Глюкокортикостероидные гормоны – «золотой» стандарт в лечении больных бронхиальной астмой


В.И. Трофимов

Кафедра госпитальной терапии Первого СПбГМУ им. И.П. Павлова, Санкт-Петербург.
В статье обсуждается роль глюкокортикостероидных гормонов в лечении больных бронхиальной астмой (БА). Представлены клеточные и молекулярные механизмы противовоспалительного действия глюкокортикостероидов (ГКС). Показаны возможности достижения и поддержания контроля БА с использованием ингаляционных и системных ГКС. Рассмотрены сравнительные характеристики различных ГКС, а также устройства для ингаляционной доставки этих препаратов. Представлены рациональные схемы применения ингаляционных и системных ГКС при БА. Описаны основные побочные эффекты используемых препаратов.

Бронхиальная астма (БА) относится к числу наиболее широко распространенных хронических заболеваний. Считается, что этим заболеванием в мире страдают более 300 млн человек [1]. В основе патогенеза БА лежит хронический воспалительный процесс, который приводит к развитию гиперреактивности бронхов и бронхиальной обструкции, проявляющейся приступами одышки (удушья), хрипами (свистами) в грудной клетке, кашлем с выделением скудной мокроты.

Глюкокортикостероидные гормоны, обладающие широким спектром противовоспалительных эффектов, с середины прошлого столетия широко используются в лечении различных заболеваний, в т.ч. и БА. Широта спектра противовоспалительного действия глюкокортикостероидов (ГКС) обусловлена их влиянием на клеточные и молекулярные механизмы воспаления. На клеточном уровне ГКС уменьшают число воспалительных клеток в бронхах, включая эозинофилы, Т-лимфоциты, тучные клетки, макрофаги и дендритные клетки [2]. Эти эффекты ГКС осуществляются путем уменьшения привлечения воспалительных клеток в бронхи вследствие угнетения факторов хемотаксиса, адгезивных молекул и уменьшения выживаемости в бронхах эозинофилов, Т-лимфоцитов и тучных клеток. Кроме того, ГКС оказывают действие и на структурные элементы бронхов – эпителиальные, эндотелиальные и гладкомышечные клетки, снижая продукцию ими провоспалительных медиаторов и цитокинов, уменьшая сосудистую проницаемость и воспалительный отек, а также угнетают продукцию мокроты слизистыми железами бронхов [3].

Молекулярные механизмы противовоспалительного действия ГКС связаны с их способностью активировать различные противовоспалительные и угнетать многие воспалительные гены, а также внегеномными эффектами.

ГКС диффундируют через клеточную мембрану, в цитоплазме связываются с глюкокортикостероидным рецептором-α и проникают в ядро после связывания с ядерным переносящим белком (импортин-α) [4]. Комплекс гормон–рецептор присоединяется к распознающему участку ДНК, т.н. ГКС-распознающему элементу в активаторной области стероид-отвечающего гена. В результате этого соединения происходит транскрипция гена при взаимодействии с транскрипционными активаторными молекулами, которые имеют внутреннюю гистоновую ацетилазную активность, ацетилируя лизины в гистоновом ядре, связанном с ДНК. Следствием этих процессов служит активация генов, кодирующих противовоспалительные медиаторы, такие как аннексин-1 (липокортин, ингибитор фосфолипазы А2), секреторный ингибитор лейкопротеаз, антагонист рецептора интерлейкина-1 и др., а также β2-адренергического рецептора. Этот механизм реализуется при использовании высоких доз ГКС. Другой механизм связан с деацетилированием гистоновых ядер и репрессией генов, кодирующих провоспалительные медиаторы и цитокины (гранулоциты/моноциты-колониестимулирующий фактор, циклооксигеназа-2, фактор некроза опухоли α, интерлейкин-1), и он реализуется при использовании ГКС в низких дозах [2].

Внегеномные эффекты ГКС связаны прежде всего с прямым взаимодействием комплекса гормон–рецептор в цитоплазме клетки с транскрипционными факторами: апопротеином-1 (АР-1) и ядерным фактором-κВ (NF-κB). Транскрипционные факторы активируются в клетке под воздействием воспалительных медиаторов (фактор некроза опухоли α, интерлейкин-1) и в свою очередь активируют провоспалительные гены, стимулируя синтез провоспалительных медиаторов. Связывание АР-1 и NF- κВ комплексом гормон–рецептор блокирует этот процесс и таким образом ГКС осуществляют противовоспалительное действие. Однако этот механизм по не известным пока причинам реализуется редко [4].

Создание ингаляционных ГКС (ИГКС) существенно улучшило комплаенс терапии и повысило эффективность лечения больных БА.

В настоящее время ИГКС остаются базисными препаратами в лечении больных БА, начиная с легкой персистирующей формы заболевания [1]. Считается, что все ИГКС в эквивалентных дозах обладают приблизительно одинаковой эффективностью в терапии БА. Однако исследования последних лет показали, что в реализации противовоспалительного действия ИГКС важную роль играют фармакокинетические/фармакодинамические свойства гормональных препаратов, а также устройства по их доставке в дыхательные пути [5]. Фармакокинетика характеризуется концентрацией лекарства в месте действия в течение определенного времени, а фармакодинамику оценивают по связи концентрации лекарства с его клиническим эффектом.

К важным фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам ИГКС относятся биодоступность при ингаляционном применении (количество препарата, поступившего в системный кровоток в процентах к введенной дозе); связывание с белками (доля препарата, связавшегося с белками крови и ставшего неактивным); клиренс, определяемый по объему крови, из которого препарат выводится за единицу времени; объем распределения, отражающий долю препарата во внесосудистом пространстве и характеризующий его липофиль-ность; период полужизни – время, за которое концентрация препарата в плазме крови уменьшается в 2 раза [5] (табл. 1).

Известно, что беклометазона дипропионат (БДП) и циклесонид являются пролекарствами и ингалируются в фармакологически неактивной форме, превращаясь в активные метаболиты под влиянием эстераз эпителиальных клеток легких: беклометазона-17-монопропионат (17-БМП) и дезциклесонид, причем в 17-БМП конвертируется 95% БДП, а в дезциклесонид превращается 100% циклесонида. Преимущественная локализация эстераз в легких приводит к очень незначительной активации этих молекул в ротоглотке и уменьшает риск развития там нежелательных эффектов ИГКС [5, 6].

Эффективность действия ИГКС в значительной степени зависит от сродства к рецепторам: чем выше сродство, тем меньшая концентрация лекарства нужна для получения терапевтического эффекта. Максимальным сродством характеризуются 17-БМП, дезциклесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат (табл. 2).

Противовоспалительный эффект ИГКС зависит не только от свойств молекулы препарата, но и от устройства доставки лекарства (аэрозольный ингалятор, порошковый ингалятор), размера ингалируемых частиц, умения пациента правильно использовать ингаляционное устройство. Так, появление устройств, производящих экстрамелкодисперсные аэрозоли (ЭМД ИГКС), имеющие средний аэродинамический диаметр частиц <2 мкм, позволило уменьшить эквивалентную дозу препарата (табл. 3), увеличив при этом долю лекарства, попадающего в мелкие дыхательные пути. В нашей стране такими препаратами являются циклесонид (Альвеско) и комбинация БДП с формотеролом (Фостер) [6, 8].

Клинический эффект ИГКС развивается постепенно и становится очевидным на 5–7-й день лечения. Начальная доза зависит от выраженности клинических симптомов БА и нарушения функции внешнего дыхания. Обычно эффект достигается при использовании средних доз ИГКС, которые пациент получает на протяжении не менее 3 месяцев с целью достижения стабильного контроля БА. После этого доза препарата может быть снижена (на 25–50%) до поддерживающей, которая сохраняется длительное время. При лечении с использованием ИГКС может быть достигнут полный контроль БА, но заболевание не излечивается, поэтому при прекращении применения ИГКС в подавляющем большинстве случаев симптомы болезни возвращаются [9].

При недостаточной эффективности лечения средними дозами ИГКС (полный контроль БА не достигнут) необходимо увеличить дозу препарата до высокой, но следует учитывать рекомендации GINA-2002, согласно которым, прежде чем увеличивать дозу ИГКС, необходимо добавить к терапии β2-адреноагонист длительного действия (салметерол, формотерол), что приводит к такому же эффекту, как и удвоение дозы ИГКС. В настоящее время в лечении больных БА широко используются комбинированные препараты, содержащие ИГКС и β2-адреноагонист длительного действия – Серетид, Симбикорт, Фостер, Форадил Комби, Тевакомб, Зенхейл.

Длительное применение ИГКС сопряжено с риском побочных эффектов, которые можно разделить на местные и системные.

К местным побочным эффектам относят орофарингеальный кандидоз, дисфонию, фарингит, рефлекторный кашель и парадоксальный бронхоспазм. Количество местных побочных эффектов уменьшается, если больной использует спейсер большого объема и тщательно полощет горло после ингаляции препарата [9]. Для лечения ротоглоточного кандидоза рекомендуется полоскание рта и горла с нистатином или амфотерицином В, сублингвальный прием нистатина [6]. При дисфонии рекомендуется использование минимальной дозы ИГКС, необходимой для контроля БА, или применение ИГКС, являющихся пролекарствами (БДП, циклесонид).

В результате длительного лечения высокими дозами ИГКС могут развиваться системные побочные эффекты: угнетение функции коры надпочечников [10], снижение минеральной плотности костной ткани [11], замедление линейного роста у детей [12], увеличение массы тела и склонность к образованию синяков [13]. Пациентам, длительное время получающим высокие дозы ИГКС, необходимо мониторировать уровень эндогенного кортизола, проводить костную денситометрию и офтальмоскопию с периодичностью в зависимости от возраста и от пола, но не реже чем 1 раз в 6–12 месяцев [6], и корригировать терапию ИГКС, а также осуществлять профилактику и лечение выявленных системных побочных эффектов. Показано, что клинический эффект высоких доз ИГКС выходит на плато (при дозе, эквивалентной 2000 мкг БДП), когда дальнейшее их увеличение дозы не приводит к повышению эффективности. В таком случае врачу приходится прибегать к использованию системных ГКС (СГКС).

СГКС различаются по своей противовоспалительной активности, длительности действия (короткое, средней продолжительности и длительное), эквивалентным дозам и риску развития побочных эффектов (табл. 4).

В клинической практике при лечении больных БА с целью купирования обострения заболевания и в качестве поддерживающей терапии чаще всего используются преднизолон, метилпреднизолон и триамсинолон. Дексаметазон, обладающий мощным противовоспалительным действием, рекомендуется использовать для купирования обострения заболевания (астматического статуса) в течение 7–10 дней, но не для поддерживающей терапии из-за быстрого развития побочных эффектов: угнетения функции надпоечников и диабетогенного эффекта.

При длительной терапии пероральными ГКС могут использоваться следующие схемы:

  • Непрерывная (ежедневный прием гормонов) – используется наиболее часто. При этом ⅔–¾ суточной дозы преднизолона назначают утром, ⅓–¼ – днем. Поддерживающая доза (5–10 мг) может приниматься однократно утром.
  • Альтернирующая – предполагает прием обычно удвоенной поддерживающей дозы препарата однократно утром через день.
  • Интермиттирующая – предполагает применение ГКС короткими курсами (по 3–4 дня) с 4-дневными интервалами между ними [14].

Необходимо помнить, что нельзя резко отменять лечение СГКС и при длительной терапии снижение дозы препарата до поддерживающей должно быть постепенным: по ½–¼ таблетки в 7–10 дней.

При длительном применении СГКС у большинства больных развиваются побочные эффекты, основные из которых: кушингоидный синдром, остеопороз (прежде всего позвонков), атрофия мышц, развитие катаракты, повышение артериального давления, задержка натрия, отеки, гипокалиемия, гипергликемия (развитие стероидного диабета), эрозивный гастродуоденит, угнетение функции надпочечников и др.

В связи с этим необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими СГКС, с целью своевременно выявлять признаки развивающихся осложнений, осуществлять их профилактику и лечение.

В заключение хотелось бы напомнить один из афоризмов Гиппократа: «Для лечения самых сильных и опасных болезней нужны и самые сильные средства».


Литература


  1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for Asthma Management and Prevention. Revised. 2014. www.ginasthma.org
  2. Barnes P.J., Adcock J.M. How Do Corticosteroids Work in Asthma? Ann. Intern. Med. 2003;139:359–70.
  3. Schwiebert L.M., Stellato C., Schleimer R.P. The epithelium as a target of glucocorticoid action in the treatment of Asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996;154:16–20.
  4. Barnes P.J. Corticosteroid resistance in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2013;131:636–45.
  5. Hubner M., Hochhaus G., Derendorf H. Comparative pharmacology, bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of inhaled glucocorticoids. Immunol. Allergy Clin. North. Am. 2005;25:469–88.
  6. Ненашева Н.М. Безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов в терапии бронхиальной астмы. Пульмонология. 2014;3:113–20.
  7. Padden J., Sconer D., Hochhaus G. Pharmacokinetics, and pharmacodynamics of inhaled glucocorticoids. J. Asthma. 2006;45(1):13–24.
  8. Трофимов В.И. Циклесонид в лечении больных бронхиальной астмой. Медицинский cовет. 2014;16:32–4.
  9. Бернс П., Годфри С. Бронхиальная астма. М.: Бином, 2003. 125 с.
  10. Ahmet A., Kim H., Spie S. Adrenal suppression: a practical guide to the screening and management of this under–recognise complication of inhaled corticosteroid therapy. Allergy Asthma Clin. Immunol. 2013;7:13. doi: 10.1186/1710-1492-7-13.
  11. Buehring B., Viswanthem R., Binkley N., Busse W. Glukocorticoid-indused osteoporosis: an apdate on effects and management. J. Allergy Clin. Immunol. 2013;132:1019–30.
  12. Ferguson A.S., van Bever H.P., Teper A.M., Lasytsya O., Goldfrad C.H., Whitehead P.J. A comparison of the relative growth velocities with budesonide and fluticasonr propionate in children with asthma. Respir. Med. 2007;101:118–29.
  13. Kelly H.W., Nelson H.S. Potential adverse effects of the inhaled corticosteroids. Allergy Clin. Immunol. 2003;112(3):469–68.
  14. Keiser H. Praxis der Cortisontherapie. Urban und Schwarzenberg, 1992. 96 p.


Об авторах / Для корреспонденции


В.И.Трофимов – д.м.н., профессор, зав. кафедрой, e-mail: trofvi@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа