Efficiency Of Low-dose Gemcitabine In Combination With Cisplatin For The Treatment Of Disseminated Breast Cancer With The Progression After Application Of Anthracyclines, Taxanes And Capecitabine


T.Yu. Semiglazova 1, M.L. Gershanovich 1, D.Kh.Latipova 1, L.V. Filatova 1, V.A. Chubenko 1, V.V Semiglazov 2, D.E. Matsko 1, V.V. Klimenko 2

1 FSBI "SRI of Oncology n.a. Professor N.N. Petrov" of RMPHSD, St. Petersburg; 2 St. Petersburg State Medical University n.a. Acad. I.P. Pavlov, St. Petersburg
The article is dedicated to the examination of efficacy and toxicity of combination chemotherapy with low-dose gemcitabine and cisplatin in 131 patients with metastatic breast cancer (BC) progressing after application of anthracycline antibiotics, taxanes, capecitabine, and other cytotoxic agents. Gemcitabine was administered intravenously by drop infusion at a dose of 600-750 mg/m2, cisplatin – at a dose 30 mg/m2 on the 1st and 8th days every 3 weeks. The combination of gemcitabine with cisplatin at low doses was effective in the treatment of metastatic breast cancer not only in the 2nd, but in the 3rd, 4th, and subsequent lines of chemotherapy, and can be used to produce repeat therapeutic effects against the background of exhausted possibilities of drug treatment with anthracycline, taxanes, capecitabine, and other anticancer agents. Moderate and predictable toxicity, that does not require dose reduction and allows to use multiple courses of chemotherapy, as well as in elderly and debilitated patients with metastatic breast cancer, including in outpatient settings, are the advantage of application of gemcitabine with cisplatin.
Лечение диссеминированного рака молочной железы (РМЖ), несмотря на успехи терапии антрациклиновыми антибиотиками, таксанами, капецитабином и другими цитостатиками, является
паллиативным и направленным на увеличение общей выживаемости и повышение качества жизни больных. Создание нового аналога дезоксицитидина – гемцитабина, обладающего синергизмом со всеми цитостатиками, используемыми в лечении РМЖ, расширило перспективы ранее существовавших стандартных подходов. Наибольший синергизм гемцитабина отмечен к цисплатину (73 %), что
проявляется способностью подавлять естественное восстановление ДНК клетки после повреждения ее цисплатином, и это в конечном итоге приводит к апоптозу опухолевой клетки [1]. В настоящее время продолжается дальнейшее изучение оптимальных доз комбинированной химиотерапии (ХТ) гемцитабином с цисплатином для различных режимов лечения диссеминированного РМЖ в фазе прогрессирования опухоли (табл. 1).
Таблица 1. Эффективность комбинации гемцитабина и цисплатина (2–5-я линии) в лечении больных диссеминированным РМЖ.
Целью настоящего исследования является изучение эффективности и токсичности низких доз [1] гемцитабина с цисплатином во 2-й, 3-й, 4-й и последующих линиях ХТ для больных диссеминированным РМЖ.

Материал и методы

С 2000 по 2011 г. в исследование включили 131 женщину в возрасте от 33 до 73 лет (средний возраст –54 года) с диссеминированным РМЖ, прогрессирующим после применения антрациклинов, таксанов, капецитабина и других цитостатиков. Комбинированную ХТ гемцитабином и цисплатином в низких дозах во 2-й линии получили 28 больных, в 3-й – 54, в 4-й и последующих линиях – 49 (табл. 1). Гемцитабин назначали в дозе 600–750 мг/м2 в виде 30-минутной инфузии, цисплатин – 30 мг/м2 внутривенно капельно на фоне пре- и постгидратации в 1-й и 8-й дни каждого 3-недельного цикла. Всего проведено 549 циклов. Среднее число циклов на одну больную составило 4,2 (от 2 до 12 циклов). Группы были сопоставимыми по возрасту, общему состоянию, рецепторному статусу, экспрес-
сии HER2, локализации и числу метастатических очагов до начала лечения (табл. 2).
Таблица 2. Характеристика пациентов с диссеминированным РМЖ, получавших комбинированную ХТ гемцитабином и цисплатином в низких дозах.
Более чем 60% пациентов в каждой группе были изначально рефрактерны
или стали резистентными к стандартным антрациклин-содержащим программам ХТ (табл. 3), что являлось отягощающим прогностическим фактором в отношении частоты и продолжительности изучавшихся лечебных эффектов.
Таблица 3. Предшествующее лечение больных диссеминированным РМЖ, подвергшихся ХТ по схеме гемцитабин + цисплатин.
Уровень рецепторов эстрогенов (ЭР) и прогестерона (ПР) определялся с помощью иммуногистохимического и радиоконкурентного методов у 70 % больных. Оценка HER2-статуса была выполнена для 62 % больных. Детекция гиперэкспрессии рецепторов эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2) выполнялась с помощью иммуногистохимической реакции, ампфликация гена HER2 – FISH-методом. Качественную оценку рецепторного статуса всех больных выполнить не удалось в связи с давностью истории заболевания у большинства пациенток.
Объективный ответ (ОО) опухоли на лечение оценивался в соответствии с критериями оценки эффекта для солидных опухолей (RECIST). Дополнительные критерии оценки эффективности лечения – время до прогрессирования заболевания (ВДП); длительность ответа (ДО), оцениваемая только у больных, достигших полной (ПР) или частичной ремиссии (ЧР), и общая выживаемость (ОВ). В число критериев субъективного ответа входили улучшение общего статуса и ослабление болевого синдрома. Общее состояние больных оценивалось по шкале ECOG.
Оценка болевого синдрома производилась по шкале ВОЗ:
• 0 (нет симптомов);
• 1 (умеренные симптомы);
• 2 (симптомы средней выраженности);
• 3 (тяжелые симптомы);
• 4 (особенно тяжелые симптомы, угрожающие жизни).
Токсичность оценивалась с использованием общепринятых критериев NCIC-CTC на протяжении всего лечения и в течение 28 дней после последнего введения препаратов.

