Заболеваемость и смертность больных сахарным диабетом (СД) во всем мире ежегодно увеличиваются, несмотря на усилия, предпринимаемые мировой медицин­ской общественностью. Около 80 % пациентов с СД умирают от сердечно-­сосудистых причин. Ведущие причи­ны смерти при этом такие же, как и в общей популяции: ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериаль­ная гипертензия (АГ) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Большинство больных СД (почти 50 %) страдают АГ, а среди пациентов с кли­нически выраженной патологией мио­карда доля таких пациентов возрас­тает. Интересно, что “гипертоники” в 2,5 раза чаще “нормотоников” болеют СД. Вероятно, данная связь обуслов­лена общими глобальными факторами риска обоих заболеваний, в частности избыточной массой тела [1]. Если при СД 2 типа (СД2) основными факто­рами развития АГ являются гиперин- сулинемия и нисулинорезистентность (ИР), а также гипергликемия, то при СД 1 типа (СД1) главный виновник - несомненно диабетическая нефро­патия. Даже микроальбуминурия несколько повышает риск развития патологии миокарда (в 1,2 раза при СД1 и в 2-3 раза - при СД2), а протеинурия увеличивает его в 10 раз [2].

Необходимо отметить, что общие тенденции снижения сердечно­сосудистой смертности за последние 30 лет (на 36 %!) мало отразились на популяции больных СД: у муж­чин частота летальных исходов сни­зилась только на 13 %, а у женщин даже возросла на 23 %, что, вероят­но, связано с более ранним насту­плением постменопаузы. По резуль­татам исследования STENO-2 даже 50 %-ное снижение сердечно­сосудистой заболеваемости среди больных СД2 не позволило уменьшить смертность до показателей общей популяции [3]. Существенно выше смертность и среди больных СД в постинфарктном периоде [4-6].

СД является не зависимым от возрас­та, АГ, ИБС, ожирения, гиперлипидемии и типа СД предиктором развития хронической сердечной недостаточно­сти (ХСН) [7]. По данным крупного исследования UKPDS, частота встре­чаемости ХСН у больных СД про­порциональна уровню гликозилированного гемоглобина (HbA_1c), и риск ее развития составляет около 3 % в год. Факторы риска развития ХСН у больных СД не отличаются от общепо­пуляционных: это инфаркт миокарда (особенно передний или Q-инфаркт), стенокардия, АГ и клапанные пороки сердца [8].

В свою очередь СД является основ­ной сопутствующей патологией для пациентов с ХСН (15-44 %), посколь­ку при ХСН развивается ИР [9]. По-видимому, именно данный фактор определяет тот факт, что ХСН являет­ся независимым предиктором развития СД [10]. В массе клинических иссле­дований показано негативное влияние СД на прогноз и течение ХСН [11-14].

Патогенез поражения сердца при СД

Впервые специфические структур­ные изменения миокарда у больных СД с клиническими проявлениями ХСН были описаны S. Rubier в 1972 г., и поскольку они не были связа­ны с атеросклерозом сосудов сердца или АГ, авторы назвали их “диабетиче­ской кардиомиопатией”. Право на нее оспаривают ряд экспертов, счтиающих ведущими причинами развития СН при СД ИБС или АГ. В исследова­нии E. Konduracka и соавт. (2007) у 185 больных СД1, несмотря на “иде­альную” для развития “диабетической кардиомиопатии” ситуацию - дли­тельное течение СД, отсутствие стро­гого гликемического контроля почти у всех пациентов и наличие кардиаль­ной автономной невропатии (КАН) у половины больных - ни у одного не найдено ни инструментальных (эхо­кардиографических), ни клинических признаков дисфункции миокарда, хотя у умерших морфологические измене­ния в сердце были специфичными для СД. Правда, необходимо учесть, что в патогенезе СД1 не принимает участие ИР - ведущий фактор патоге­неза СД2.

Наиболее объективной представля­ется точка зрения о сочетанном воз­действии на миокард метаболических и ишемических факторов. Комплексное действие гипергликемии, ИР, ишемии миокарда и АГ носит название “кардиотоксическая тетрада”, которую допол­няют процессы нарушенной адаптации сердечной мышцы к повреждению и гипоксии, атеросклероз, микроангио- патии, КАН.

Большинство экспертов сходятся во мнении, что собственно диабетической кардиомиопатией целесообразно счи­тать поражение миокарда с нарушени­ем его диастолического расслабления, развивающееся вследствие ключевых механизмов патогенеза СД уже на ран­них стадиях болезни, а если учитывать вклад ИР - и у лиц с преддиабетом в отсутствие коронарного атеросклероза и АГ [15].

Центральным звеном патогенеза поражения сердца при СД является гипергликемия. Связь между адекват­ным гликемическим контролем и сни­жение риска осложнений СД, в т. ч. сердечно-сосудистых, была продемон­стрирована в ряде крупных клиниче­ских исследований, наиболее значи­мым из которых можно считать United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), включившего более 5000 больных, срок наблюдения - 20 лет. Был продемонстрирован положитель­ный эффект адекватной сахаросни­жающей терапии на частоту осложне­ний и неблагоприятных исходов, хотя, конечно же, такая связь продемонстри­рована была в основном для микрососудистых осложнений и для них же польза была наибольшей (см. рисунок).

Рисунок. Основные результаты исследования UKPDS (МАП - микроангиопатия, РП - ретинопатия, АЛУ - альбуминурия).

ИР можно считать центром взаи­мосвязи факторов риска развития ИБС. ИР - независимый предиктор развития диастолической дисфунк­ции и гипертрофии левого желудочка (ЛЖ); пациенты с гиперинсулинемией и нормогликемией или нарушенной толерантностью к углеводам имеют одинаковый с “явными” диабети­ками уровень сердечно-сосудистого риска.

КАН развивается почти у 26 % боль­ных СД1 и 34 % - СД2 и характе­ризуется нарушением баланса между симпатическим и парасимпатическим тонусом с преобладанием гиперсимпатикотонии. Свой несомненный вклад в поражение миокарда вносят диабетическая микроангиопатия и эндотелиальная дисфункция, повтор­ные эпизоды ишемии миокарда и реперфузионное повреждение с раз­витием фиброза и реактивной гипер­трофии. Активация нейрогуморальных компенсаторных механизмов, включающих ренин-ангиотензин-альдостеоновую и симпатическую нервную системы, приводит к некрозу и апоптозу кардиомиоцитов и ремоделированию ЛЖ. Снижается уровень или чувствительность к регулятору локальной продукции ангиотензина - инсулиноподобному фактору роста 1. Оксидативный стресс и гипергли­кемия приводят к апоптозу, который индуцирует локальную гиперпродук­цию ангиотензина II (табл. 1).

Таблица 1. Факторы патогенеза поражения сердца при СД [16-19].

Вначале изменения в миокарде и сосудах носят адаптивный характер. Ранняя стадия полностью обратима, и изменения кардиомиоцитов можно выявить только на уровне органелл, а нарушения функции - специальны­ми высокочувствительными методами. Стойкие структурные и фунциональные изменения миокарда с прогрес­сированием ангиопатии характерны для поздней стадии кардиомиопа- тии. При наличии нелеченой АГ и/или стенозирующего коронарного атеросклероза появляются симпто­мы ХСН. Конечным результатом воз­действия на сердца метаболических факторов являются фиброзно изме­ненный и функционально неполно­ценный миокард, диастолическая и затем систолическая дисфункция сердца.

Особенности клинической картины и диагностика ХСН у больных СД

Наиболее ранним признаком пора­жения сердца является диастолическая дисфункция, коррелирующая с тяже­стью и продолжительностью заболева­ния, снижением толерантности к физи­ческой нагрузке. В ряде исследований частота диастолической дисфункции при СД2 составляла от 52 до 60 %. Нарушения диастолической функции коррелируют с уровнем HbA_1c, что отра­жает ее зависимость от аккумуляции продуктов гликозилирования в миокар­де [20]. Симптоматика ХСН у диабети­ков в целом не отличается от таковой для лиц без СД, но, поскольку на ее развитие влияет масса факторов (лече­ние СД, особенности обмена, липид­ный профиль и др.), темпы поражения сердца могут отличаться для разных больных. Даже при наличии систоли­ческой дисфунции у многих пациентов с СД отсутствуют классические жало­бы, характерные для ХСН. Напротив, у части больных физическая нагрузка может вызывать одышку из-за детрени­рованности или ожирения.

КАН проявляется безболевой ише­мией и инфарктом миокарда, ортостатизмом, дисфункцией ЛЖ, тахикар­дией в покое, ригидным сердечным ритмом, редко - АВ-тахикардией, желудочковой аритмией, внезап­ной сердечной смертью. У пациентов с КАН нарушены циркадные ритмы артериального давления (АД) - они становятся “нон-дипперами”. КАН затрудняет подбор адекватной дозы β-адреноблокаторов. Диагностируется КАН косвенными методами по реак­ции частоты сердечных сокращений (ЧСС) на пробу Вальсальвы, ортоста­тическую пробу или глубокое дыха­ние, физическую нагрузку или дипиридамол, по снижению показателей систолического АД в ответ на вста­вание или физическую нагрузку, при измерении корригированного интер­вала QT, реакции диастолического АД на изометрическую нагрузку, вариа­бельности ЧСС при суточном мониторировании ЭКГ. Возможно измере­ние количества β-адренорецепторов при исследовании включения в мио­кард ¹²³I-метайодбензилгуанидина (¹²³I-MIBG) при однофотонной эмис­сионной компьютерной томографии или ¹¹С-гидроксиэфедрина (¹¹C-HED) при позитронной эмиссионной томо­графии [21].

Наиболее дешевым неивазивным и воспроизводимым методом оцен­ки функционального и структурного состояния миокарда у пациента с ХСН и СД является эхокардиографическое исследование с оценкой систоличе­ской функции ЛЖ (фракция выброса по методу Симпсона), и, что наибо­лее важно, диастолической функции. Дополнительную информацию может дать измерение мозгового натрий- уретического пептида (NT-proBNP) как раннего маркера дисфункции ЛЖ, не зависимого от уровня глюкозы в плазме [2].

Лечение и профилактика ХСН у больных СД

Несмотря на общность патогене­за при обоих типах СД, и в социаль­ном плане, и в плане сопутствующих заболеваний это две разные категории больных. Пациенты с СД1 чаще всего страдают от острых осложнений, часто­ту развития которых можно успешно контролировать, а также от послед­ствий поражений сосудов, в основном микроангиопатий. У пациентов с СД2 доминируют последствия макроангиопатии и коморбидные состояния, усугубляющие дисфункцию миокарда и затрудняющие ведение пациентов. В противоположность больным СД1 у пациентов с СД2 гипергликемия может существовать несколько лет до установления диагноза и к моменту установки диагноза уже развиваются осложнения. Необходимо отметить, что у большинства больных СД во всем мире метаболические параметры и уровень АД не соответствуют целе­вым значениям, достижение которых позволяет избегать риска смертельных сердечно-сосудистых осложнений.

Немедикаментозная терапия вклю­чает диетотерапию, физическую активность. У пациентов с сердечной недостаточностью даже при низкой толерантности к физической нагрузке выполнение упражнений, не утомляю­щих больного и осуществляемых под строгим контролем медиков (напри­мер, дыхательной гимнастики), улуч­шает состояние пациента и выживае­мость.

Основной задачей лечения является гликемический контроль. В настоящее время стандартом ведения пациентов с СД1 остается интенсифицированная инсулинотерапия. Допустимые уров­ни гликемии перед едой (самокон­троль) составляют до 6,5, после еды - до 9 ммоль/л, а уровень HbA_1c - до 7,5 % [22].

Для оптимизации лечения паци­ентов с СД2 в 2008 г. был принят совместный консенсус двух круп­нейших диабетологических ассоци­аций ADA (Американской) и EASD (Европейской), который представля­ет собой совместно разработанный этапный алгоритм лечения. Основное положение рекомендаций - после­довательность действий по достиже­нию нормогликемии, деление всех препаратов на лекарственные сред­ства первого (хорошо изученные) и второго (менее изученные) уровней, более агрессивная тактика (назна­чение метформина сразу после уста­новления диагноза) с целью достиже­ние концентрации HbA_1c менее 7 % и поддержания его на этом уровне [23]. Алгоритм Американской ассоци­ации клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокрино­логов (AACE/ACE), принятый в октя­бре 2009 г., рекомендует дифферен­цированный подход в зависимости от уровня HbA_1c при первом обращении пациента; при этом к стартовой тера­пии помимо метформина, глитазонов и акарбозы относятся и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), при неэффективности назначается комби­нированная терапия, направленная на устранение ИР (из 2 или 3 препаратов), затем добавляется инсулин [24]. При разработке отечественного консенсуса за основу были взяты именно эти реко­мендации.

В 2011 г. был разработан Консенсус совета экспертов Российской ассоциа­ции эндокринологов (РАЭ) по ини­циации интенсификации сахаросни­жающей терапии СД2. У пациентов без осложнений и риска гипоглике­мий целевые значения HbA_1cв моло­дом возрасте должны быть ≤6,5%, в среднем ≤7%, в пожилом ≤7,5%, при наличии осложнений и риске гипо­гликемий целевые значения повыша­ются на 0,5 %. Терапия делится на три этапа, необходимо достичь индивиду­альной цели лечения либо снизить уро­вень HbA_1c через полгода (в противном случае переход на следующий этап). Для пациентов с HbA_1cот 6,5 до 7,5 % допустимо назначение монотерапии метформином, ингибиторами ДПП-4, агонистами глюкагоноподобного пеп­тида-1, в качестве альтернативы можно использовать глиниды, пиоглитазон, акарбозу, препараты сульфонилмочевины (ПСМ; кроме глибенкламида); на 2-м этапе применяется комбинация 2 препаратов, на 3-м - тройная комби­нация или производится добавление инсулина. При уровне HbA_1cот 7,6 до 9 % лечение начинается с комбина­ции 2 лекарств, в резерве - добавление инсулина; 2-й этап - тройная ком­бинация; 3-й - добавление инсулина. При уровне HbA_1c, превышающем 9 %, сразу назначается комбинация инсу­лина с другими препаратами, альтер­нативой может быть (только в отсут­ствие декомпенсации) комбинация 2-3 препаратов (с ПСМ), на 2-м и 3-м этапах - интенсификация инсулинотерапии [25].

При назначении лечения пациентам с сердечно-сосудистой патологией, нефропатией, ХСН необходимо учиты­вать побочные эффекты и противопо­казания к применению противодиабе- тических препаратов (табл. 2).

Таблица 2. Преимущества и недостатки применения различных противодиабетических препаратов у пациентов с ХСН.

Принципы ведения пациентов с ХСН, АГ, ИБС, дисплипидемиями при СД в принципе не отличаются от общепри­нятых. Наиболее эффективно назначе­ние ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов к АТ I (АРА), которые мета­болически нейтральны, устраняют ИР и могут восстанавливать ранний пик секреции инсулина, оказывают органопротективный и антипролиферативный эффекты. АРА положительно влияют на прогноз, течение ХСН и значимо сни­жают сердечно-сосудистую смертность среди пациентов с СД, замедляют про­грессирование атеросклероза [26, 27]. Из препаратов этой группы необходимо отметить телмисартан, который в отли­чие от других сартанов устраняет ИР тканей путем воздействия на PPAR-γ(рецепторы, активирующие пролифе­рацию пероксисом) [28]. Поскольку локальная гиперпродукция АТ II воз­никает уже на ранней стадии поражения миокарда, назначение АРА необходимо до развития явных клинических прояв­лений у лиц без АГ и сосудистых ослож­нений СД.