Введение

Одним из важных побочных эффектов противоопухолевой лекарственной терапии является кардиотоксичность, в широком смысле определяемая как нежелательное влияние противоопухолевого лечения на сердечно-сосудистую систему. Кардиотоксичность может проявляться в виде непосредственного повреждения миокарда и кровеносных сосудов с развитием нарушения сократительной функции, нарушений ритма или проводимости сердца, гипер- или гипотензии. Вместе с тем неблагоприятное сердечно-сосудистое событие может произойти и вне непосредственного действия противоопухолевого препарата на миокард или сосуды, например, вследствие декомпенсации или естественного течения коморбидной сердечно-сосудистой патологии, опухоль-ассоциированной гиперкоагуляции, электролитных нарушений при диарее или почечной недостаточности и т.д. Несмотря на огромный интерес, появившийся в последнее десятилетие к данной проблеме, многие практические вопросы, в т.ч. влияние коморбидности, ранней клинической диагностики, полезности и эффективности кардиотропной терапии, исследованы недостаточно [1]. Наиболее обсуждаемым в настоящее время вариантом кардиотоксичности являются кардиомиопатии, вызывающие хроническую сердечную недостаточность (что характерно для действия антрациклиновых антибиотиков) и подострую сердечную недостаточность (характерную для некоторых таргетных препаратов, в частности герцептина). Кардиотоксичность фторпиримидинов (ФП) изучена менее подробно. Между тем уже более 40 лет [2, 3] ФП являются базовым препаратом для лечения многих солидных опухолей (рака молочной железы, толстой кишки, желудка, плоскоклеточных злокачественных опухолей области головы и шеи и др.) как в монотерапии, так и в составе лекарственных комбинаций и незаменимы в лечении больных пожилого и старческого возраста.

Для таких побочных эффектов ФП, как тошнота, рвота, диарея и мукозиты, ладонно-подошвенный синдром, разрабатываются хорошо обоснованные способы профилактики и лечения. По поводу кардиоваскулярной токсичности ФП-подобных, хорошо обоснованных, достаточно апробированных и высокоэффективных методов лечения в настоящее время нет. На наш взгляд, изучение кардиотоксичности ФП представляет собой актуальную задачу лекарственной терапии опухолей и является перспективным направлением научных исследований.

Эпидемиология

За 60-летнюю историю экспериментального и клинического изучения ФП накоплено достаточно данных об их негативном влиянии на функцию сердечно-сосудистой системы. Наряду с антрациклинами ФП считаются цитостатиками с самым высоким кардиотоксическим потенциалом [4, 5], но в отличие от антрациклиновых кардиотоксические эффекты ФП при своевременном лечении быстрообратимы и редко заканчиваются фатально.

В целом частота ФП-индуцированных кардиоваскулярных осложнений варьируется от 1 до 19% при смертности от 0 до 13% [6–8]. Следует отметить, что клинически выраженная (приступы стенокардии, острый инфаркт миокарда или внезапная смерть) кардиоваскулярная токсичность ФП проявляется примерно в 10 раз реже, чем субклинические и бессимптомные нарушения, в число которых входят и бессимптомные изменения электрокардиограммы (ЭКГ): нарушение ритма сердца, элевация и депрессия сегмента ST, инверсия зубца Т и удлинение QT [9]. К сожалению, отечественные данные по эпидемиологии кардиоваскулярной токсичности ФП отсутствуют.

Факторы риска

Идентификация факторов риска ФП-индуцированных кардиоваскулярных осложнений еще до начала химиотерапии имеет существенное значение, поскольку позволяет либо уменьшить их влияние, либо усилить контроль для выявления осложнений на ранней (возможно, доклинической) стадии.

Одним из факторов риска ФП-индуцированной кардиоваскулярной токсичности является конкурирующая сердечно-сосудистая патология, вызывающая примерно четырехкратное повышение риска кардиоваскулярного события [10, 11]. При этом в однофакторном анализе существенным оказалось наличие у пациентов ишемической болезни сердца (ИБС), но не застойной сердечной недостаточности, артериальной гипертензии или миокардита [8, 12]. В России частоту и клиническую значимость сопутствующей (конкурирующей) сердечно-сосудистой патологии у онкобольных часто недооценивают. Эпидемиологических работ, основанных на отечественной популяции пациентов, немного. По данным Российского онкологического научного центра, у лиц с впервые диагностированным опухолевым заболеванием сердечно-сосудистая патология выявляется в 82% случаев, причем в половине из них это ИБС или мультифокальный атеросклероз [13, 14]. Другим независимым фактором риска оказалось табакокурение [15].

Частота появления кардиоваскулярной токсичности существенно различается при разных способах введения ФП и при использовании их в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, возрастая при введении больших разовых доз и проведении длительных инфузий фторурацила [16], одновременном введении бевацизумаба и препаратов платины [12, 17, 18].

Патофизиологические механизмы кардиотоксичности ФП

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе ФП-индуцированной кардиотоксичности, подробно исследованы как в эксперименте (на клеточных моделях и лабораторных животных) [19, 20], так и в клинике [21–23]. Было показано, что кардиоваскулярная токсичность проявляется относительно рано – в первые несколько дней после начала применения ФП, и может реализовываться различными патофизиологическими механизмами, включающими повреждение эндотелия сосудов, спазм коронарных артерий, непосредственное повреждение кардиомиоцитов и гиперкоагуляцию. Предполагается, что ведущим патогенным фактором при использовании ФП в терапевтических дозах является ишемия миокарда вследствие спазма коронарных артерий [24]. Показано, что ФП оказывают прямое токсическое воздействие на эндотелий сосудов, как уменьшая образование эндотелиальной NO-синтазы, так и эндотелий-независимым путем, опосредованным протеинкиназой С [23, 25]. Эндотелий коронарных артерий особенно восприимчив к этим эффектам, что приводит к появлению коронарного спазма и ишемии миокарда. Полностью соответствует этому патофизиологическому механизму и то, что добавление бевацизумаба в схемы химиотерапии увеличивает частоту кардиоваскулярных осложнений ФП [26]. В экспериментальных работах хорошо документировано как развитие апоптоза клеток эндотелия и кардиомиоцитов, так и дозозависимое увеличение вязкости крови и развитие гиперкоагуляции, однако обычно эти изменения происходят при использовании доз ФП, превышающих терапевтические [23]. Атеросклероз коронарных артерий является важным фактором риска кардиоваскулярной токсичности ФП, поскольку вазоспазм чаще происходит в области сформированных атеросклеротических бляшек и может провоцировать их разрыв. При этом сам факт использования ФП никак не влияет на развитие атеросклероза коронарных артерий [27].

Патофизиологические механизмы, предложенные для объяснения токсичности ФП в настоящее время, суммированы в недавно опубликованном обзоре [28]. Главным выводом исследователей стало отсутствие единого патофизиологического механизма, ответственного за кардиоваскулярную токсичность ФП в клинике. При этом механизмы повреждений миокарда и сосудов, вызванных ФП, не столько взаимоисключающие, сколько взаимодополняющие. Многофакторность в свою очередь служит причиной разнообразия клинических проявлений кардиоваскулярной токсичности ФП. Важным является и то обстоятельство, что основные факторы риска ФП-индуцированной кардиоваскулярной токсичности обычно невозможно модифицировать (нивелировать) в процессе лечения конкретного пациента, а повторное применение ФП в отсутствие специфической профилактики, как правило, приводит к рецидиву кардиоваскулярной токсичности [24].

Клинические проявления

Наиболее частым клиническим проявлением ФП-кардиоваскулярной токсичности считается приступ ангинальной боли. Нередко отмечаются неспецифические симптомы: тахикардия, одышка, изменение артериального давления (как гипер-, так и гипотензия), общая слабость. Тяжелые клинические проявления отмечаются примерно в 10 раз реже, чем симптомные. По совокупным данным систематического обзора частоты различных вариантов ФП-кардиоваскулярной токсичности приступы стенокардии или ее эквиваленты отмечаются примерно у 20% пациентов, а выраженная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, внезапная смерть или другие тяжелые осложнения – примерно у 2% [8]. В описаниях серий и отдельных клинических наблюдений сообщается о связанных с применением ФП миокардитах, кардиомиопатиях, тяжелых нарушениях ритма сердца, диссекции коронарных артерий, кардиогенном шоке, требовавших в т.ч. проведения внутриаортальной баллонной контрпульсации и экстракорпоральной мембранной оксигенации [29–31].

Помимо симптомной кардиотоксичности ФП могут вызывать бессимптомные изменения ЭКГ, частота которых, по данным длительного ЭКГ-мониторинга во время инфузии фторурацила или приеме капецитабина, варьируется от 4 до 88% [32, 33].

Подходы к лечению

Лечение возникшей вследствие применения ФП кардиоваскулярной токсичности проводится в соответствии с ее клиническими проявлениями. Поскольку ведущим механизмом развития коронарного синдрома при применении ФП является коронароспазм, большинство специалистов отдают предпочтение препаратам, преимущественно воздействующим на коронарные артерии: блокаторам кальциевых каналов и нитратам [34].

Важным вопросом остается возможность дальнейшего использования ФП в отношении пациентов с ФП-индуцированной кардиоваскулярной токсичностью. В отсутствие альтернативы применению ФП для профилактики кардиоваскулярной токсичности используют нитраты пролонгированного действия, блокаторы кальциевых каналов, β-адреноблокаторы, сочетая их с регулярным ЭКГ-контролем или длительным ЭКГ-мониторингом [35]. Наибольшая серия наблюдений больных ФП-индуцированными кардиоваскулярными осложнениями, продолживших успешное лечение ФП на фоне профилактического приема дилтиазема, описана группой исследователей из Стенфорда [36]. Вопрос эффективной профилактики рецидивов ФП-индуцированной кардиоваскулярной токсичности остается в настоящее время предметом активного изучения.

Заключение

Фторпиримидины, широко используемые в клинической онкологии, вызывают кардиоваскулярные нарушения, имеющие серьезные клинические последствия примерно для 2% пациентов. Важным фактором риска кардиоваскулярной токсичности ФП является сопутствующая сердечно-сосудистая патология в виде мультифокального атеросклероза и ИБС. В отсутствие факторов риска предсказать развитие кардиоваскулярной токсичности ФП у конкретного пациента невозможно. Особо пристальное внимание следует уделять больным в первые 72 часа после начала внутривенной инфузии фторурацила, а при применении капецитабина – в первые 96 часов приема.

При появлении симптомов стенокардии или ее эквивалентов во время курса лечения ФП его следует немедленно прекратить. Тактика диагностики и лечения должна соответствовать алгоритму ведения больных острым коронарным синдромом либо острой левожелудочковой недостаточностью в зависимости от конкретных проявлений кардиотоксичности. Вопрос возможности и безопасности последующего использования ФП в каждом конкретном случае требует индивидуального решения.