Результаты и обсуждение

В общей группе ОО и клинически значимый ответ (КО) оказались достаточно высокими (26,7 и 71,7 % соответственно) с медианой ВДП 8,1 месяца (95 % доверительный интервал [ДИ] – 7,7–8,5 месяцев) и медианой ОВ 14,6 месяца (95% ДИ – 12,1–17,1 месяца; табл. 4).
Эффективность лечения гемцитабином с цисплатином в низких дозах больных диссеминированным РМЖ
Проведенные дискриминантный и регрессионный анализы зависимости критериев эффективности всей выборки от клинических факторов выявили ряд корреляций (табл. 5). Аналогичные результаты были получены при выполнении дискриминантного и регрессионного анализов в зависимости от линии лекарственного лечения.
Таблица 5. Значимость клинических характеристик в дискриминантном анализе ОО и регрессионном анализе ВДП, ДО и ОВ у пациентов с диссеминированным РМЖ, получавших ХТ гемцитабином и цисплатином в низких дозах.
Так, например, у больных в удовлетворительном состоянии были выше медиана ОВ (при ECOG 0-1 – 16,2 месяца, при ECOG 2-3 – 12,4 месяца; р = 0,003) и ВДП (при ECOG 0-1 – 5,0 месяцев, при ECOG 2-3 – 4,0 месяца; р = 0,026). Выявлена корреляция между выраженным болевым синдромом и снижением ОВ (р = 0,0001). Медиана ВДП у больных с метастазами в лимфатические узлы составила 4,0 месяца, а в их отсутствие – 6,4 месяца (р = 0,003); при метастатическом поражении печени – 3,5 против 5,2 месяца соответственно (р = 0,022). Медиана ОВ при диссеминации процесса в лимфатические узлы
также была ниже (12,3 против 17,0 месяцев; р = 0,002). Таким образом, статус больного, наличие болевого синдрома, метастатическое поражение лимфатических узлов и печени
являются прогностическими факторами в отношении эффективности изучаемой комбинации. Важно, что ОО у больных диссеминированным РМЖ не зависел от резистентности к антрациклиновым антибиотикам, а также от уровня в опухоли рецепторов эстрогенов и HER2.
Как и предвиделось, ОО на проводимое лечение был выше во 2-й линии по сравнению с 3-й и ≥ 4-й линиями ХТ (39,3, 27,8 и 18,4 % соответственно; р < 0,05), но КО (ПР + ЧР + СТ) был достаточно высок независимо от линии ХТ, в т. ч. у интенсивно леченных пациентов (85,7, 59,3 и 77,6 % соответственно; р > 0,05). При этом ПР метастатических очагов был зарегистрирован у двух больных, получавших комбинированную химиотерапию гемцитабином с цисплатином в исследуемых дозах в 3-й линии ХТ (табл. 6).
Таблица 6. Эффективность лечения гемцитабином с цисплатином в низких дозах в зависимости от линии ХТ.
Медиана ОВ (рис. 1) при использовании исследуемой комбинации GP была также выше во 2-й линии по сравнению с последующими линиями ХТ (23,4, 11 и 13 месяцев соответственно; р < 0,05).
ОВ больных РМЖ, получивших исследуемую дозу ХТ в (р<0,05) между 2-й и 3-й линиями, 2-й - > 4-й линиями
Изучение субъективного ответа на ХТ гемцитабином и цисплатином во всех исследуемых группах больных с прогрессирующим диссеминированным РМЖ (независимо от линии ХТ) показало достоверное снижение интенсивности болевого синдрома и улучшение общего статуса больных, а следовательно, и
повышение качества жизни (рис. 2, 3). Улучшение общего состояния до ECOG 0 было отмечено у 28,6, 28,5 и 18,5 пациентов во 2-й, 3-й и ≥ 4-й линиях соответственно, т. е. многие больные стали способны выполнять работу, которую осуществляли до болезни, без ограничений (рис. 2). Снижение интенсивности болевого синдрома отмечено во всех исследуемых группах. Число пациентов, нуждающихся в назначении нестероидных противовоспалительных средств и наркотических анальгетиков уменьшилось почти в 3 раза во всех группах.
Рисунок 2. Динамика общего статуса больных диссеменированным РМЖ при ХТ гемцитабином и цисплатином (р<0,005).
Рисунок 3. Динамика болевого синдрома у больных диссминированным РМЖ при ХТ гемцитабином и цисплатином (р < 0,005).
Те или иные побочные эффекты (табл. 7) были зарегистрированы длявсех больных, но преимущественно I–II степени; осложнения III–IV степени (в основном III степени), как правило, не требовали соответствующей терапевтической коррекции несмотря на истощение резервов костного мозга и наличие структурно-функциональных изменений в паренхиматозных органах. Фебрильная нейтропения не регистрировалась ни в одном случае. Гематологические осложнения имели обратимый характер и не приводили к отказу от лечения. В ряде случаев увеличение интервала между циклами
до 28 дней являлось вполне достаточным для восстановления гемопоэза. Наиболее частыми негематологическими осложнениями являлись умеренные тошнота и рвота. Летальных исходов,
связанных с токсичностью препаратов, не было отмечено. Не выявлено различий гематологической и негематологической токсичности комбинации гемцитабина с цисплатином в зависимости от линии ХТ, что свидетельствует о безопасности назначения данной комбинации, в т. ч. у ранее интенсивно леченных пациентов. Таким образом, осложнения комбинированной ХТ гемцитабином с цисплатином в низких дозах характеризовались умеренностью, предсказуемостью, обратимостью, т. е. не требовали редуцирования дозы.
Таблица 7. Токсичность комбинации гемцитабина с цисплатином в низких дозах у больных диссеминированным РМЖ.
Анализ результатов проведенных клинических исследований показал высокую активность комбинации гемцитабина с цисплатином в качестве ХТ 1-й линии у больных диссеминированным РМЖ с частотой ОО 81 % и медианой ОВ 27,9 месяца [3].
Tas и соавт. [6] и Kim и соавт. [7] назначали гемцитабин в дозе 1200–2000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, а цисплатин в дозе 50–75 мг/м2 в 1-й и 15-й дни каждого 3–4-недельного цикла больным диссеминированным РМЖ с прогрессированием после применения антрациклинов и/или таксанов.
При этом показатели ОО и ОВ были сопоставимы с результатами, полученными нами при использовании
низких доз изучаемых цитостатиков во 2–3-й линиях ХТ.
В настоящее время с целью повышения эффективности лекарственного лечения диссеминированного РМЖ продолжается поиск комбинаторных партнеров гемцитабина для различных режимов и схем ХТ. В клинических исследованиях II–III фаз оценивается эффективность и переносимость гемцитабина в комбинации с различными цитостатиками, в частности препаратами платины, таксанами, винорел
бином, капецитабином, а также с таргетными препаратами: трастузумабом, инипарибом и др. [6–14].

Заключение

Таким образом, результаты проведенной работы свидетельствуют о том, что комбинация гемцитабина с цисплатином эффективна в лечении диссеминированного РМЖ не только во 2-й, но и в 3-й, 4-й и последующих линиях ХТ, может быть использована с целью получения повторных
лечебных эффектов при исчерпанных возможностях лекарственного лечения антрациклинами, таксанами, капецитабином и другими цитостатиками. Использование данного режима ХТ ведет к повышению качества жизни больных в виде улучшения общего статуса и снижения интенсивности
болевого синдрома. Преимуществом комбинации низких доз гемцитабина с цисплатином является умеренная и предсказуемая токсичность, как правило не требующая специальной коррекции или редукции дозы, что позволяет применять ее после многократных курсов ХТ, а также пожилым и ослабленным больным диссеминированным РМЖ, в т. ч. в амбулаторных условиях.


About the Autors


Semiglazova Tatyana Yuryevna – PhD in Medical Sciences, Senior Researcher at the Department of Therapeutic Oncology FSBI "SRI of Oncology n.a. Professor N.N. Petrov" of RMPHSD. E-mail: tsemiglazova@mail.ru;
Hershanovich Mikhail Lazarevich - MD, Professor, Head of Department of Therapeutic Oncology FSBI "SRI of Oncology n.a. Professor N.N. Petrov" of RMPHSD. e-mail: gershanovich@yandex.ru;
Latipova Dilorom Khamidovna – Postgraduate Student at the Department of Chemotherapy FSBI "SRI of Oncology n.a. Professor N.N. Petrov" of RMPHSD. E-mail: dilat77@mail.ru;
Filatova Larisa Valentinivna – PhD in Medical Sciences, Senior Researcher at the Department of Therapeutic Oncology FSBI "SRI of Oncology n.a. Professor N.N. Petrov" of RMPHSD. E-mail: Larisa_Filatova@list.ru;
Chubenko Vyacheslav Andreevich - PhD in Medical Sciences, Head of Department of Chemotherapy with Palliative Care, FSBI "SRI of Oncology n.a. Professor N.N. Petrov" of RMPHSD. E-mail: vchubenko@me.com;
Semiglazov Vladislav Vladimirovich - MD, Head of Department of Oncology St. Petersburg State Medical University n.a. Acad. I.P. Pavlov. E-mail: ssemiglazov@mail.ru;
Matsko Dmitry Evgenyevich - MD, Professor , Head of Laboratory of Pathomorphology FSBI "SRI of Oncology n.a. Professor N.N. Petrov" of RMPHSD.
Klimenko Veronika Viktorovna – resident physician at the Department of Oncology St. Petersburg State Medical University n.a. Acad. I.P. Pavlov. E-mail: veronika30081987@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа