В настоящее время одними из наиболее широко применяемых в кардиологии препаратов являются органические нитраты, использующиеся при фармакотерапии различных форм ишемической
болезни сердца (ИБС) более 100 лет. Окончательно механизм действия этих препаратов не изучен, но в последнее время его тесно связывают с оксидом азота (II) [1]. Как известно, при ИБС нарушаются механизмы эндотелийзависимой релаксации, обусловленной действием NО. В настоящее время доказанной является возможность коррекции и нормализации функции эндотелия под влиянием доноров NO – нитратов, что служит одним из показателей адекватности медикаментозного лечения больных ИБС [2]. Экзогенные нитраты уменьшают преднагрузку на сердце, что обеспечивает более низкое давление наполнения и меньшее напряжение стенок камер сердца, улучшает кровообращение в субэндокардиальных и интрамуральных областях во время диастолы, усиливает кровоснабжение ишемизированных областей [3]. При ИБС возникают определенные нарушения пейсмекерной активности синоатриального узла, что показано в работах Т.Ф. Мироновой и В.А. Миронова [4]. В настоящее время до конца не изучены вегетотропные эффекты нитратов, что определяет актуальность проводимого исследования. Цель настоящего исследования состояла в определении особенностей воздействия нитроглицерина (НГ) на вариабельность сердечного ритма (ВСР) у пациентов со стабильной стенокардией (СТ) 3-го и 4-го функциональных классов (ФК) в сочетании с гипертонической болезнью (ГБ) и без нее.

Материал и методы

Обследованы 162 мужчины с СТ 3-й и 4-й ФК, из их числа СТ 3-й и 4-й ФК без ГБ отмечена у 40 больных
(средний возраст – 56,4 ± 6,2 года), а СТ 3-й и 4-й ФК с ГБ (средний возраст – 58,42 ± 5,8 года) у всех прочих. Контрольную группу составили 42 практически здоровых мужчины, средний возраст – 52 ± 3,34 года. Лица, включенные в группу контроля, на момент обследования жалоб не предъявляли, результаты обследования были в пределах нормы.

Помимо стандартных методов исследования (ЭКГ, эхокардиография, велоэргометрия, суточное
мониторирование ЭКГ) использовался метод ритмокардиографии (РКГ) высокого разрешения на
диагностическом комплексе КАП-РК-01-“Микор” (Т.Ф. Миронова, В.А. Миронов, Челябинск, регистрационное удостоверение № ФС 02262005/2447.06) с временным и спектральным анализами волновой структуры синусового ритма сердца. Регистрация, хранение в памяти компьютера и анализ волновой структуры синусового ритма сердца производились с точностью в 1000 Гц (до 1,0 мс) в записях по 260–300 интервалов RR. Одновременно с построением РКГ на мониторе в реальном текущем времени регистрировалась ЭКГ. Основу метода составляет оценка периферической вегетативной регуляции в синоатриальном водителе ритма и степени влияния на нее гуморально-
метаболической среды [4]. Волновая структура синусового ритма сердца исследовалась исходно лежа (ph), а также в 4 стимуляционных пробах: Vm – Вальсальвы–Бюркера с преимущественно парасимпатической стимуляцией; рА – пробе Ашнера, направленной на гуморально-метаболическую регуляцию; АОР – активной ортостатической пробе, направленной на симпатическую стимуляцию; PWC120 – пробе с физической нагрузкой, дозированной по частоте сердечных сокращений (ЧСС) 120 в минуту синхронно с ЭКГ в реальном текущем времени.

Анализировались следующие показатели: RR (NN) – средняя величина межсистолических интервалов
на анализируемом стационарном участке РКГ; σRR (SDNN) – средняя величина квадратического отклонения от среднестатистической величины интервалов. При разделении волновой структуры на частотные характеристики исчислялись три абсолютных показателя среднеквадратического отклонения гуморальных, симпатических и парасимпатических волн – σl, σm, σs. В спектральном анализе выделялись доли трех частотных колебаний в общем спектре волн ВСР, принятом за 100 %, – VLF%-,LF%-, HF%-составляющие спектра. Это наиболее чувствительные показатели соотношения трех регулирующих факторов. Последний показатель – ARA (амплитуда дыхательной аритмии) – средняя величина всех высокочастотных удлинений интервалов относительно RR на анализируемой РКГ. Сопоставлялись записи одинаковой длины по 300 интервалов. Тесты при РКГ-исследовании:
tAB – абсолютное время достижения максимальной реакции на стимул от исходной точки А в секундах; ΔRR – величина максимальной реакции на стимул, выраженная в процентах относительно исхода и секундах; tr – абсолютное время восстановления после действия стимула до 95 % величины исходного среднего интервала (в активной ортопробе – до 75 % исходного уровня) [5].

Проводили регистрацию РКГ до и через 2 минуты после сублингвального приема 0,5 мг НГ. Значения
РКГ регистрировались утром – до приема основной терапии (ацетилсалициловая кислота 0,125 г в сутки, β-адреноблокаторы, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента).

Компьютерная статистическая обработка данных РКГ проводилась по специализированной программе
StatPlus 2009.

Результаты исследования

При сравнительном анализе групп контроля СТ 3-го и 4-го ФК было установлено следующее: в ph, Vm, pA, PWC регистрируется статистически значимое (p < 0,005–0,001) укорочение межсистолических промежутков RR у больных ИБС по сравнению со здоровыми лицами, что отражает ЧСС. У пациентов с СТ 3-го и 4-го ФК в сопоставлении с группой контроля наблюдается значительное снижение общей ВСР: в АОР SDNN снизилась в 1,5, в остальных пробах – более чем в 2 раза. Подобные сдвигипроизошли за счет снижения амплитуды гуморально-метаболических волн в 1,5, симпатических – в 2,0, а парасимпатических – в 4,0 раза (в АОР – в 2,5 раза). Более чем в 3 уменьшилась ARA во всех периодах (в АОР – в 2,5 раза) у пациентов с СТ 3-го и 4-го ФК. Что касается спектральных характеристик, то
можно отметить, что у больных ИБС регистрируется увеличение доли гуморально-метаболических волн
(VLF%) в 2 раза (в АОР – в 1,5). У исследуемой категории пациентов симпатическая спектральная характеристика менялась неоднозначно: имелась тенденция к ее возрастанию в ph и PWC, в остальных пробах она падала, причем статистически достоверно в АОР. Достоверно уменьшалась парасимпатическая составляющая вегетативного спектра: в ph, Vm, pA – в 2,5, в АОР и PWC – в
2,0 раза, что является негативным моментом, т. к. в норме парасимпатическая регуляция должна преобладать. Отрицательным было и снижение выраженности реакции на стимул (d-a NN,%) во всех пробах; с другой стороны, время достижения максимальной реакции на стимул вело себя неоднозначно: статистически достоверно увеличивалось в АОР и уменьшалось в PWC. Время восстановления после влияния стимула достоверно удлинилось в АОР.

При анализе ВСР у пациентов с СТ 3-го и 4-го ФК ГБ по сравнению с контролем обращает на себя внимание статистически достоверное снижение RR, следовательно, учащение ЧСС во всех пробах, что может быть связано с активацией симпатоадреналовой системы в ответ на периферическую вазодилатацию. SDNN снизилась у пациентов с СТ 3-го и 4-го ФК ГБ по сравнению с группой контроля в 2,5, в АОР – в 1,5 раза. Подобные изменения произошли, вероятнее всего, за счет падения амплитуды всех волн вегетативной регуляции: гуморально-метаболических (в 1,5 раза), симпатических (в 2 раза), парасимпатических – в 4 раза (в АОР – в 2, а в PWC – в 5 раз). Доля гуморально-метаболической регуляции увеличилась примерно в 2,5 раза во всех периодах, симпатической – достоверно уменьшилась в рА и АОР. Снизилась реакция на стимул во всех пробах, в большей степени в PWC, – в 3,5 раза. Возросло время достижения максимальной реакции на стимул в АОР и PWC, а время восстановления достоверно выросло в АОР. Подобные сдвиги неблагоприятны, т. к. в норме парасимпатическая реакция должна преобладать, должны быть своевременными реакции на стимулы, время их возникновения и восстановления.

Таблица 1. Результаты анализа воздействия нитроглицерина на ВСР у пациентов с СТ 3-й и 4-й ФК без ГБ (n = 40).

В табл. 1 представлены данные о влиянии НГ на ВСР у пациентов с СТ 3-го и 4-го ФК. Следует отметить, что после принятия НГ наблюдается увеличение ЧСС за счет укорочения межсистолических промежутков (RR) во всех пробах, кроме рА, статистически значимое в ph и PWC120. Данные изменения можно объяснить рефлекторным реагированием синоатриального узла на периферическую
вазодилатацию в ответ на НГ. Кроме того, регистрируется повышение общей ВСР под действием НГ во всех пробах (статистически достоверное в ph и PWC120), кроме АОР.

Подобные сдвиги временных характеристик вегетативной регуляции произошли за счет значимого
повышения амплитуды гуморально-метаболических волн (σl) в ph, pA, PWC120, тенденции к росту в Vm,
увеличения σm во всех пробах (статистически достоверное в ph, pA, PWC120) при тенденции к снижению размаха парасимпатических волн. Под воздействием НГ произошел сдвиг спектральных характеристик в сторону гуморально-метаболической (в ph и PWC120) и симпатической регуляции (в Vm, pA, AOP, PWC120; статистически значимо в рА и PWC120) при достоверном снижении

вклада парасимпатического паттерна регуляции в 2 раза в ph, в 1,5 раза в PWC120, в меньшей степени – в Vm, AOP с тенденцией к падению в рА. В ответ на прием НГ произошло снижение выраженности реакции на стимул (Δ RR, %) в каждой пробе, статистически достоверное в Vm и
также время достижения максимальной реакции в стимульных пробах, значимое в рА и АОР. Время восстановления после влияния стимула (tr) статистически достоверно (p < 0,05) повысилось в АОР и PWC120, тенденция к увеличению наблюдалась в Vm в отсутствие изменений в рА. Таким образом, НГ вызывал негативные сдвиги регуляции ВСР: повышалась гуморально-метаболическая и симпатическая регуляция при снижении парасимпатической, что является неблагоприятным РКГ-признаком, т. к. в норме парасимпатическое влияние должно преобладать. Ухудшились и показатели реагирования в стимульных периодах: снизились реакции на стимулы, выросло время достижения максимальной реакции на стимул и время постстимульного восстановления.

Таблица 2. Результаты анализа воздействия нитроглицерина на ВСР у пациентов с СТ 3-й и 4-й ФК с ГБ (n = 122).

При анализе воздействия НГ на ВСР у пациентов с СТ 3-го и 4-го ФК и ГБ обращают на себя внимание
негативные сдвиги РКГ-показателей (табл. 2). Это, во-первых, тенденция к учащению ЧСС во всех пробах со статистически значимым увеличением ЧСС в ph за счет снижения межсистолических промежутков (RR). Интегральный показатель SDNN, отражающий общую ВСР, не изменился в АОР, в остальных пробах он повысился, причем статистически значимо в ph и рА. Отсутствовали значимые изменения временных показателей (σl, σm, σs) в АОР, в то же время в ph, Vm, pA рост SDNN
был связан с повышением σl, во всех пробах, кроме АОР, с σm, при спаде σs в ph и Vm. Под влиянием НГ произошло перераспределение спектральных характеристик в сторону повышения гуморально-метаболической составляющей (в ph, Vm, AOP), симпатической компоненты – в Vm, pA, PWC при снижении парасимпатической составляющей во всех пробах, статистически значимое в ph, Vm, pA.

В ответ на НГ регистрировалась тенденция к снижению реакции на стимул, увеличению времени достижения максимальной реакции, периода восстановления в постстимульном периоде, но эти показатели не были статистически достоверными.

Рисунок 1. Изменение ТИМ правой (П) и левой (Л) сонных артерий.

На рис. 1 представлена РКГ больного А. 51 года с СТ 3-го и 4-го ФК и ГБ. Обращает на себя внимание преобладание гуморально-метаболической и симпатической регуляции по сравнению с парасимпатической. После приема 0,5 мг НГ сублингвально у этого пациента на РКГ произошел сдвиг в сторону гуморально-метаболического паттерна (VLF, %) с 57 до 81,4 % при падении парасимпатической спектральной характеристики (HF, %) с 5,1 до 1,7 % (рис. 2).

Рисунок 2. Изменение ТИМ правой (П) и левой (Л) сонных артерий.

Выводы:

1. В кратковременном контролируемом мониторинге предварительно выявлено усиление гуморального и симпатического влияния в синусный узел под влиянием НГ за счет угнетения парасимпатической регуляции, причем более выраженное среди пациентов с СТ 3-го и 4-го ФК без сопутствующей ГБ.
2. Результаты РКГ-исследования демонстрируют возможности индивидуального выбора фармакотерапии, а также ранее неописанную разнонаправленную автономную периферическую фармакодинамику НГ у больных СТ 3-й и 4-й ФК.