Церебральный инсульт является одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем. Ежегодно в мире регистрируется 10 млн инсультов. В России показатель цереброваскулярной заболеваемости достигает 350–400 человек на 100 тыс. населения [1]. Ежегодная смертность от инсульта в России – одна из самых высоких в мире – от 175 до 296 случаев на 100 тыс. населения [1, 2]. Основными факторами риска развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) помимо артериальной гипертензии, атеросклеротического поражения сосудов головного мозга являются сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет 2 типа (СД2), который приобрел характер «эпидемии XXI века» [2–4]. Для больных СД в 25 раз выше риск развития почечной недостаточности, инфарктов, инсультов и слепоты, а продолжительность жизни в среднем на 15 лет меньше, чем в популяции в целом [5].

В настоящее время отсутствуют достоверные данные о заболеваемости, смертности при церебральном инсульте среди больных СД2 [6]. Время от возникновения СД2 до его выявления может достигать 7–12 лет, и 50 % больных к моменту установления диагноза уже имеют те или иные осложнения заболевания [4]. Использование в качестве диагностического критерия СД2 только повышенного уровня глюкозы натощак не выявляет заболевания в 32 % случаев, при этом учет прогностически неблагоприятных в отношении сосудистых осложнений ранних нарушений углеводного обмена в нашей стране практически отсутствует [7].

Удельный вес сердечно-сосудистых осложнений в структуре смертности больных СД2 весьма высок. Фатальный инфаркт миокарда развивается у 60 % больных СД2, а на долю ОНМК приходится 23 % всех летальных исходов [4]. Риск смерти пациентов с СД2 от инсульта оценивается в 2,8–4,0 раза выше по сравнению с пациентами без СД2 [8]. У пациентов с СД отмечаются более тяжелое течение инсульта, более выраженный отек головного мозга, более высокая смертность [5]. Вместе с тем роль СД2 как фактора, оказывающего влияние на течение церебрального инсульта, развитие осложнений, прогноз, по литературным данным, не однозначна. Так, по результатам некоторых исследований [9, 10] летальность при ишемическом инсульте сопоставима в группах пациентов с диабетом и без. Исследование патогенеза СД2 позволило сделать вывод, что в основе сосудистых осложнений лежит активация перекисного окисления липидов с накоплением их первичных (гидроперекисей и диеновых конъюгатов) и вторичных (малонового диальдегида) продуктов [4].

Результаты исследования данных Регистра сахарного диабета Московской области (168 270 больных СД, из них 156 296 больны СД2) за 2005–2008 гг. [6] по оценке динамики эпидемиологических показателей ОНМК в популяции больных СД2 выявили, что распространенность ОНМК в популяции больных СД2 составила в 2005 г. 5856,3 на 100 тыс. населения, в 2006 г. – 5967,6; в 2007 г. – 5867,9; в 2008 г. – 5932,7. Заболеваемость ОНМК при СД2 в 2005 г. составила 870,7 на 100 тыс. населения. В 2006 г. изучаемый показатель был максимальным – 1131,4 на 100 тыс. населения, в 2007 г. – 871,5; в 2008 г. – 852,9. Этот показатель в группе больных СД2 значительно превышает таковой в общей популяции РФ.

Значимость поражения сосудистого русла при СД2 заключается в развитии диабетической макроангиопатии, что значительно увеличивает риск цереброваскулярной патологии, усугубляет ее течение и прогноз, увеличивает летальность и инвалидизацию [5]. Развитие микро- и макроангиопатий при СД2 носит системный характер [4]. Немаловажную роль также играют имеющиеся при нарушении углеводного обмена дисбаланс в системе гемореологии и гемостаза, нарушения системной гемодинамики, связанные с проявлениями вторичной периферической вегетативной недостаточности, развитием и прогрессированием ишемической болезни сердца. Установлена связь между тяжестью течения инсульта и повышенным содержанием глюкозы в крови – на основе клинических исследований показано, что уровень гликемии при поступлении соотносится с размером очага поражения вещества головного мозга, временем развития отека головного мозга, тяжестью течения и исходом инсульта [11].

Проведен сравнительный анализ течения церебрального инсульта у пациентов с СД2 и без СД2 [6]. Обследованы 372 пациента с диагнозом «церебральный инсульт», поступивших в ангионеврологическое отделение ГКБ г. Мытищи в течение 2008 г.

Были изучены сравнительные особенности клинических проявлений, тяжести течения инсульта, оценено влияние СД2 на исход церебрального инсульта. В ходе проведенного исследования было показано, что нарушения углеводного обмена различной степени выраженности выявлены у 70,2 % больных церебральным инсультом, поступивших в стационар в остром периоде. Сделаны следующие выводы:

• церебральный инсульт у больных СД2 характеризуется более тяжелым течением и имеет худший прогноз;
• максимальное число случаев ОНМК у больных СД2 развивается в возрастном промежутке от 61 до 70 лет;
• частота развития ОНМК имеет высокую степень корреляции (г = 0,9980) с длительностью СД2.

Известно, что при СД2 повышаются уровни фибриногена VII фактора, ингибитора активатора плазминогена-1, что приводит к активации свертывающей системы крови и повышенной тенденции к тромбообразованию, нарушению микроциркуляции в органах и тканях организма. Из-за повышения уровня ингибитора фибринолиза и подавления активатора фибринолиза-1 увеличивается риск тромбоза. Также установлена ведущая роль дисфункции эндотелия, которая приводит к высокому риску тромбообразования. Гипергликемия запускает ряд патологических механизмов, приводящих к гликированию не только гемоглобина – маркера тяжести поражения и прогноза сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД2, но и других белков организма, нарушению обмена глюкозаминогликанов и их дефициту в базальных мембранах капилляров [4].

Самым распространенным (30–50 % больных СД) вариантом диабетической невропатии остается диабетическая полиневропатия (ДПН) [12]. Согласно современным представлениям, в формировании патологического процесса в нервных волокнах, эндотелии и сосудистой стенке при ДПН ведущую роль играет блокада гексозоаминового пути утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов обмена глюкозы, в частности глюкозо-6-фосфата и глицеральдегид-3-фосфата. Повышение концентрации промежуточных продуктов обмена запускает активацию протеинкиназы-С и образование множества AGEs (Advanced Glycation end products), что приводит к нарушению эндотелийзависимых реакций и функции нервных клеток. К причинам блокады обмена глюкозы относится активизация специальных полимераз, возникающая в ответ на разрушение митохондриальной ДНК супероксидом. Оксидативный стресс, причиной развития которого при СД является образование массы свободных радикалов на фоне слабости собственной антиоксидантной системы (снижение содержания антиоксидантных ферментов), ответствен за нарушение обмена глюкозы в цитоплазме клеток. Имеется корреляция между числом нервных волокон в периферическом нерве и толщиной стенки эндоневральных сосудов при СД; таким образом, сосудистый компонент является основополагающим для развития ДПН [12].

Лечение ДПН базируется на использовании препаратов, действующих на патогенетические механизмы ее формирования, в т. ч. таких, как [12]:

• сосудорасширяющие препараты и аналоги простагландинов, способствующих уменьшению гипоксии и увеличению эндоневрального кровотока;
• ингибиторы протеинкиназы С для улучшения эндотелийзависимых реакций сосудистой стенки;
• антиоксиданты.

В настоящее время основными препаратами, доказавшими свою эффективность при ДПН, являются антиоксиданты, в т. ч. Актовегин [12]. Использование в комплексной терапии пациентов с СД2 препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами, представляется патогенетически обоснованным [4, 6]. Некорректная терапия СД, особенно в остром периоде инсульта, может существенно повысить риск повторного инсульта или увеличить площадь ишемического очага [5].

Действие Актовегина направлено на усиление окисления глюкозы в митохондриях, торможение окисления длинноцепочечных жирных кислот, что увеличивает синтез АТФ и нейтрализацию радикалов кислорода, продукция которых в условиях ишемии нарастает [13]. Актовегин содержит высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят [14]. Наряду с неорганическими электролитами (натрием, калием, кальцием, фосфором, магнием, хлоридами, соединениями азота) и другими микроэлементами (кремнием, медью) в состав Актовегина входят до 30 % органических веществ (ацетата, лактата, липидов, аминокислот, нуклеозидов, гликосфинголипидов, промежуточных продуктов углеводного и жирового обменов, липидов, антиоксидантных ферментов, олигосахаридов) [15].

В основе нейропротективных свойств Актовегина лежат антиоксидантный и антиапоптотический механизмы действия [16]. После лечения Актовегином с помощью компьютерной капилляроскопии отмечено достоверное улучшение основных характеристик капиллярного кровотока, причем отражающих не только реологические свойства крови, но и состояние проницаемости стенки капилляра [4].

Нейропротекцию определяют как непрерывную адаптацию нейрона к новым функциональным условиям, как ключ к уменьшению повреждений мозговой ткани, вызванных ишемией; она действует на уровне молекулярного каскада, обусловливающего дисфункцию и смерть нейронов [15]. Гибель клеток происходит двумя путями – пассивным (процесс некроза) и активным (процесс апоптоза). Одним из лучших подходов в нейропротекции считается использование плейотропных препаратов (Актовегина) [17]. Подобной комбинации (угнетения различных механизмов патологического каскада и стимуляции ранних репаративных процессов) можно достичь только с помощью нейротрофических факторов и подобных им молекул [18]. Проведен ряд экспериментальных исследовательских работ по оценке влияния Актовегина на вазомоторную и метаболическую активность гладкомышечных клеток микрососудистого русла у здоровых добровольцев. Было показано, что прирост амплитуды эндотелиального ритма под воздействием Актовегина составил 75 %, вклад эндотелия в модуляцию микрокровотока увеличился на 30 %, а функциональный вклад в общий уровень тканевой перфузии – на 65 % [18]. При этом Актовегин обладает самым мощным стимулирующим эффектом в отношении активности супероксиддисмутазы (в норме высокая активность супероксиддисмутазы инактивирует свободные радикалы) [19].

Нарушение транспорта и утилизации глюкозы является ведущим патогенетическим механизмом апоптоза клетки. Активная фракция препарата Актовегин оказывает инсулиноподобное действие. Отличное от инсулина действие Актовегина заключается в том, что антитела к инсулину не блокируют этот эффект и не нарушают транспорт глюкозы, который под влиянием Актовегина усиливается в 5, а не в 10 раз, как под воздействием инсулина [19, 20]. Показано, что инсулиноподобное действие оказывают выделенные из Актовегина инозитолфосфатолигосахариды, активирующие переносчики глюкозы в плазматической мембране.

Инсулиноподобное действие Актовегина подтверждено в клинических исследованиях. Так, в рандомизированное двойное слепое исследование [21] были включены 20 пациентов с СД и 20 лиц с нормальным метаболизмом углеводов. Исследовалось влияние на гликемию и сывороточный инсулин 14-дневного курса терапии Актовегином (0,5 мл/кг/сут внутривенно), в качестве плацебо использовали эквивалентное количество физиологического раствора. У больных СД Актовегин значительно улучшал толерантность к глюкозе, не влияя на концентрацию сывороточного инсулина, при нормальном метаболизме углеводов содержание сахара крови и инсулина сыворотки под воздействием Актовегина не изменялось.

Угроза жизни больным СД при возможном остром метаболическом поражении церебральных структур невелика (смертность от диабетических и гипогликемических ком в последние годы минимальна) [15]. Нарушения мозгового кровообращения развиваются преимущественно у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией, и их частота ненамного превышает частоту инсультов у людей без СД. Гораздо большее внимание следует уделять не очаговым поражениям головного мозга, а развитию у больных СД когнитивных нарушений, обусловленных метаболической или дисциркуляторной энцефалопатией, ухудшающей качество жизни. Тем более что развитие острых метаболических или сосудистых состояний чаще всего связано с плохим контролем СД, артериальной гипертензией или гиперлипидемией.

Поскольку при СД2 имеется повышенная тенденция к тромбообразованию и нарушению микроциркуляции, поражения сосудистого русла по типу диабетической микро- и макроангиопатии, слабость собственной антиоксидантной системы, высокая вероятность развития повторного нарушения мозгового кровообращения и изменения конгитивных функций, назначение нейропротектора Актовегина имеет важное стратегическое значение для больных СД, перенесших инсульт, и в профилактике повторного нарушения мозгового кровообращения.

За последние годы накоплен большой опыт применения Актовегина пациентами с когнитивными нарушениями, страдающими цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ) [22]. В ряде исследований [23–26] проведена оценка эффективности Актовегина в коррекции когнитивных функций при дисциркуляторной энцефалопатии, хронической цереброваскулярной недостаточности. Проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке терапевтического влияния препарата Актовегин форте драже (200 мг) на мнестико-интеллектуальные способности 120 больных ЦВЗ в возрасте 60–72 лет [23]. Препарат Актовегин форте назначали в дозировке по 2–3 драже 3 раза в сутки в течение 12 недель. В ходе исследования показана высокая эффективность (92 %) 12-недельной терапии препаратом Актовегин форте на мнестико-интеллектуальные способности больных ЦВЗ.

В другом многоцентровом исследовании по оценке эффективности Актовегина у 1549 пациентов пожилого возраста (средний возраст – 74,1 года) с нарушением церебральных функций препарат назначали по стандартной схеме лечения: 2 недели внутривенных инъекций по 10 мл раствора Актовегина, а затем 4 недели перорального приема таблеток Актовегина, покрытых оболочкой (по 2 таблетки 3 раза в сутки) [24]. В данном исследовании показана практическая значимость комбинированной терапии: старт терапии с внутривенного введения 10 мл Актовегина для достижения быстрого и хорошего ответа с последующим продолжением перорального приема таблеток Актовегина форте.

Проведено исследование с участием 101 пациента с дисциркуляторной энцефалопатией I–II ст. в возрасте 50–80 лет с выраженными когнитивными расстройствами [25]. Актовегин назначали по 10 мл внутривенно ежедневно в течение 10 дней с последующим переходом на прием таблеток в дозе 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 2 месяцев. После лечения Актовегином у больных достоверно уменьшилась лобная дисфункция (по результатам лобной батареи тестов), достоверно улучшились показатели в тестах на оптико-пространственные и интеллектуальные функции.

В другом исследовании наблюдали 38 больных в возрасте 48–63 лет, страдающих артериальной гипертензией и церебральным атеросклерозом, с целью оценки влияния Актовегина на когнитивные функции больных хронической цереброваскулярной недостаточностью [26]. Курс Актовегина включал 10 внутривенных инъекций по 10 мл с последующим дневным приемом препарата в таблетках по 200 мг 3 раза в сутки в течение 2 месяцев. После приема Актовегина в 60,5 % случаев отмечена нормализация пространственно-временной структуры, по данным электроэнцефалографии (уменьшились признаки межполушарной асимметрии и выраженность локальных изменений), наблюдалось улучшение когнитивных функций, уменьшение неврологического дефицита, что позволило рекомендовать Актовегин для лечения больных хронической цереброваскулярной недостаточностью.

В сравнительном исследовании результатов лечения Актовегином и церебролизином пациентов с нарушениями мозгового кровообращения старше 70 лет [27] показано, что при лечении Актовегином уровень летальности в группе больных с очень тяжелым инсультом (31 ± 5 балл по Скандинавской шкале критериев тяжести неврологического дефицита) составлял 60 %, т. е. был достоверно ниже, чем при лечении церебролизином, где этот показатель был 80 %. Проведенное исследование показало преимущества применения Актовегина пациентами старше 70 лет с ишемическим инсультом по сравнению с церебролизином, что выражалось в снижении летальности, сокращении длительности пребывания больных в стационаре, активации состояния сознания и скорости регресса очаговых неврологических симптомов при средней и легкой степенях тяжести инсульта.

В настоящее время разработаны и широко используются терапевтические схемы лечения ЦВЗ с применением Актовегина: по 10 мл (400 мг) на 200 мл физраствора внутривенно капельно курсом 7–10 дней, затем по 1–2 таблетки (200–400 мг) 3 раза в сутки в течение 1–2 месяцев при наличии мнестико-интеллектуальных нарушений у лиц пожилого возраста – до 12 недель по 2–3 таблетки 3 раза в сутки. Повторные курсы назначают через 6–8 месяцев [22].