Фиксированная комбинация саксаглиптина и метформина модифицированного высвобождения – новый шаг в улучшении приверженности к лечению сахарного диабета 2 типа


Е.В. Бирюкова

Кафедра эндокринологии и диабетологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва
Накопленные к настоящему времени данные доказательной медицины в области диабетологии указывают на то, что оптимальными компонентами для реализации концепции современных фиксированных комбинаций (ФК) являются саксаглиптин и Метформин МВ. Новая ФК саксаглиптина и Метформина МВ – препарат КомбоглизПролонг – обладает высокой эффективностью, хорошим профилем безопасности и переносимости, удобна в применении. Все эти преимущества в совокупности способствуют улучшению приверженности пациентов к лечению СД2.

Внастоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что ключевой задачей при лечении сахарного диабета 2 типа (СД2) остается достижение целевого гликемического контроля и предотвращение развития хронических осложнений заболевания. С появлением новых групп сахароснижающих препаратов современные возможности лечения СД2 быстро расширяются. В частности, сегодня уже невозможно представить сахароснижающую терапию без использования ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) [1]. Однако в последние годы четко определилась проблема, влияющая на эффективность лечения пациентов с СД2. В ретроспективном исследовании с использованием большой базы данных (n = 11 532) было показано, что низкая приверженность связана с увеличением частоты неблагоприятных исходов при СД2: повышенным риском всех случаев госпитализации (23,2 против 19,2 %; р < 0,001), всех случаев смертности (5,9 против 4,0 %, р < 0,001) и более высоким уровнем гликозилированного гемоглобина – HbA1c (8,1 против 7,7 %; р < 0,001) по сравнению с данными пациентов с хорошей приверженностью [2].

По определению Всемирной организации здравоохранения, приверженность к терапии – это соответствие поведения пациента рекомендациям врача, включая прием препаратов, диету и/или изменение образа жизни. На выполнение пациентами врачебных рекомендаций могут оказывать влияние различные факторы (см. таблицу). Проблема приверженности пациентов с СД к терапии изучалась в различных исследованиях [3, 4]. В частности, результаты исследования DARTS показали, 2/3 пациентов с СД2 не принимают лекарственные препараты так, как это рекомендовано врачом [5].

Продолжается поиск новых лекарственных возможностей, при этом комбинированная терапия СД2 становится одним из основных направлений в сахароснижающей терапии, особенно это касается применения фиксированных комбинаций (ФК) лекарственных средств [6]. Аргументов в пользу применения ФК для улучшения гликемического контроля в лечении СД2 немало. Применение ФК позволяет добиваться целевых показателей гликемии, поскольку разнонаправленное действие составляющих ФК на патогенетические механизмы СД2 приводит к усилению сахароснижающего эффекта и, соответственно, к улучшению клинических исходов (в отношении микро/макроваскулярных осложнений), к уменьшению процента госпитализаций и обращений за экстренной помощью [7].

Среди важных преимуществ данного подхода следует отметить потенциальное улучшение приверженности пациентов к лечению. Упрощение схемы фармакотерапии, простой и удобный режим дозирования представляют собой одну из эффективных стратегий лечения СД2, ибо сокращает возможность отклонений от режима приема и соблюдения конкретных дозировок препаратов [7]. В масштабном мета-анализе S. Han и соавт. проведено сравнение ФК и комбинации отдельных таблетированных препаратов на основе результатов 10 клинических исследований (КИ) с включением 70 573 пациентов с СД2 [8]. Средняя разница уровней HbA1c между группами составила -0,53 % (95 % доверительный интервал [ДИ] – -0,78; -0,28; p < 0,0001) с более выраженным снижением уровня HbA1c в группе ФК. Применение ФК пациентами с СД2 по сравнению с приемом отдельных таблетированных форм препаратов было связано не только с более низким уровнем HbA1c, но и с более высоким показателем приверженности. Так, оценка приверженности в данном анализе (с включением в анализ 5 когортных сравнительных КИ, n = 33 309) показала, что средняя разница между показателями приверженности в группах составила 8,6 % с более высоким значением в группе ФК (95 % ДИ – 1,6–15,6; p = 0,0162).

Идея сочетания двух сахароснижающих препаратов с наиболее безопасным профилем действия воплотилась в создании новой ФК саксаглиптина и метформина МВ (медленного или модифицированного высвобождения). Препарат Комбоглиз Пролонг (рис. 1) был зарегистрирован в Российской Федерации в мае 2014 г. [9]. Это единственная в России ФК иДПП-4 и метформина МВ, сочетание которых обеспечивает эффективность и безопасность терапии пациентам с СД2. Иначе говоря, воздействие на различные патофизиологические нарушения дает бóльший сахароснижающий потенциал. Механизм действия саксаглиптина дополняет основные фармакологические эффекты метформина, которые включают снижение эндогенной продукции глюкозы печенью и улучшение чувствительности тканей к инсулину.

Для практикующего врача важно наличие нескольких лекарственных форм препарата Комбоглиз Пролонг, содержащих в 1 таблетке саксаглиптин/метформин в дозах 5 мг/500 мг, 5 мг/1000 мг и 2,5 мг/1000 мг. Важно, что каждый из компонентов в составе препарата Комбоглиз Пролонг имеет достаточную доказательную базу [11–13]; более детально остановимся на них.

Клинические возможности саксаглиптина и метформина

Саксаглиптин (Онглиза) является одним из современных иДПП-4 [20]. Воздействуя на фермент, деградирующий ГПП-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), иДПП-4 повышают эндогенные концентрации инкретинов (рис. 2). Напомним, что физиологические эффекты ГПП-1 включают потенциальное воздействие практически на все известные патофизиологические нарушения, присущие СД2, а именно – дисфункцию β-клеток, сниженный «эффект инкретинов»; гиперсекрецию глюкагона, приводящаю к избыточному эндогенному образованию глюкозы и гипергликемии (натощак и постпрандиально); ускоренное опорожнение желудка [1, 21, 22].

Саксаглиптин обладает высокой селективностью и сродством к ДПП-4, что позволяет ему сохранять ингибирующее действие в отношении этого фермента в течение 24 часов, а пациентам принимать лекарственное средство 1 раз в сутки. Прием саксаглиптина не требует титрации дозы или ее изменения в зависимости от пола и возраста, а также наличия такого сопутствующего заболевания, как печеночная недостаточность. Он также может применяться пациентами с СД2 и хронической болезнью почек на любой стадии заболевания, включая терминальную (скорость клубочковой фильтрации менее 15 мл/мин или гемодиализ), при этом необходимо снижение суточной дозы препарата до 2,5 мг пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина – менее 50 мл/мин) [20].

Эффективность саксаглиптина в отношении снижения всех показателей гликемического контроля как при монотерапии, так и в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) доказана при проведении 6 международных КИ с участием 4148 пациентов с СД2 [20]. При этом величина снижения уровня HbA1c в группе комбинированной терапии зависела от его исходных значений и была более выраженной у пациентов с наиболее высокими исходными значениями показателя [28]. Результаты долгосрочного наблюдения по оценке эффективности комбинированной терапии саксаглиптином и метформином на протяжении 102 недель лечения свидетельствуют о том, что такое сочетание препаратов обеспечивает более длительный, клинически значимый гликемический контроль по сравнению с монотерапией метформином. Получено также подтверждение хорошей переносимости и высокой степени безопасности препарата. Саксаглиптин характеризовался низким риском гипогликемий и отсутствием влияния на массу тела [24].

Инсулинорезистентность играет ключевую роль в развитии СД2, поэтому не удивительно, что успехи, достигнутые в лечении заболевания, в значительной мере связаны с использованием лекарственных средств, улучшающих чувствительность к инсулину. На основании результатов UKPDS, а потом и других КИ во всех последних рекомендациях метформин рассматривается как средство первой линии в лечении СД2 [14, 15]. Фармакологические эффекты препарата обусловлены несколькими механизмами действия, не связанными со стимуляцией секреции инсулина β-клетками. Не оказывая прямых эффектов на β-клетки, метформин улучшает секрецию инсулина, способствует сохранению их функциональной активности. Антигипергликемические эффекты метформина – это результат воздействия лекарственного средства на чувствительность к инсулину на уровне печени, мышечной и жировой тканей [13, 15]. Хотя преобладающим служит влияние метформина на гепатическую продукцию глюкозы, именно комбинация эффектов препарата на уровне всех трех тканей обеспечивает его благоприятный фармакологический профиль [16]. Метформин снижает гепатическую продукцию глюкозы, в основном подавляя глюконеогенез, что объясняют уменьшением экспрессии гена, индуцирующего этот процесс за счет фосфорилирования цАМФ – коактиватора CREB-протеина [17]. Наряду с этим возрастает утилизация глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью, что приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину на 18–50 %.

Оказывая влияние на всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), замедляя его скорость, а также снижая аппетит, метформин способствует уменьшению постпрандиальной гликемии. Благодаря всем указанным эффектам метформина происходит снижение уровня глюкозы без риска гипогликемических состояний, что является несомненным достоинством препарата [13, 16]. Необходимо отметить, что предотвращение гипогликемии с учетом ее опасных последствий для больных СД2, имеющих сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), крайне важно. В целом, по данным исследований, применение метформина приводит к снижению уровня HbA1c на 1,5–2,0 % [5, 15, 18, 24].

Лекарственная форма метформина МВ позволяет обеспечивать не только такую же пользу, как и при применении метформина с быстрым высвобождением, но и важные дополнительные преимущества в виде повышения приверженности к лечению [18, 23]. Метформин МВ обладает биодоступностью, сопоставимой с таковой у метформина с быстрым высвобождением, но всасывание его из ЖКТ происходит значительно медленнее. В частности, достижение средней максимальной концентрации метформина МВ происходит через 7 часов, в то время как у метформина с быстрым высвобождением – через 2,5 часа [18, 19]. Сахароснижающий эффект метформина с пролонгированным высвобождением при приеме 1 раз в сутки сравним с эффектом обычного метформина, принимаемого в несколько приемов в течение суток [13].

Основные результаты применения ФК саксаглиптина и метформина МВ пациентами с СД2

Результаты фармакологических исследований свидетельствуют, что профиль эффективности и безопасности комбинированного применения отдельных таблетированных форм саксаглиптина и метформина МВ может распространяться на их ФК [25]. Напомним, что связь между новой ФК и ранее одобренными препаратами устанавливается путем демонстрации биоэквивалентности между ФК и отдельными таблетированными формами данных препаратов. Исследования по биоэквивалентности показали, что ФК саксаглиптина/метформина МВ биоэквивалентна комбинации ее составляющих – саксаглиптина и метформина МВ. Важно, что ФК переносилась так же хорошо, как и отдельные лекарственные формы саксаглиптина и метформина МВ [25].

Эффективность и безопасность применения комбинации саксаглиптина и метформина были показаны в многочисленных КИ: добавление саксаглиптина к монотерапии метформином при ее неэффективности, стартовая комбинация саксаглиптина с метформином для пациентов, ранее не получавших фармакотерапии, в сравнительном исследовании с комбинацией производных сульфонилмочевины (ПСМ) и метформина [26–29]. В КИ V. Fonseca и соавт. комбинация отдельных лекарственных форм саксаглиптина и метформина МВ показала не только достоверно более выраженное снижение всех показателей гликемического контроля по сравнению с монотерапией метформином МВ (динамика уровня HbA1c через 18 недель составила -0,88 и -0,35 % соответственно; р < 0,0001; рис. 3), но и хорошую переносимость, безопасность данной комбинации препаратов [26].

Для клинической практики крайне интересно КИ стартовой комбинации саксаглиптина и метформина для пациентов, ранее не получавших фармакотерапии [28]. Результаты исследования показали, что указанная комбинация обладает всеми преимуществами одновременного применения препаратов этих двух групп – эффективностью, низким риском гипогликемии и нейтральным влиянием на массу тела. Через 24 недели в группе саксаглиптин 5 мг + метформин было получено статистически достоверное снижение уровня HbA1c – -2,5 % по сравнению с -1,7 % на фоне монотерапии метформином (p < 0,0001). Причем доля пациентов, достигших HbA1c < 7 %, составила 60,3 и 41,0 % соответственно на фоне комбинации саксаглиптина 5 мг с метформином и монотерапии метформином (p < 0,0001). Динамика снижения уровня HbA1c в группе стартовой комбинированной терапии зависела от исходного уровня HbA1c и у пациентов с исходно высоким уровнем HbA1c достигала -3,3 % через 24 недели наблюдения.

Исходя из прогрессирующего характера заболевания, получить терапевтический эффект становится со временем более затруднительным. В долгосрочном периоде стартовая комбинация саксаглиптина с метформином продемонстрировала устойчивую эффективность в отношении гликемического контроля с низким риском гипогликемий, что подтверждается результатами наблюдения через 76 недель. Динамика уровня HbA1c в группе комбинированной терапии саксаглиптином 5 мг + метформин составила -2,31 % по сравнению с -1,79 % в группе монотерапии [29]. При выборе стартовой фармакотерапии это важно учитывать пациентам с исходным уровенем НbА1с в пределах 7,6–9,0 %. В этом случае для улучшения гликемического контроля можно эффективно применять ФК саксаглиптин/метформин МВ. Любопытен тот факт, что совместный прием метформина и иДПП-4 приводит к более высоким, чем прием каждого из препаратов в отдельности, концентрациям ГПП-1. Уместно привести следующие возможные объяснения воздействия метформина на концентрацию ГПП-1: стимуляции секреторной активности L-клеток ЖКТ, усиление транскрипции/трансляции гена проглюкагона или ингибирования ДПП-4, ингибирование деградации ГПП-1 [30, 31].

Важным преимуществом комбинированной терапии саксаглиптином и метформином служит хороший профиль безопасности. Случаи гипогликемии встречались редко [28, 29]. Безусловным преимуществом комбинации саксаглиптина и метформина в качестве сахароснижающей терапии остается нейтральное влияние на массу тела пациентов с СД2. Судя по данным КИ, не обнаружено достоверных различий в частоте и характере побочных эффектов в случае комбинированного применения саксаглиптина и метформина МВ по сравнению с монотерапией метформином МВ [26].

Снижение кардиоваскулярной заболеваемости и смертности – одна из основных целей терапии СД2. Оценивая профиль безопасности новых лекарственных средств для пациентов с СД2, следует иметь в виду и потенциальный сердечно-сосудистый риск. Преимущество препарата Комбоглиз Пролонг состоит в хорошем профиле безопасности в отношении риска развития ССЗ каждого из компонентов ФК [32–34].

В отношении саксаглиптина интересен мета-анализ 8 КИ R. Wolf и соавт., охватывающий данные пациентов с СД2 (n = 4607), из них 3356 принимали саксаглиптин и 1251 – плацебо или препарат сравнения [34]. Помимо СД2 у 81 % имелся еще хотя бы один независимый фактор риска развития ССЗ. В целом при анализе данных 3758 человеко-лет наблюдения в группе саксаглиптина и 1293 человеко-лет в группе сравнения не было получено информации, согласно которой саксаглиптин может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими ПССП.

Безусловно, сделать окончательные выводы о сердечно-сосудистой безопасности, особенно в отдаленном периоде, помогают результаты специально спланированных КИ. Исследование SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Trial) – первое крупномасштабное и хорошо спланированное исследование, демонстрирующее сердечно-сосудистую и общую безопасность терапии саксаглиптином для пациентов с большим стажем диабета, различными уровнями HbA1c (6,5–12,0 %) [33]. К особенностям популяции больных, включенных в КИ (n = 16 492), относилось наличие высокого риска ССЗ. Применение саксаглиптина пациентами с ССЗ или высоким сердечно-сосудистым риском не сопровождалось увеличением частоты развития нефатального инфаркта миокарда, нефатального ишемического инсульта, сердечно-сосудистой смертности по сравнению с плацебо (7,3 против 7,2 %; относительный риск – 1,0; 95 % ДИ – 0,89–1,12; р < 0,001; рис. 4). Как уже отмечено, безопасность применения саксаглиптина для пациентов с СД2 в отношении риска возникновения ССЗ очень важна, поскольку наличие СД2 уже есть независимый фактор риска этих заболеваний.

В отношении метформина еще в исследовании UKPDS была отмечена способность препарата предотвращать макроваскулярные осложнения СД2, при этом не повышая гипогликемических рисков и не оказывая влияния на массу тела [14]. Лечение метформином по сравнению с ПСМ и инсулином в большей степени улучшало прогноз больных СД2, снижая на 36 % риск смерти по любой причине, смертность от СД или инфаркта миокарда на 42 и 39 % соответст-венно.

Для достижения гликемического контроля у пациентов с СД2 метформин часто назначают в комбинации с ПСМ. Есть данные о возможной связи между приемом ПСМ в комбинации с метформином и более высоким риском ССЗ для пациентов с СД2. Мета-анализ 7 исследований показал, что комбинированная терапия ПСМ и метформином увеличивает риск сердечно-сосудистых событий [35]. Возможная причина худшего профиля сердечно-сосудистой безопасности комбинации ПСМ и метформина заключается в более высоком риске гипогликемий на фоне терапии ПСМ. Согласно результатам исследования UKPDS, 39 % пациентов, получавших ПСМ, испытывали легкую гипогликемию, а 7 % пациентов – тяжелую гипогликемию [36]. Однако следует учитывать, что риск смертности, связанный с указанной комбинированной терапией, может зависеть от ПСМ [37]. Так, в комбинации с метформином глибенкламид был ассоциирован со значительно более высокой 3-летней смертностью (8,7 %), чем гликлазид (2,1 %; р = 0,001) или глимепирид (0,4 %; р < 0,0001).

Накопленные к настоящему времени данные доказательной медицины в области диабетологии указывают на то, что оптимальными компонентами для реализации концепции современных ФК являются саксаглиптин и метформин МВ. Новая ФК саксаглиптина и метформина МВ – препарат Комбоглиз Пролонг – обладает высокой эффективностью, хорошим профилем безопасности и переносимости, удобна в применении. Все эти преимущества в совокупности способствуют улучшению приверженности пациентов к лечению СД2. Доказанная сердечно-сосудистая безопасность саксаглиптина и метформина МВ расширяет возможности комбинированной терапии пациентов с СД2, отличающихся высоким риском ССЗ, и открывает новые возможности решения основной цели лечения заболевания – достижения и поддержания безопасного долгосрочного гликемического контроля.


Литература



  1. Bohannon N. Overview of the gliptin class (Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors) in clinical practice. Postgraduate Medicine 2009;121(1):1–6.

  2. Ho P.M., Rumsfeld J.S., Masoudi F.A., et al. Effect of medication nonadherence on hospitalization and mortality among patients with diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2006;166:1836–41.

  3. Rozenfeld Y., Hunt J.S., Plauschinat C., Wong K.S. Oral antidiabetic medication adherence and glycemic control in managed care. Am. J. Manag. Care. 2008;14:71–5.

  4. Cramer J.A. A systematic review of adherence with medications for diabetes. Diabetes Care. 2004;27:1218–24.

  5. Morris A.D.Considerations in assessing effectiveness and costs of diabetes care: lessons from DARTS. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(Suppl 3):S32–5.

  6. Melikian C., White T.J., Vanderplas A., Dezii C.M., Chang E. Adherence to oral antidiabetic therapy in a managed care organization: a comparison of monotherapy, combination therapy, and fixed-dose combination therapy. Clin. Ther. 2002;24(3):460–67.

  7. Schernthaner G. Fixed-dose combination therapies in the management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: an opportunity to improve adherence and patient care. Diabet. Med. 2010;27(7):739–43.

  8. Han S., Iglay K., Davies M.J., Zhang Q., Radican L. Glycemic effectiveness and medication adherence with fixed-dose combination or coadministered dual therapy of antihyperglycemic regimens: a meta-analysis. Curr. Med. Res. Opin. 2012;8(6):969–77.

  9. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Комбоглиз Пролонг® c учетом изменений 1-3. Регистрационное удостоверение ЛП-002068 от 14.05.2013..

  10. Мартынов А.А., Cпиридонова Е.В., Бутаре-ва М.М. Повышение приверженности пациентов стационаров и амбулаторно-поликлинических подразделений к лечебно-реабилитационным программам и факторы, оказывающие влияние на комплаентность. Вестник дерматологии и венерологии 2012; 1: 21–27.

  11. Rosenstock J., Sankoh S., List J.F. Glucose-lowering activity of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2008;10(5):376–86.

  12. Göke B., et al. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone: a 52-week randomised controlled trial. Int J. Clin. Pract. 2010;64:1619–31.

  13. Fujioka K., Pans M., Joyal S. Glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus switched from twice-daily immediate-release metformin to a once-daily extendedrelease formulation. Clin. Ther. 2003;25:515–29.

  14. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) Lancet. 1998;352:854–65.

  15. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больных сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, 6-й вып., М., 2013.

  16. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R. Metformin. An Update. Ann Intern. Med. 2002;137:25–33.

  17. He L., Sabet A., Djedjos S., et al. Metformin and insulin suppress hepatic gluconeogenesis through phosphorylation of CREB binding protein. Cell. 2009;15;137(4):635–46.

  18. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Глюкофаж Лонг (таблетки, пролонгированного действия, 500 мг). Регистрационное удостоверение ЛСР 002098/10 (изменение №1) от 08.02.2013.

  19. Gusler G., Gorsline J., Levy G., et al. Pharmacokinetics of metformin gastric-retentive tablets in healthy volunteers. J. Clin. Pharmacol. 2001;41:655–61.

  20. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Онглиза® с учетом изменений 1-5. Регистрационное удостоверение. № ЛСР-008697/10 от 25.08.10 г.

  21. Drucker D.J. Biological action and therapeutic potenctial of the glucagon-like peptides. Gastroenterology 2002;122:531–44.

  22. Ahren B. GLP-1 and extra-islet effects. Horm. Metab. Res. 2004;36(11–12):842–45.

  23. Paes A.H.P., Bakker A., Soe-Agnie C.J. Impact of dosage frequency on patient compliance. Diabetes Care. 1997;20:1512–7.

  24. Dhillon S., Weber J. Saxagliptin. Drugs. 2009;69(15):2103–14.

  25. Boulton D.W., Smith C.H., Li L., et al. Bioequivalence of saxagliptin/metformin extended-release (XR) fixed-dose combination tablets and single-component saxagliptin and metformin XR tablets in healthy adult subjects. Clin. Drug Investig. 2011;31(9):619–30.

  26. Fonseca V., Zhu T., Karyekar C., Hirshberg B. Adding saxagliptin to extended-release metformin vs. uptitrating metformin dosage. Diabetes Obes. Metab. 2012;14(4):365–71.

  27. DeFronzo R.A., Hissa M.N., Garber A.J., et al. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled Type 2 diabetes with metformin alone. Diabetes Care. 2009;32:1649–55.

  28. Jadzinsky M., Pfutzner A., Paz-Pacheco E., et al. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with Type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial. Diabetes Obes. Metab. 2009;11:611–22.

  29. Pfutzner A., Paz-Pacheco E., Allen E., et al. Initial combination therapy with saxagliptin and metformin provides sustained glycaemic control and is well tolerated for up to 76 weeks. Diabetes Obes. Metab. 2011;13:567–76.

  30. Manucci E., Ognibene A., Cremasco F., et al. Effect of metformin on glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and leptin levels in obese nondiabetic subject. Diabetes Care 2001; 4: 489–94.

  31. Mulherin A.J.1., Oh A.H., Kim H., et al. Mechanisms underlying metformin-induced secretion of glucagon-like peptide-1 from the intestinal L cell. Endocrinology. 2011;152(12):4610–19. doi: 10.1210/en.2011-1485. Epub 2011 Oct 4.

  32. Scarpello J.H.B., Howlett H.C.S. Metformin therapy and clinical uses. Vasc. Dis. Res. 2008;5:157–67.

  33. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E., et al. The SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N. Engl. J. Med. 2013;369:1317–26.

  34. Wolf R., Frederich R., Fiedorek F., et al. Evaluation of CV risk in the saxagliptin clinical trials. Diabetes 2009;58(Suppl. 1A):8-LB.

  35. Rao A., et al. Is the combination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or all-cause mortality? Diabetes Care. 2008;31:1672–78.

  36. UK Hypoglycaemia Study Group. Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration. Diabetologia. 2007;50:1140–47.

  37. Monami M., et al. Three-year mortality in diabetic patients treated with different combinations of insulin secretagogues and metformin. Diabetes Metab. Res. Rev. 2006;22:477–82.

  38. Center for drug evaluation and research. Clinical pharmacology and biopharmaceutics review(s). Application number: 2006780rig1s000. Kombigliyze XR (FDC); 2010:108. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/200678Orig1s000ClinPharmR.pdf

  39. Timmins P., Donahue S., Meeker J., Marathe P. Steady-state pharmacokinetics of a novel extended-release metformin formulation. Clin. Pharmacokinet. 2005;44:721–29.


Об авторах / Для корреспонденции


Е.В. Бирюкова – д.м.н., проф. кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; e-mail: lena@obsudim.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа