English
Заболеваемость и смертность больных сахарным диабетом (СД) во всем мире ежегодно увеличиваются, несмотря на усилия, предпринимаемые мировой медицинской общественностью. Около 80 % пациентов с СД умирают от сердечно-сосудистых причин. Ведущие причины смерти при этом такие же, как и в общей популяции: ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Большинство больных СД (почти 50 %) страдают АГ, а среди пациентов с клинически выраженной патологией миокарда доля таких пациентов возрастает. Интересно, что “гипертоники” в 2,5 раза чаще “нормотоников” болеют СД. Вероятно, данная связь обусловлена общими глобальными факторами риска обоих заболеваний, в частности избыточной массой тела [1]. Если при СД 2 типа (СД2) основными факторами развития АГ являются гиперин- сулинемия и нисулинорезистентность (ИР), а также гипергликемия, то при СД 1 типа (СД1) главный виновник - несомненно диабетическая нефропатия. Даже микроальбуминурия несколько повышает риск развития патологии миокарда (в 1,2 раза при СД1 и в 2-3 раза - при СД2), а протеинурия увеличивает его в 10 раз [2].
Необходимо отметить, что общие тенденции снижения сердечнососудистой смертности за последние 30 лет (на 36 %!) мало отразились на популяции больных СД: у мужчин частота летальных исходов снизилась только на 13 %, а у женщин даже возросла на 23 %, что, вероятно, связано с более ранним наступлением постменопаузы. По результатам исследования STENO-2 даже 50 %-ное снижение сердечнососудистой заболеваемости среди больных СД2 не позволило уменьшить смертность до показателей общей популяции [3]. Существенно выше смертность и среди больных СД в постинфарктном периоде [4-6].
СД является не зависимым от возраста, АГ, ИБС, ожирения, гиперлипидемии и типа СД предиктором развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) [7]. По данным крупного исследования UKPDS, частота встречаемости ХСН у больных СД пропорциональна уровню гликозилированного гемоглобина (HbA1c), и риск ее развития составляет около 3 % в год. Факторы риска развития ХСН у больных СД не отличаются от общепопуляционных: это инфаркт миокарда (особенно передний или Q-инфаркт), стенокардия, АГ и клапанные пороки сердца [8].
В свою очередь СД является основной сопутствующей патологией для пациентов с ХСН (15-44 %), поскольку при ХСН развивается ИР [9]. По-видимому, именно данный фактор определяет тот факт, что ХСН является независимым предиктором развития СД [10]. В массе клинических исследований показано негативное влияние СД на прогноз и течение ХСН [11-14].
Патогенез поражения сердца при СД
Впервые специфические структурные изменения миокарда у больных СД с клиническими проявлениями ХСН были описаны S. Rubier в 1972 г., и поскольку они не были связаны с атеросклерозом сосудов сердца или АГ, авторы назвали их “диабетической кардиомиопатией”. Право на нее оспаривают ряд экспертов, счтиающих ведущими причинами развития СН при СД ИБС или АГ. В исследовании E. Konduracka и соавт. (2007) у 185 больных СД1, несмотря на “идеальную” для развития “диабетической кардиомиопатии” ситуацию - длительное течение СД, отсутствие строгого гликемического контроля почти у всех пациентов и наличие кардиальной автономной невропатии (КАН) у половины больных - ни у одного не найдено ни инструментальных (эхокардиографических), ни клинических признаков дисфункции миокарда, хотя у умерших морфологические изменения в сердце были специфичными для СД. Правда, необходимо учесть, что в патогенезе СД1 не принимает участие ИР - ведущий фактор патогенеза СД2.
Наиболее объективной представляется точка зрения о сочетанном воздействии на миокард метаболических и ишемических факторов. Комплексное действие гипергликемии, ИР, ишемии миокарда и АГ носит название “кардиотоксическая тетрада”, которую дополняют процессы нарушенной адаптации сердечной мышцы к повреждению и гипоксии, атеросклероз, микроангио- патии, КАН.
Большинство экспертов сходятся во мнении, что собственно диабетической кардиомиопатией целесообразно считать поражение миокарда с нарушением его диастолического расслабления, развивающееся вследствие ключевых механизмов патогенеза СД уже на ранних стадиях болезни, а если учитывать вклад ИР - и у лиц с преддиабетом в отсутствие коронарного атеросклероза и АГ [15].
Центральным звеном патогенеза поражения сердца при СД является гипергликемия. Связь между адекватным гликемическим контролем и снижение риска осложнений СД, в т. ч. сердечно-сосудистых, была продемонстрирована в ряде крупных клинических исследований, наиболее значимым из которых можно считать United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), включившего более 5000 больных, срок наблюдения - 20 лет. Был продемонстрирован положительный эффект адекватной сахароснижающей терапии на частоту осложнений и неблагоприятных исходов, хотя, конечно же, такая связь продемонстрирована была в основном для микрососудистых осложнений и для них же польза была наибольшей (см. рисунок).
Рисунок. Основные результаты исследования UKPDS (МАП - микроангиопатия, РП - ретинопатия, АЛУ - альбуминурия).
ИР можно считать центром взаимосвязи факторов риска развития ИБС. ИР - независимый предиктор развития диастолической дисфункции и гипертрофии левого желудочка (ЛЖ); пациенты с гиперинсулинемией и нормогликемией или нарушенной толерантностью к углеводам имеют одинаковый с “явными” диабетиками уровень сердечно-сосудистого риска.
КАН развивается почти у 26 % больных СД1 и 34 % - СД2 и характеризуется нарушением баланса между симпатическим и парасимпатическим тонусом с преобладанием гиперсимпатикотонии. Свой несомненный вклад в поражение миокарда вносят диабетическая микроангиопатия и эндотелиальная дисфункция, повторные эпизоды ишемии миокарда и реперфузионное повреждение с развитием фиброза и реактивной гипертрофии. Активация нейрогуморальных компенсаторных механизмов, включающих ренин-ангиотензин-альдостеоновую и симпатическую нервную системы, приводит к некрозу и апоптозу кардиомиоцитов и ремоделированию ЛЖ. Снижается уровень или чувствительность к регулятору локальной продукции ангиотензина - инсулиноподобному фактору роста 1. Оксидативный стресс и гипергликемия приводят к апоптозу, который индуцирует локальную гиперпродукцию ангиотензина II (табл. 1).
Таблица 1. Факторы патогенеза поражения сердца при СД [16-19].
Вначале изменения в миокарде и сосудах носят адаптивный характер. Ранняя стадия полностью обратима, и изменения кардиомиоцитов можно выявить только на уровне органелл, а нарушения функции - специальными высокочувствительными методами. Стойкие структурные и фунциональные изменения миокарда с прогрессированием ангиопатии характерны для поздней стадии кардиомиопа- тии. При наличии нелеченой АГ и/или стенозирующего коронарного атеросклероза появляются симптомы ХСН. Конечным результатом воздействия на сердца метаболических факторов являются фиброзно измененный и функционально неполноценный миокард, диастолическая и затем систолическая дисфункция сердца.
Особенности клинической картины и диагностика ХСН у больных СД
Наиболее ранним признаком поражения сердца является диастолическая дисфункция, коррелирующая с тяжестью и продолжительностью заболевания, снижением толерантности к физической нагрузке. В ряде исследований частота диастолической дисфункции при СД2 составляла от 52 до 60 %. Нарушения диастолической функции коррелируют с уровнем HbA1c, что отражает ее зависимость от аккумуляции продуктов гликозилирования в миокарде [20]. Симптоматика ХСН у диабетиков в целом не отличается от таковой для лиц без СД, но, поскольку на ее развитие влияет масса факторов (лечение СД, особенности обмена, липидный профиль и др.), темпы поражения сердца могут отличаться для разных больных. Даже при наличии систолической дисфунции у многих пациентов с СД отсутствуют классические жалобы, характерные для ХСН. Напротив, у части больных физическая нагрузка может вызывать одышку из-за детренированности или ожирения.
КАН проявляется безболевой ишемией и инфарктом миокарда, ортостатизмом, дисфункцией ЛЖ, тахикардией в покое, ригидным сердечным ритмом, редко - АВ-тахикардией, желудочковой аритмией, внезапной сердечной смертью. У пациентов с КАН нарушены циркадные ритмы артериального давления (АД) - они становятся “нон-дипперами”. КАН затрудняет подбор адекватной дозы β-адреноблокаторов. Диагностируется КАН косвенными методами по реакции частоты сердечных сокращений (ЧСС) на пробу Вальсальвы, ортостатическую пробу или глубокое дыхание, физическую нагрузку или дипиридамол, по снижению показателей систолического АД в ответ на вставание или физическую нагрузку, при измерении корригированного интервала QT, реакции диастолического АД на изометрическую нагрузку, вариабельности ЧСС при суточном мониторировании ЭКГ. Возможно измерение количества β-адренорецепторов при исследовании включения в миокард 123I-метайодбензилгуанидина (123I-MIBG) при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии или 11С-гидроксиэфедрина (11C-HED) при позитронной эмиссионной томографии [21].
Наиболее дешевым неивазивным и воспроизводимым методом оценки функционального и структурного состояния миокарда у пациента с ХСН и СД является эхокардиографическое исследование с оценкой систолической функции ЛЖ (фракция выброса по методу Симпсона), и, что наиболее важно, диастолической функции. Дополнительную информацию может дать измерение мозгового натрий- уретического пептида (NT-proBNP) как раннего маркера дисфункции ЛЖ, не зависимого от уровня глюкозы в плазме [2].
Лечение и профилактика ХСН у больных СД
Несмотря на общность патогенеза при обоих типах СД, и в социальном плане, и в плане сопутствующих заболеваний это две разные категории больных. Пациенты с СД1 чаще всего страдают от острых осложнений, частоту развития которых можно успешно контролировать, а также от последствий поражений сосудов, в основном микроангиопатий. У пациентов с СД2 доминируют последствия макроангиопатии и коморбидные состояния, усугубляющие дисфункцию миокарда и затрудняющие ведение пациентов. В противоположность больным СД1 у пациентов с СД2 гипергликемия может существовать несколько лет до установления диагноза и к моменту установки диагноза уже развиваются осложнения. Необходимо отметить, что у большинства больных СД во всем мире метаболические параметры и уровень АД не соответствуют целевым значениям, достижение которых позволяет избегать риска смертельных сердечно-сосудистых осложнений.
Немедикаментозная терапия включает диетотерапию, физическую активность. У пациентов с сердечной недостаточностью даже при низкой толерантности к физической нагрузке выполнение упражнений, не утомляющих больного и осуществляемых под строгим контролем медиков (например, дыхательной гимнастики), улучшает состояние пациента и выживаемость.
Основной задачей лечения является гликемический контроль. В настоящее время стандартом ведения пациентов с СД1 остается интенсифицированная инсулинотерапия. Допустимые уровни гликемии перед едой (самоконтроль) составляют до 6,5, после еды - до 9 ммоль/л, а уровень HbA1c - до 7,5 % [22].
Для оптимизации лечения пациентов с СД2 в 2008 г. был принят совместный консенсус двух крупнейших диабетологических ассоциаций ADA (Американской) и EASD (Европейской), который представляет собой совместно разработанный этапный алгоритм лечения. Основное положение рекомендаций - последовательность действий по достижению нормогликемии, деление всех препаратов на лекарственные средства первого (хорошо изученные) и второго (менее изученные) уровней, более агрессивная тактика (назначение метформина сразу после установления диагноза) с целью достижение концентрации HbA1c менее 7 % и поддержания его на этом уровне [23]. Алгоритм Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокринологов (AACE/ACE), принятый в октябре 2009 г., рекомендует дифференцированный подход в зависимости от уровня HbA1c при первом обращении пациента; при этом к стартовой терапии помимо метформина, глитазонов и акарбозы относятся и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), при неэффективности назначается комбинированная терапия, направленная на устранение ИР (из 2 или 3 препаратов), затем добавляется инсулин [24]. При разработке отечественного консенсуса за основу были взяты именно эти рекомендации.
В 2011 г. был разработан Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации интенсификации сахароснижающей терапии СД2. У пациентов без осложнений и риска гипогликемий целевые значения HbA1cв молодом возрасте должны быть ≤6,5%, в среднем ≤7%, в пожилом ≤7,5%, при наличии осложнений и риске гипогликемий целевые значения повышаются на 0,5 %. Терапия делится на три этапа, необходимо достичь индивидуальной цели лечения либо снизить уровень HbA1c через полгода (в противном случае переход на следующий этап). Для пациентов с HbA1cот 6,5 до 7,5 % допустимо назначение монотерапии метформином, ингибиторами ДПП-4, агонистами глюкагоноподобного пептида-1, в качестве альтернативы можно использовать глиниды, пиоглитазон, акарбозу, препараты сульфонилмочевины (ПСМ; кроме глибенкламида); на 2-м этапе применяется комбинация 2 препаратов, на 3-м - тройная комбинация или производится добавление инсулина. При уровне HbA1cот 7,6 до 9 % лечение начинается с комбинации 2 лекарств, в резерве - добавление инсулина; 2-й этап - тройная комбинация; 3-й - добавление инсулина. При уровне HbA1c, превышающем 9 %, сразу назначается комбинация инсулина с другими препаратами, альтернативой может быть (только в отсутствие декомпенсации) комбинация 2-3 препаратов (с ПСМ), на 2-м и 3-м этапах - интенсификация инсулинотерапии [25].
При назначении лечения пациентам с сердечно-сосудистой патологией, нефропатией, ХСН необходимо учитывать побочные эффекты и противопоказания к применению противодиабе- тических препаратов (табл. 2).
Таблица 2. Преимущества и недостатки применения различных противодиабетических препаратов у пациентов с ХСН.
Принципы ведения пациентов с ХСН, АГ, ИБС, дисплипидемиями при СД в принципе не отличаются от общепринятых. Наиболее эффективно назначение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов к АТ I (АРА), которые метаболически нейтральны, устраняют ИР и могут восстанавливать ранний пик секреции инсулина, оказывают органопротективный и антипролиферативный эффекты. АРА положительно влияют на прогноз, течение ХСН и значимо снижают сердечно-сосудистую смертность среди пациентов с СД, замедляют прогрессирование атеросклероза [26, 27]. Из препаратов этой группы необходимо отметить телмисартан, который в отличие от других сартанов устраняет ИР тканей путем воздействия на PPAR-γ(рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом) [28]. Поскольку локальная гиперпродукция АТ II возникает уже на ранней стадии поражения миокарда, назначение АРА необходимо до развития явных клинических проявлений у лиц без АГ и сосудистых осложнений СД.
Применение β-адреноблокаторов (неселективных и селективных) в высоких дозах больными СД нежелательно. Неблагоприятные эффекты отсутствуют у препаратов, действующих на β1-, β2- и α1-адренорецепторы. Небиволол обладает вазодилатирующим действием, карведилол повышает чувствительность к инсулину, положительно влияет на липидный спектр, оказывает вазодилатирующий эффект, имеет свойства антиоксиданта и предотвращает увеличение плотности адренорецепторов. Проведенные исследования β-адреноблокаторов (MERIT-HF с метопрололом CR/XL, CIBIS II с бисо- прололом, COPERNICUS с карведилолом) показали значимое снижение риска госпитализаций по поводу обострения ХСН, улучшение выживаемости и хорошую переносимость препаратов пациентами с СД [29].
Тиазидные диуретики в высоких дозах (50 мг гидрохлоротиазида или эквивалентные дозы других диуретиков) уменьшают секрецию инсулина и приводят к развитию ИР. Петлевые диуретики не обладают диабетогенным эффектом, не нарушают метаболизм липидов и благоприятно действуют на почечную гемодинамику. Тиазидоподобные диуретики не влияют на углеводный и липидный обмен и не ухудшают кардиальные функции. Антагонисты альдостерона (спиронолактон и эпреленон) еще и уменьшают фиброз миокарда [16].
Рекомендации по ведению пациентов с СД и АГ соответствуют общепринятым, при этом препаратами выбора являются ингибиторы АПФ и АРА. Целевые значения систолического АД < 130, диастолического < 80 мм рт. ст. К терапии при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2можно добавить тиазидный диуретик (гидрохлоротиазид до 50 мг; большие дозы вызывают ИР), при более высокой СКФ - петлевой. Целесообразны комбинации с антагонистами кальция, агонистами имидазолиновых рецепторов, β-адреноблокаторами (небивололом или карведилолом).
Тактика ведения пациентов с СД и ИБС не отличается от стандартной; с точки зрения патогенеза в дополнение к ней эффективно назначение триметазидина. Целевые значения липидов для пациентов с СД достаточно жесткие (уровень холестерина < 4,5 ммоль/л, липопротеидов низкой плотности [ЛПНП] < 3,0 ммоль/л, триглицеридов < 1,7 ммоль/л). Статины рекомендованы при наличии сердечно-сосудистых заболеваний, больным старше 40 лет с одним и более факторами кардиоваскулярного риска иди моложе 40 лет с множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний; наиболее важным считается достижение целевого уровня ЛПНП. При неэффективности монотерапии статинами может быть использована комбинированная терапия с фибратами.
Лечение дислипидемии необходимо начинать уже на ранних стадиях; целевые значения представлены в табл. 3. Эффективность статинов в снижении сердечно-сосудистого риска у больных СД была показана в исследовании HPS и Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), фибратов - в Helsinki Heart Study (HHS) and Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT). При невозможности достичь целевых значений на максимально переносимых дозах статинов целью лечения является снижение уровня холестерина на 30-40 % от исходного. Показатели холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов также должны достигать целевых значений, однако именно уровень холестерина ЛПНП является наиболее важным. При неэффективности монотерапии статинами может быть использована комбинированная терапия с фибратами.
Таблица 3. Целевые показатели липидов у больных СД (Европейские рекомендации III пересмотра, рекомендации ВНОК, 2009).
КАН плохо поддается лечению и только частично обратима. Несомненный положительный эффект на КАН оказывают α-липоевая кислота, применяемая в лечении диабетической полинейропатии, ингибиторы альдоредуктазы и инсулинотерапия [30, 31].
Заключение
Поражение сердца при СД развивается под действием метаболических факторов, что приводит к повреждению миокарда, его реактивной гипертрофии, фиброзу и снижению фунциональной способности. ХСН при СД характеризуется более тяжелым течением, развивается на фоне функциональных и структурных изменений мелких сосудов, метаболических нарушений и КАН, что повышает чувствительность сердца к ишемии. Комплексный подход к ведению пациентов включает адекватный гликемический контроль, коррекцию АГ, гиперлипидемии, лечение клинических проявлений ХСН с учетом влияния кардиотропных препаратов на метаболические параметры.
