Chronic Heart Failure In Diabetic Patients: Modern Concepts


O. A. Ettinger

SBEI HPE "Russian National Scientific Medical University n.a. N.I. Pirogov", Moscow
The article presents data on the incidence of congestive heart failure, cardiovascular morbidity and mortality in a population of patients with diabetes mellitus (DM), pathogenic factors and features of clinical manifestations, and diagnosis of heart disease in the diabetes. Current recommendations for the treatment of DM, features of hypoglycemic therapy in heart failure, problems of management of diabetic patients with chronic heart failure are discussed in detail.

Заболеваемость и смертность больных сахарным диабетом (СД) во всем мире ежегодно увеличиваются, несмотря на усилия, предпринимаемые мировой медицин­ской общественностью. Около 80 % пациентов с СД умирают от сердечно-­сосудистых причин. Ведущие причи­ны смерти при этом такие же, как и в общей популяции: ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериаль­ная гипертензия (АГ) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Большинство больных СД (почти 50 %) страдают АГ, а среди пациентов с кли­нически выраженной патологией мио­карда доля таких пациентов возрас­тает. Интересно, что “гипертоники” в 2,5 раза чаще “нормотоников” болеют СД. Вероятно, данная связь обуслов­лена общими глобальными факторами риска обоих заболеваний, в частности избыточной массой тела [1]. Если при СД 2 типа (СД2) основными факто­рами развития АГ являются гиперин- сулинемия и нисулинорезистентность (ИР), а также гипергликемия, то при СД 1 типа (СД1) главный виновник - несомненно диабетическая нефро­патия. Даже микроальбуминурия несколько повышает риск развития патологии миокарда (в 1,2 раза при СД1 и в 2-3 раза - при СД2), а протеинурия увеличивает его в 10 раз [2].

Необходимо отметить, что общие тенденции снижения сердечно­сосудистой смертности за последние 30 лет (на 36 %!) мало отразились на популяции больных СД: у муж­чин частота летальных исходов сни­зилась только на 13 %, а у женщин даже возросла на 23 %, что, вероят­но, связано с более ранним насту­плением постменопаузы. По резуль­татам исследования STENO-2 даже 50 %-ное снижение сердечно­сосудистой заболеваемости среди больных СД2 не позволило уменьшить смертность до показателей общей популяции [3]. Существенно выше смертность и среди больных СД в постинфарктном периоде [4-6].

СД является не зависимым от возрас­та, АГ, ИБС, ожирения, гиперлипидемии и типа СД предиктором развития хронической сердечной недостаточно­сти (ХСН) [7]. По данным крупного исследования UKPDS, частота встре­чаемости ХСН у больных СД про­порциональна уровню гликозилированного гемоглобина (HbA1c), и риск ее развития составляет около 3 % в год. Факторы риска развития ХСН у больных СД не отличаются от общепо­пуляционных: это инфаркт миокарда (особенно передний или Q-инфаркт), стенокардия, АГ и клапанные пороки сердца [8].

В свою очередь СД является основ­ной сопутствующей патологией для пациентов с ХСН (15-44 %), посколь­ку при ХСН развивается ИР [9]. По-видимому, именно данный фактор определяет тот факт, что ХСН являет­ся независимым предиктором развития СД [10]. В массе клинических иссле­дований показано негативное влияние СД на прогноз и течение ХСН [11-14].

Патогенез поражения сердца при СД

Впервые специфические структур­ные изменения миокарда у больных СД с клиническими проявлениями ХСН были описаны S. Rubier в 1972 г., и поскольку они не были связа­ны с атеросклерозом сосудов сердца или АГ, авторы назвали их “диабетиче­ской кардиомиопатией”. Право на нее оспаривают ряд экспертов, счтиающих ведущими причинами развития СН при СД ИБС или АГ. В исследова­нии E. Konduracka и соавт. (2007) у 185 больных СД1, несмотря на “иде­альную” для развития “диабетической кардиомиопатии” ситуацию - дли­тельное течение СД, отсутствие стро­гого гликемического контроля почти у всех пациентов и наличие кардиаль­ной автономной невропатии (КАН) у половины больных - ни у одного не найдено ни инструментальных (эхо­кардиографических), ни клинических признаков дисфункции миокарда, хотя у умерших морфологические измене­ния в сердце были специфичными для СД. Правда, необходимо учесть, что в патогенезе СД1 не принимает участие ИР - ведущий фактор патоге­неза СД2.

Наиболее объективной представля­ется точка зрения о сочетанном воз­действии на миокард метаболических и ишемических факторов. Комплексное действие гипергликемии, ИР, ишемии миокарда и АГ носит название “кардиотоксическая тетрада”, которую допол­няют процессы нарушенной адаптации сердечной мышцы к повреждению и гипоксии, атеросклероз, микроангио- патии, КАН.

Большинство экспертов сходятся во мнении, что собственно диабетической кардиомиопатией целесообразно счи­тать поражение миокарда с нарушени­ем его диастолического расслабления, развивающееся вследствие ключевых механизмов патогенеза СД уже на ран­них стадиях болезни, а если учитывать вклад ИР - и у лиц с преддиабетом в отсутствие коронарного атеросклероза и АГ [15].

Центральным звеном патогенеза поражения сердца при СД является гипергликемия. Связь между адекват­ным гликемическим контролем и сни­жение риска осложнений СД, в т. ч. сердечно-сосудистых, была продемон­стрирована в ряде крупных клиниче­ских исследований, наиболее значи­мым из которых можно считать United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), включившего более 5000 больных, срок наблюдения - 20 лет. Был продемонстрирован положитель­ный эффект адекватной сахаросни­жающей терапии на частоту осложне­ний и неблагоприятных исходов, хотя, конечно же, такая связь продемонстри­рована была в основном для микрососудистых осложнений и для них же польза была наибольшей (см. рисунок).

Рисунок. Основные результаты исследования UKPDS (МАП - микроангиопатия, РП - ретинопатия, АЛУ - альбуминурия).

ИР можно считать центром взаи­мосвязи факторов риска развития ИБС. ИР - независимый предиктор развития диастолической дисфунк­ции и гипертрофии левого желудочка (ЛЖ); пациенты с гиперинсулинемией и нормогликемией или нарушенной толерантностью к углеводам имеют одинаковый с “явными” диабети­ками уровень сердечно-сосудистого риска.

КАН развивается почти у 26 % боль­ных СД1 и 34 % - СД2 и характе­ризуется нарушением баланса между симпатическим и парасимпатическим тонусом с преобладанием гиперсимпатикотонии. Свой несомненный вклад в поражение миокарда вносят диабетическая микроангиопатия и эндотелиальная дисфункция, повтор­ные эпизоды ишемии миокарда и реперфузионное повреждение с раз­витием фиброза и реактивной гипер­трофии. Активация нейрогуморальных компенсаторных механизмов, включающих ренин-ангиотензин-альдостеоновую и симпатическую нервную системы, приводит к некрозу и апоптозу кардиомиоцитов и ремоделированию ЛЖ. Снижается уровень или чувствительность к регулятору локальной продукции ангиотензина - инсулиноподобному фактору роста 1. Оксидативный стресс и гипергли­кемия приводят к апоптозу, который индуцирует локальную гиперпродук­цию ангиотензина II (табл. 1).

Таблица 1. Факторы патогенеза поражения сердца при СД [16-19].

Вначале изменения в миокарде и сосудах носят адаптивный характер. Ранняя стадия полностью обратима, и изменения кардиомиоцитов можно выявить только на уровне органелл, а нарушения функции - специальны­ми высокочувствительными методами. Стойкие структурные и фунциональные изменения миокарда с прогрес­сированием ангиопатии характерны для поздней стадии кардиомиопа- тии. При наличии нелеченой АГ и/или стенозирующего коронарного атеросклероза появляются симпто­мы ХСН. Конечным результатом воз­действия на сердца метаболических факторов являются фиброзно изме­ненный и функционально неполно­ценный миокард, диастолическая и затем систолическая дисфункция сердца.

Особенности клинической картины и диагностика ХСН у больных СД

Наиболее ранним признаком пора­жения сердца является диастолическая дисфункция, коррелирующая с тяже­стью и продолжительностью заболева­ния, снижением толерантности к физи­ческой нагрузке. В ряде исследований частота диастолической дисфункции при СД2 составляла от 52 до 60 %. Нарушения диастолической функции коррелируют с уровнем HbA1c, что отра­жает ее зависимость от аккумуляции продуктов гликозилирования в миокар­де [20]. Симптоматика ХСН у диабети­ков в целом не отличается от таковой для лиц без СД, но, поскольку на ее развитие влияет масса факторов (лече­ние СД, особенности обмена, липид­ный профиль и др.), темпы поражения сердца могут отличаться для разных больных. Даже при наличии систоли­ческой дисфунции у многих пациентов с СД отсутствуют классические жало­бы, характерные для ХСН. Напротив, у части больных физическая нагрузка может вызывать одышку из-за детрени­рованности или ожирения.

КАН проявляется безболевой ише­мией и инфарктом миокарда, ортостатизмом, дисфункцией ЛЖ, тахикар­дией в покое, ригидным сердечным ритмом, редко - АВ-тахикардией, желудочковой аритмией, внезап­ной сердечной смертью. У пациентов с КАН нарушены циркадные ритмы артериального давления (АД) - они становятся “нон-дипперами”. КАН затрудняет подбор адекватной дозы β-адреноблокаторов. Диагностируется КАН косвенными методами по реак­ции частоты сердечных сокращений (ЧСС) на пробу Вальсальвы, ортоста­тическую пробу или глубокое дыха­ние, физическую нагрузку или дипиридамол, по снижению показателей систолического АД в ответ на вста­вание или физическую нагрузку, при измерении корригированного интер­вала QT, реакции диастолического АД на изометрическую нагрузку, вариа­бельности ЧСС при суточном мониторировании ЭКГ. Возможно измере­ние количества β-адренорецепторов при исследовании включения в мио­кард 123I-метайодбензилгуанидина (123I-MIBG) при однофотонной эмис­сионной компьютерной томографии или 11С-гидроксиэфедрина (11C-HED) при позитронной эмиссионной томо­графии [21].

Наиболее дешевым неивазивным и воспроизводимым методом оцен­ки функционального и структурного состояния миокарда у пациента с ХСН и СД является эхокардиографическое исследование с оценкой систоличе­ской функции ЛЖ (фракция выброса по методу Симпсона), и, что наибо­лее важно, диастолической функции. Дополнительную информацию может дать измерение мозгового натрий- уретического пептида (NT-proBNP) как раннего маркера дисфункции ЛЖ, не зависимого от уровня глюкозы в плазме [2].

Лечение и профилактика ХСН у больных СД

Несмотря на общность патогене­за при обоих типах СД, и в социаль­ном плане, и в плане сопутствующих заболеваний это две разные категории больных. Пациенты с СД1 чаще всего страдают от острых осложнений, часто­ту развития которых можно успешно контролировать, а также от послед­ствий поражений сосудов, в основном микроангиопатий. У пациентов с СД2 доминируют последствия макроангиопатии и коморбидные состояния, усугубляющие дисфункцию миокарда и затрудняющие ведение пациентов. В противоположность больным СД1 у пациентов с СД2 гипергликемия может существовать несколько лет до установления диагноза и к моменту установки диагноза уже развиваются осложнения. Необходимо отметить, что у большинства больных СД во всем мире метаболические параметры и уровень АД не соответствуют целе­вым значениям, достижение которых позволяет избегать риска смертельных сердечно-сосудистых осложнений.

Немедикаментозная терапия вклю­чает диетотерапию, физическую активность. У пациентов с сердечной недостаточностью даже при низкой толерантности к физической нагрузке выполнение упражнений, не утомляю­щих больного и осуществляемых под строгим контролем медиков (напри­мер, дыхательной гимнастики), улуч­шает состояние пациента и выживае­мость.

Основной задачей лечения является гликемический контроль. В настоящее время стандартом ведения пациентов с СД1 остается интенсифицированная инсулинотерапия. Допустимые уров­ни гликемии перед едой (самокон­троль) составляют до 6,5, после еды - до 9 ммоль/л, а уровень HbA1c - до 7,5 % [22].

Для оптимизации лечения паци­ентов с СД2 в 2008 г. был принят совместный консенсус двух круп­нейших диабетологических ассоци­аций ADA (Американской) и EASD (Европейской), который представля­ет собой совместно разработанный этапный алгоритм лечения. Основное положение рекомендаций - после­довательность действий по достиже­нию нормогликемии, деление всех препаратов на лекарственные сред­ства первого (хорошо изученные) и второго (менее изученные) уровней, более агрессивная тактика (назна­чение метформина сразу после уста­новления диагноза) с целью достиже­ние концентрации HbA1c менее 7 % и поддержания его на этом уровне [23]. Алгоритм Американской ассоци­ации клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокрино­логов (AACE/ACE), принятый в октя­бре 2009 г., рекомендует дифферен­цированный подход в зависимости от уровня HbA1c при первом обращении пациента; при этом к стартовой тера­пии помимо метформина, глитазонов и акарбозы относятся и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), при неэффективности назначается комби­нированная терапия, направленная на устранение ИР (из 2 или 3 препаратов), затем добавляется инсулин [24]. При разработке отечественного консенсуса за основу были взяты именно эти реко­мендации.

В 2011 г. был разработан Консенсус совета экспертов Российской ассоциа­ции эндокринологов (РАЭ) по ини­циации интенсификации сахаросни­жающей терапии СД2. У пациентов без осложнений и риска гипоглике­мий целевые значения HbA1cв моло­дом возрасте должны быть ≤6,5%, в среднем ≤7%, в пожилом ≤7,5%, при наличии осложнений и риске гипо­гликемий целевые значения повыша­ются на 0,5 %. Терапия делится на три этапа, необходимо достичь индивиду­альной цели лечения либо снизить уро­вень HbA1c через полгода (в противном случае переход на следующий этап). Для пациентов с HbA1cот 6,5 до 7,5 % допустимо назначение монотерапии метформином, ингибиторами ДПП-4, агонистами глюкагоноподобного пеп­тида-1, в качестве альтернативы можно использовать глиниды, пиоглитазон, акарбозу, препараты сульфонилмочевины (ПСМ; кроме глибенкламида); на 2-м этапе применяется комбинация 2 препаратов, на 3-м - тройная комби­нация или производится добавление инсулина. При уровне HbA1cот 7,6 до 9 % лечение начинается с комбина­ции 2 лекарств, в резерве - добавление инсулина; 2-й этап - тройная ком­бинация; 3-й - добавление инсулина. При уровне HbA1c, превышающем 9 %, сразу назначается комбинация инсу­лина с другими препаратами, альтер­нативой может быть (только в отсут­ствие декомпенсации) комбинация 2-3 препаратов (с ПСМ), на 2-м и 3-м этапах - интенсификация инсулинотерапии [25].

При назначении лечения пациентам с сердечно-сосудистой патологией, нефропатией, ХСН необходимо учиты­вать побочные эффекты и противопо­казания к применению противодиабе- тических препаратов (табл. 2).

Таблица 2. Преимущества и недостатки применения различных противодиабетических препаратов у пациентов с ХСН.

Принципы ведения пациентов с ХСН, АГ, ИБС, дисплипидемиями при СД в принципе не отличаются от общепри­нятых. Наиболее эффективно назначе­ние ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов к АТ I (АРА), которые мета­болически нейтральны, устраняют ИР и могут восстанавливать ранний пик секреции инсулина, оказывают органопротективный и антипролиферативный эффекты. АРА положительно влияют на прогноз, течение ХСН и значимо сни­жают сердечно-сосудистую смертность среди пациентов с СД, замедляют про­грессирование атеросклероза [26, 27]. Из препаратов этой группы необходимо отметить телмисартан, который в отли­чие от других сартанов устраняет ИР тканей путем воздействия на PPAR-γ(рецепторы, активирующие пролифе­рацию пероксисом) [28]. Поскольку локальная гиперпродукция АТ II воз­никает уже на ранней стадии поражения миокарда, назначение АРА необходимо до развития явных клинических прояв­лений у лиц без АГ и сосудистых ослож­нений СД.

Применение β-адреноблокаторов (неселективных и селективных) в высо­ких дозах больными СД нежелательно. Неблагоприятные эффекты отсутству­ют у препаратов, действующих на β1-, β2- и α1-адренорецепторы. Небиволол обладает вазодилатирующим действи­ем, карведилол повышает чувстви­тельность к инсулину, положительно влияет на липидный спектр, оказыва­ет вазодилатирующий эффект, имеет свойства антиоксиданта и предотвра­щает увеличение плотности адренорецепторов. Проведенные исследования β-адреноблокаторов (MERIT-HF с метопрололом CR/XL, CIBIS II с бисо- прололом, COPERNICUS с карведилолом) показали значимое снижение риска госпитализаций по поводу обо­стрения ХСН, улучшение выживаемо­сти и хорошую переносимость препа­ратов пациентами с СД [29].

Тиазидные диуретики в высоких дозах (50 мг гидрохлоротиазида или эквивалентные дозы других диурети­ков) уменьшают секрецию инсулина и приводят к развитию ИР. Петлевые диуретики не обладают диабетоген­ным эффектом, не нарушают мета­болизм липидов и благоприятно дей­ствуют на почечную гемодинамику. Тиазидоподобные диуретики не влия­ют на углеводный и липидный обмен и не ухудшают кардиальные функции. Антагонисты альдостерона (спиронолактон и эпреленон) еще и уменьшают фиброз миокарда [16].

Рекомендации по ведению пациен­тов с СД и АГ соответствуют общепри­нятым, при этом препаратами выбора являются ингибиторы АПФ и АРА. Целевые значения систолического АД < 130, диастолического < 80 мм рт. ст. К терапии при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2можно добавить тиазидный диуретик (гидрохлоротиазид до 50 мг; большие дозы вызывают ИР), при более высо­кой СКФ - петлевой. Целесообразны комбинации с антагонистами кальция, агонистами имидазолиновых рецепто­ров, β-адреноблокаторами (небивололом или карведилолом).

Тактика ведения пациентов с СД и ИБС не отличается от стандартной; с точки зрения патогенеза в дополнение к ней эффективно назначение триметазидина. Целевые значения липидов для пациентов с СД достаточно жесткие (уровень холестерина < 4,5 ммоль/л, липопротеидов низкой плотности [ЛПНП] < 3,0 ммоль/л, триглицеридов < 1,7 ммоль/л). Статины рекомендова­ны при наличии сердечно-сосудистых заболеваний, больным старше 40 лет с одним и более факторами кардиова­скулярного риска иди моложе 40 лет с множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний; наиболее важным считается достиже­ние целевого уровня ЛПНП. При неэф­фективности монотерапии статинами может быть использована комбиниро­ванная терапия с фибратами.

Лечение дислипидемии необходимо начинать уже на ранних стадиях; целе­вые значения представлены в табл. 3. Эффективность статинов в снижении сердечно-сосудистого риска у боль­ных СД была показана в исследова­нии HPS и Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), фибратов - в Helsinki Heart Study (HHS) and Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT). При невоз­можности достичь целевых значений на максимально переносимых дозах статинов целью лечения является сни­жение уровня холестерина на 30-40 % от исходного. Показатели холестери­на липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов также долж­ны достигать целевых значений, одна­ко именно уровень холестерина ЛПНП является наиболее важным. При неэф­фективности монотерапии статинами может быть использована комбиниро­ванная терапия с фибратами.

Таблица 3. Целевые показатели липидов у больных СД (Европейские рекомендации III пересмотра, рекомендации ВНОК, 2009).

КАН плохо поддается лечению и толь­ко частично обратима. Несомненный положительный эффект на КАН ока­зывают α-липоевая кислота, применяе­мая в лечении диабетической полиней­ропатии, ингибиторы альдоредуктазы и инсулинотерапия [30, 31].

Заключение

Поражение сердца при СД разви­вается под действием метаболических факторов, что приводит к поврежде­нию миокарда, его реактивной гипер­трофии, фиброзу и снижению фунциональной способности. ХСН при СД характеризуется более тяжелым течени­ем, развивается на фоне функциональ­ных и структурных изменений мелких сосудов, метаболических нарушений и КАН, что повышает чувствительность сердца к ишемии. Комплексный под­ход к ведению пациентов включает адекватный гликемический контроль, коррекцию АГ, гиперлипидемии, лече­ние клинических проявлений ХСН с учетом влияния кардиотропных пре­паратов на метаболические параметры.


About the Autors


Ettinger Olga Aleksandrovna – PhD in Medical Sciences, Associate Professor at the Department of Hospital Therapy № 2 of Medical Faculty SBEI HPE "Russian National Scientific Medical University n.a. N.I. Pirogov" of Roszdrav. e-mail: olga-oett@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа