, Koopman M, Rodenburg CJ, et al. A randomised phase III study on capecitabine, oxaliplatin and bevacizumab with or without cetuximab in first-line advanced colorectal cancer, the CAIRO2 study of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). An interim analysis oftoxicity. Ann Oncol 2008;19(4):734–38.


35. Kretzschmar A, Behringer DM, Wolff T, et al. Capecitabine (C) and bevacizumab (B) for nonresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) patients: Results from phase II AIO 0105 trial. ASCO Meeting Abstracts 2010;28:355.


Похожие статьи


Бионика Медиа