CLINICAL CASE OF SUCCESSFUL TREATMENT OF METASTATIC BREAST CANCER USING ERILIBULIN


S.V. Limareva (1), K.Yu. Laytsan (2), D.L. Stroyakovsky (3), I.A. Demidova (3), V.A. Gorbunova (1)

(1) FSBIS RORC n.a. N.N. Blokhin, Moscow; (2) Branch №2 SBHCI "CDC №4 of Moscow Healthcare Department", Moscow; (3) SAHCI "MCOH № 62 of Moscow Healthcare Department ", Moscow
Currently, it is possible to significantly prolong life of patients with breast cancer by alternation of the various schemes of cytotoxic, hormonal and targeted therapies defined in accordance with the biological subtype of breast cancer (BC). Choice of cytostatics in case of the ineffectiveness of anthracyclines and taxanes is very difficult. Today, however, there is a new drug in the arsenal of oncologists - eribulin, which has many indisputable advantages, and the main advantage is the efficiency in anthracycline-taxane-resistant metastatic breast cancer, that allows to significantly increase the life expectancy of patients with preservation of quality of life.

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее часто диагностируемым онкологическим заболеванием и ведущей причиной смерти от рака европейских женщин, что составляет одну пятую от всех случаев женской смертности, вызванной раком (рис. 1). Каждые 6,5 минут в Европе от этой патологии умирает одна женщина [1, 2].

Заболеваемость РМЖ по-прежнему растет. В России в 2012 г. насчитывалось более 380 случаев РМЖ на 100 тыс. населения [3]. Медиана общей выживаемости (ОВ) больных РМЖ остается неудовлетворительной и составляет 20–36 месяцев (по данным различных клинических исследований) [4, 5].

У 6% больных уже на момент постановки диагноза выявляется метастатический процесс (в России – у 10%). У трети женщин с ранней стадией РМЖ отдаленные метастазы (МТС) развиваются в течение 5 лет с момента постановки диагноза [6]. Диссеминированный РМЖ – это хроническая болезнь порой с длительным рецидивирующим течением и фатальным исходом. Лечение, в т.ч. лекарственное, носит паллиативный характер и призвано увеличить продолжительность жизни больной без ухудшения качества [7].

Лечение метастатического РМЖ (мРМЖ) остается нерешенной задачей [1]. Главной целью в лечении является увеличение ОВ, а вторичными целями – увеличение времени до прогрессирования заболевания, максимальный контроль симптомов заболевания, сохранение или улучшение качества жизни и предотвращение серьезных осложнений [8]. За последние годы выживаемость больных мРМЖ увеличилась благодаря достижениям специфической противоопухолевой и поддерживающей терапии [9] (рис. 2, табл. 1).

Но, несмотря на совершенствование методов лечения, 5-летняя выживаемость пациенток с метастатической формой болезни составляет менее 25% [10]. До последнего времени отсутствовали результаты исследований, демонстрирующих очевидные преимущества в отношении выживаемости среди пациенток с мРМЖ. Отсутствуют и общепринятые оптимальные стандарты лечения, по крайней мере начиная с 3-й линии химиотерапии. Базовыми для режимов 1-й и 2-й линий лечения мРМЖ остаются антрациклины и таксаны [11].

Однако в связи с хроническим течением мРМЖ лечение после 2-й линии химиотерапии не заканчивается и пациенткам требуется продолжение терапии. В настоящее время доказано отсутствие преимуществ в ОВ для комбинированной химиотерапии по сравнению с монотерапией как для 1-й, так и для последующих линий лечения [12]. Комбинации рекомендованы только при признаках быстрого клинического прогрессирования, жизнеугрожающих висцеральных МТС или необходимости скорейшего контроля симптомов и/или заболевания [1] ценой значимо более высокой токсичности, что немаловажно для предлеченных больных мРМЖ [11]. В связи с этим начиная с 3-й линии лечения рекомендуется монотерапия [13].

Неуклонное развитие биологии и генетики привело к появлению множества молекул, которые воздействуют на те или иные пути деления опухолевой клетки. Это микротрубочковые ингибиторы, моноклональные антитела, тирозинкиназные ингибиторы, PARP (Poly ADP Ribose Polymerases)-ингибиторы, инактиватор эстрогеновых рецепторов, антиметаболиты, ингибиторы мТОR (mammalian target of rapamycin) и др. В настоящее время в своем арсенале мы имеем ряд популярных цитостатиков (капецитабин, винорелбин, гемцитабин), эффективность которых в монотерапии в 3-й и последующих линиях лечения мРМЖ невысока – 15–29% [11].

Таким образом, в связи с совершенствованием поддерживающей терапии и появлением множества активных цитостатиков и таргетных препаратов в развитых странах большинство женщин становятся кандидатами на длительное лечение несколькими линиями. Обзоры клинической практики показывают, что некоторые пациентки получают 8 и более различных схем, особенно женщины с опухолями, имеющими рецепторы гормонов или HER2, которым эффективное лечение и особенности опухолевого роста позволяют применять несколько линий терапии без выраженной токсичности [14].

Предикторов эффективности химиотерапии на сегодняшний день нет. Учет биологического подтипа опухоли при назначении лекарственного лечения – это прагматический подход, и основным критерием служит клиническое течение. Если при HER2-позитивном и трижды негативном РМЖ химиотерапия – это основной компонент лечения, то при люминальном А-типе цитостатики так или иначе назначаются при гормонорезистентности или висцеральном кризисе. Таким образом, при генерализации опухолевого процесса химиотерапию на разных этапах получают почти все больные.

При принятии решения о назначении лечении мы рассматриваем ряд факторов, включая предшествующую историю терапии, время до рецидива заболевания, предпочтения пациентки, а также собственные предпочтения, доступность лекарств, токсичность и качество жизни [1].

Не существует стандарта терапии, назначаемой после антрациклинов и таксанов для лечения пациенток с мРМЖ [15–17]. Несмотря на наличие нескольких хорошо известных цитотоксических препаратов для этой группы пациенток, у некоторых больных либо отсутствует ответ на лечение, либо со временем развивается резистентность к антрациклинам и таксанам [18–19].

В связи с отсутствием результатов исследований, демонстрирующих очевидные преимущества в отношении выживаемости пациенток с мРМЖ, отсутствует общепринятое мнение относительно оптимального стандарта лечения. Существует большая потребность в наличии хорошо переносимых препаратов, которые были бы способны увеличить продолжительность жизни женщин, ранее получавших лечение по поводу мРМЖ [1, 16, 20, 21].

До последнего времени не было четких доказательств того, что какие-либо варианты цитотоксической терапии, используемые после двух стандартных линий лечения, увеличивают выживаемость больных. Однако в 2010 г. появился препарат эрибулин, который показал преимущества в отношении не только непосредственной эффективности, но и общей выживаемости по сравнению со сводными результатами, отражающими рутинную практику лечения после прогрессирования на 2-й линии, применявшейся до сих пор [20].

Эрибулина мезилат (E7389, Халавен®, Eisai Co, Токио, Япония) – нетаксановый ингибитор активности микротрубочек, который относится к противоопухолевым средствам класса галихондринов. Он представляет собой структурно модифицированный синтетический аналог галиходрина B – натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai.

Halichondrin B показал антипролиферативную активность на некоторых клеточных линиях опухолей человека, таких как РМЖ и рак простаты, меланома и колоректальный рак [22].

Эрибулин характеризуется новым механизмом действия, отличным от действия других препаратов, мишенью которых служит тубулин [23–27]. Он подавляет фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорочения, что приводит к секвестрации тубулина с образованием функционально неактивных агрегатов. В доклинических исследованиях эрибулин вызывал менее выраженную, чем паклитаксел, нейропатию [28] и сохранял активность в клеточных линиях с устойчивостью к паклитакселу, обусловленной мутациями β-тубулина [29].

Необратимый блок митоза редко встречается среди ингибиторов микротрубочек, поэтому эта особенность в сочетании с его селективным связыванием с положительным концом микротрубочек отличает механизм действия эрибулина от других препаратов, воздействующих на тубулин, включая таксаны, алкалоиды барвинка и эпотилоны [12]. Таким образом, эрибулин эффективен в отношении больных с устойчивостью к другим препаратам, мишенью которых служит тубулин [30].

Эффективность и контролируемый профиль токсичности эрибулина были продемонстрированы в ряде клинических исследований I и II фаз [13–17].

В исследованиях I [31–32] и II фаз была продемонстрирована эффективность эрибулина с предсказуемым профилем побочных эффектов для больных местнораспространенным или мРМЖ, ранее получавших несколько линий химиотерапии. В двух исследованиях II фазы [33–34] пациентки (n=103 и n=299) ранее получали 4 (медиана) схемы химиотерапии; частота объективного ответа составила 11,5% (10/87 пациенток; 95% доверительный интервал [ДИ] – 5,7–20,1) и 9,3% (25/269 пациенток в популяции для оценки эффекта; 95% ДИ – 6,1–13,4), а медиана ОВ составила 9,0 и 10,4 месяца соответственно.

На основании этих данных было проведено клиническое исследование III фазы EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Physician’s Choice Versus E7389), в котором эрибулин в монотерапии сравнивался с «терапией по выбору врача» (ТВВ), т.е. с рутинной клинической практикой назначения лечения больным метастатическим и местно-рецидивирующим РМЖ, у которых заболевание прогрессировало после проведения двух и более линий лечения по поводу распространенного заболевания, в т.ч. с включением антрациклинов и таксанов. Всего были включены 762 пациентки, рандомизированные в группу лечения эрибулином или терапию по выбору врача (ТВВ) в соотношении 2:1. Данное исследование показало, что у больных в группе терапии эрибулином (n=508) (1,4 мг/м2 в дни 1 и 8 каждый 21-й день) по данным обновленного анализа было зафиксировано достоверное увеличение ОВ по сравнению с ТВВ (n=254) – 13,2 и 10,5 месяца соответственно (рис. 3). При этом однолетняя выживаемость составила 54,5 и 42,8% соответственно. Эти данные были опубликованы в 2011 г. J. Сortes и соавт. [20].

На основании результатов исследования EMBRACE препарат эрибулин (Халавен®) был зарегистрирован в США и странах Евросоюза в 2011 г., а в России – в 2012-м для лечения метастатического и местно-распространенного РМЖ в качестве 3-й и последующих линий терапии.

В другом, 301-м исследовании III фазы пациентки, которые получили до двух предшествующих схем химиотерапии по поводу распространенной формы заболевания, были рандомизированы в группу терапии эрибулином (в дозе, аналогичной таковой в исследовании EMBRACE) или капецитабином (1,25 г/м2 2 раза в сутки в дни 1 и 14 каждый 21-й день), статистически значимого преимущества эрибулина над капецитабином в отношении выживаемости показано не было [10]. Однако, по данным заранее предусмотренного подгруппового анализа, медиана ОВ была более продолжительной на фоне терапии эрибулином, чем на фоне применения капецитабина у пациенток с HER2-негативной или тройной негативной формой РМЖ.

В объединенном анализе двух исследований III фазы в совокупной популяции ОВ выживаемость без прогрессирования и частота ответа были проанализированы в ITT популяции (всей популяции больных, включенных в исследования) и в отдельных подгруппах (рис. 4).

В общей сложности 1062 пациентки были рандомизированы в группу терапии эрибулином и 802 – в контрольную группу. Медиана ОВ составила 15,2 месяца на фоне приема эрибулина по сравнению с 12,8 месяца в группе контроля (ОР=0,85; 95% ДИ – 0,77, 0,95; р=0,003). Во всех изучаемых подгруппах данные по ОВ оказались в пользу эрибулина; в некоторых подгруппах наблюдались значительные улучшения, в частности у женщин с HER2-негативной формой заболевания (ОР=0,82; р=0,002), хотя эффект у пациенток с HER2-негативной, но гормон-рецептор-позитивной формой заболевания не достиг статистической значимости; благоприятные эффекты наблюдались также в т.ч. у пациенток с эстроген-рецептор-негативной и тройной негативной формами заболевания. Эти результаты показали, что эрибулин улучшает ОВ у пациенток различных подгрупп с распространенным РМЖ/мРМЖ, которые ранее получали препараты группы антрациклинов и таксанов. Женщины с HER2-негативной формой заболевания относятся к той группе пациенток, для которых применение эрибулина также эффективно [20].

На основании результатов исследования 301 зарегистрировано расширение показания для назначения эрибулина: местно-распространенный или мРМЖ после одной линии химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны в адъювантном режиме или в условиях метастатической формы заболевания, за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты. Таким образом, в арсенале онкологов появился эффективный, в т.ч. и в отношении ОВ, цитостатик с приемлемым токсическим профилем.

В данной статье представлен клинический случай успешного лечения интенсивно-предлеченного мРМЖ.

Клинический случай

У больной С. в 2002 г. (анамнез 13 лет) в возрасте 43 лет был выявлен рак правой молочной железы, мультицентрическая форма роста Т2N1М0, IIб ст. Сопутствующее заболевание – узловой зоб. По этому поводу было проведено комплексное лечение. Выполнена операция от 31.07.2002 – радикальная мастэктомия справа+одномоментно левосторонняя гемиструмэктомия. Гистологически: мультицентрическая форма роста рака правой молочной железы, 2 опухолевых узла, имеющих строение инфильтрирующего протокового рака с очагами ослизнения и второй узел на большем протяжении имеет строение коллоидного рака. В 3 лимфоузлах обнаружены МТС рака. В щитовидной железе – узловой коллоидный зоб.

Исследование рецепторов стероидных гормонов от 07.08.2002: опухоль рецептор-отрицательная. Статус HER2/neu и Ki-67 – неизвестены.

В послеоперационном периоде проведено адъювантное лечение: с 12.08.2002 5 курсов химиотерапии по схеме FAC (фторурацил+доксорубицин+циклофос-фамид) в стандартных дозах с последующей дистанционной гамма-терапией (СОД=44 Гр). Находилась под динамическим наблюдением в течение 3,5 лет. 26.05.2006 – выявлены изолированные МТС в печени (два узла – в левой доле печени 5,6×3,2 см, в правой – 1,3 см). Проведенное лечение представлено в табл. 2.

С июня 2006 по август 2007 г. было проведено 11 курсов монотерапии доцетакселом 75 мг/м2 каждые 3 недели. Зарегистрирована незначительная положительная динамика в рамках стабилизации. При контрольном обследовании (позитронно-эмиссионная – ПЭТ и компьютерная – КТ-томография) от 01.10.2006 – прогрессирование (продолженный рост контрольного очага+6 новых МТС от 0,5 до 2,0 см). По этому поводу с октября 2007 по март 2008 г. проведено 6 курсов химиотерапии капецитабин+винорелбин (перорально). Зарегистрирована длительная стабилизация (16 месяцев без прогрессирования). В июле 2009 г. – вновь прогрессирование (МТС в печени), поражения лимфоузлов, костей и других висцеральных органов не выявлено. С июля 2009 г. начата 3-я линия химиотерапии (реиндукция) по схеме капецитабин+винорелбин, проведено 2 курса, затем до декабря 2009 г. – монотерапия винорелбином (в связи с токсичностью). Зарегистрирован полный регресс очагов в печени. Прогрессирование зарегистрировано в июле 2010 г. – в течение 5 месяцев проводилась метрономная терапия (4-я линия химиотерапии) эндоксан 50 мг/сут ежедневно внутрь+метотрексат 2,5 мг 2 раза в неделю внутрь. В декабре 2010 г. вновь выявлены МТС в печени, а с февраля 2011 г. 5-я линия лечения – 1 курс гемцитабин+карбоплатин, затем в связи с непереносимостью карбоплатина получала монотерапию гемцитабином 800 мг/м2 в 1-й, 8 и 15-й дни по май 2011 г. без прогрессирования.

На тот период наблюдения размеры очагов в печени варьировались от 0,6 до 3,2 см, в связи с чем 01.06.2011 произведена химиоэмболизация правой печеночной артерии – ХЭППА (таксотер 100 мг+липиодол 10 мл) без осложнений.

В течение 5 лет (2006–2011) пациентка получила 5 линий химиотерапии. В тот период в клинике появилась возможность рутинного определения статуса рецептора HER2, в связи с чем 07.06.2011 выполнена биопсия МТС в печени с целью определения НЕR2/neu-статуса опухоли.

При гистологическом и иммуно-гистохимическом исследованиях подтвержден МТС инвазивно-протокового РМЖ с экспрессией РЭ (рецепторы к эстрогену)=7 баллов, РП (рецепторы к прогестерону)=3 балла, средней пролиферативной активностью (Ki 67 – 22%); НЕR2 «2+», FISH (флуоресцентная гибридизация in situ) – отрицательная.

Уточненная диагностика подтвердила люминальный А тип опухоли. Дополнительно исследованы некоторые молекулярно-биологические маркеры (июль 2011 г.): опухоль отрицательна по EGFR (epidermal growth factor receptor), отрицательна по VEGF (vascular endothelial growth factor); положительна по VEGFR2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2).

При плановом обследовании в июне 2011 г. – дальнейшее прогрессирование заболевания (продолженный рост МТС в печени). В связи с новыми данными о молекулярных маркерах менялся и подход к терапии данной больной (табл. 3).

Параллельно с лекарственным лечением в 2011–2012 гг. проведено три химиоэмболизации:

  • 01.06.2011 – химиоэмболизация правой печеночной артерии (таксотер 100 мг+липиодол 10 мл);
  • 27.06.2012 – химиоэмболизация правой и левой печеночных артерий (таксотер 100 мг+липиодол 10 мл);
  • 09.10.2012 – химиоэмболизация правой и левой печеночных артерий (таксотер 100 мг+липиодол 10 мл).

При обследовании в августе 2013 г. (ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография и ПЭТ) прогрессирование на фоне приема эверолимуса и фулвестранта, 2/3 паренхимы печени выполнены МТС от 0,4 до 3,1 см в диаметре, сливающиеся в конгломераты, увеличение количества МТС, рост уровня СА 15-3, повышение активности трансаминаз 1-й ст.

При анализе результатов лечения замечено несоответствие клинического течения и биологического подтипа опухоли (люминальный А). Проведенные 3 линии гормонотерапии в сочетании с цитостатиками и таргетными агентами не позволили достигнуть объективного ответа.

В связи с этим было проведено повторное FISH-исследование с использованием HER2-FISH pharmDx Kit (Dako) от 03.09.2013 и получены неожиданные результаты: в 85% клеток среднее количество сигналов в ядре, соответствующих гену c-erB-2 (HER2/neu), – 3,5. Среднее количество сигналов в ядре, соответствующих центромере 17-й хромосомы (СЕР 17), – 3,1. В 15% клеток: среднее количество сигналов в ядре, соответствующих гену c-erB-2 (HER2/neu), – 6,3. Среднее количество сигналов в ядре, соответствующих центромере 17-й хромосомы (СЕР 17), – 4,3. Соотношение сигналов HER2/neu:CEP 17=1,46. Таким образом, выявлен клон с увеличением копийности гена c-erB-2 (HER2/neu) >6 сигналов и увеличением копийности центромерного региона.

Заключение: выявлена внутриопухолевая гетерогенность с малым (15%) клоном с возможной сочетанной амплификацией c-erB-2 (HER2/neu) и центромерного региона 17-й хромосомы. Последние предложения Консенсуса по исследованию статуса HER2 не исключают клинического значения подобных минорных клонов.

В связи с полученными результатами (люминальный тип В с HER2+ в 15% опухоли) изменилась и тактика лечения больной (табл. 4). С сентября 2013 г. начата анти-HER2-терапия (10-я линия): трастузумаб+лапатиниб+эндоксан (внутрь по 50 мг в метрономном режиме)+капецитабин 500 мг ежедневно в метрономном режиме). В связи с плохой переносимостью пероральных капецитабина и эндоксана произведена замена на винорелбин, однако при плановом контроле в декабре 2013 г. – про-долженный рост МТС в печени (поражение 80% печени), признаки снижения функции печени 2-й ст.

К тому времени в России уже был зарегистрирован и применялся для лечения антрациклин-таксан-резистентного мРМЖ эрибулин. При подгрупповом анализе в исследовании EMBRACE (рис. 5) преимущества по ОВ были получены и для РЭ/РП+, и для HER2+, и у пациенток с висцеральными МТС [20]. Наша пациентка подходила под эти параметры, однако очевидная множественная лекарственная резистентность, объем метастатического поражения и наличие за плечами 10 линий лечения изначально не позволяли надеяться на успех.

С 19.12.2013 начата терапия эрибулином (Халавен®) в редуцированной дозе (в связи со сниженной функцией печени) 1,1 мг/м2 в 1-й и 8-й дни на фоне продолжения терапии трастузумабом 440 мг в 1-й день (каждый 21-й день). При обследовании через 6 месяцев от начала лечения (июнь 2014 г.) зарегистрирован частичный регресс (вместо сливного конгломерата насчитывалось 7 МТС размером 2,3–3,4 см).

Пациентка продолжает получать лечение эрибулином по настоящее время. За 16 месяцев проведено 17 курсов лечения. Начиная с 11-го курса лечение проводится с интервалом 28 дней в связи с нейтропенией. По этому поводу периодически получает КСФ (колониестимулирующие факторы). Из осложнений – полинейропатия 1-й ст. Уровень трансаминаз в пределах 1–2-й ст. Признаков портальной гипертензии на фоне фиброза печени не выявлено.

В процессе лечения эффект нара-стает: при обследовании в ноябре 2014 г. – очаги в печени уменьшились до 1,5–2,0 см с лечебным патоморфозом. По данным последнего обследования, после 16-го курса от марта 2015 г. в печени на фоне фиброза четко определяются 2 МТС размером 1,8 и 1,9 см. Сохраняется частичный регресс. Кроме того, зарегистрировано снижение уровня маркера СА 15-3 с 3168,7 (20.11.2013) до 82,0 ЕД/мл (11.01.2015).

Представленный клинический случай демонстрирует неоспоримый успех длительного (16 месяцев) эффективного (частичный регресс) лечения пациентки эрибулином в 11-й линии терапии мРМЖ с сохранением удовлетворительного качества жизни. И, несмотря на данные о приоритетном показании эрибулина для больных с трижды негативным подтипом опухоли, данный случай подтверждает его высокую эффективность, в т.ч. и в увеличении продолжительности жизни, для больной люминальным В типом опухоли молочной железы.

Заключение

В настоящее время путем чередующегося характера различных схем цитотоксической, гормональной и таргетной терапии, определяемой в соответствии с биологическим подтипом РМЖ, удается значительно продлить жизнь пациенток.

Больные мРМЖ, к сожалению, часто обречены на длительное противоопухолевое лечение с частой сменой лекарственных препаратов. Выбор цитостатиков при неэффективности антрациклинов и таксанов представляется весьма затруднительным. Однако сегодня в нашем арсенале мы имеем новый препарат – эрибулин (Халавен®), обладающий множеством неоспоримых достоинств, главными из которых является эффективность при антрациклин-таксан-резистентном мРМЖ, что позволяет существенно увеличить продолжительность жизни больных с сохранением ее качества.


Literature


  1. Cardoso F., Harbeck N., Fallowfield L., Kyriakides S., Senkus E.; ESMO Guidelines Working Group. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2012;23(7):11–9.
  2. International Agency for Research on Cancer. Europe – Most frequent cancers in women 2012. http://eco.iarc.fr/EUCAN/Country.aspx?ISOCountryCd=968.
  3. Kaprin A.D. Moscow Scientific Oncology Institute of PA Gertzen Ministry of Health RF. 2013.
  4. Autier P., Boniol M., Gavin A., Vatten L.J. Breast cancer mortality in neighbouring European countries with different levels of screening but similar access to treatment: trend analysis of WHO mortality database. BMJ. 2010;341:e3620.
  5. Жукова Л.Г. Антиангиогенная терапия при раке молочной железы с тройным негативным фенотипом. Газета общества онкологов-химиотерапевтов. 2013;4:4–7.
  6. Morris P.G. Advances in therapy: eribulin improves survival for metastatic breast cancer. Anti-cancer Drugs. 2010;21:885–89.
  7. Семиглазов В.Ф. Значение прогностических и предсказывающих факторов при выборе лечения у больных метастатическим раком молочной железы. Практическая Онкология. 2000;2:26–30.
  8. Sledge G.W., Rugo H.S., Burstein H.J. The role of angiogenesis inhibition in the treatment of breast cancer. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2011;9(11, Suppl. 25):1–16.
  9. Chia S.K., Speers C.H., D'Yachkova Y., Kang A., Malfair-Taylor S., Barnett J., Coldman A., Gelmon K.A., O’reilly S.E., Olivotto I.A. The impact of new Chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women with metastatic breast cancer. Cancer. 2007;110:973–79.
  10. Twelves C., Cortes J., Vahdat L., Olivo M., He Y., Kaufman P.A., Awada A. Efficacy of eribulin in women with breast cancer: a pooled analysis of two phase 3 studies. Breast. Cancer Res. Treat. 2014;148(3):553–61.
  11. Жукова Л.Г., Окружнова М.А., Часовникова Е.О. Эрибулин в лечении метастатического рака молочной железы с тройным негативным фенотипом. Фарматека. 2014;17:1–8.
  12. Dear R.F., McGeechan K., Jenkins M.C., Bar-ratt A., Tattersall M.H., Wilcken N. Combination versus sequential single agent chemotherapy for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst. Rev. 2013;12:CD008792.
  13. Andreopoulou E., Sparano J.A. Chemotherapy in patients with anthracycline- and taxane-pretreated metastatic breast cancer: an overview. Curr. Breast. Cancer. Rep. 2013;5:42–50.
  14. Lin N.U., Burstein H.J. EMBRACE, eribulin, and new realities of advanced breast cancer. Lancet. 2011;377:878–80.
  15. Rivera E. Management of metastatic breast cancer: monotherapy options for patients resistant to anthracyclines and taxanes. Am. J. Clin. Oncol. 2010;33(2):176–85.
  16. Murphy C.G., Seidman A.D. Evolving approaches to metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes. Clin. Breast. Cancer. 2009;9(2):58–65.
  17. Cardoso F., Senkus- Konefka E., Fallowfield L., Costa A., Castiglione M.; ESMO Guidelines Working Group.Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Onc. 2010;21(5):15–9.
  18. Gonzalez-Angulo A.M., Morales-Vasquez F., Hortobagyi G.N. Overview of resistance to systemic therapy in patients with breast cancer. Adv. Exp. Med. Biol. 2007;608:1–22.
  19. Colozza M., de Azambuja E., Personeni N., Lebrun F., Piccart M.J., Cardoso F. Achievements in systemic therapies in the pregenomic era in metastatic breast cancer. Oncologist. 2007;12:253–70.
  20. Cortes J., OShaughnessy J., Loesch D., Blum J.L., Vahdat L.T., Petrakova K., Chollet P., Manikas A., Diеras V., Delozier T., Vladimirov V., Cardoso F., Koh H., Bougnoux P., Dutcus C.E., Seegobin S., Mir D., Meneses N., Wanders J., Twelves C.; EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Physician’s Choice Versus E7389) investigators. Eribulin monotherapy versus treatment of physicians choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomized study. Lancet. 2011;377:914–23.
  21. Beusterien K., Grinspan T., Brufsky A., Visovsky C. Patient preferences for chemotherapies used in breast cancer. ASCO. 2011:abst e19667.
  22. Hamel E. Natural products which interact with tubulin in the vinca do­main: maytansine, rhizoxin, phomopsin A, dolastatins 10 and 15 and halichondrin B. Pharmacol. Ther. 1992;55:31–51.
  23. Towle M.J., Salvato K.A., Budrow J., Wels B.F., Kuznetsov G., Aalfs K.K., Welsh S., Zheng W., Seletsky B.M., Palme M.H., Habgood G.J., Singer L.A., Dipietro L.V., Wang Y., Chen J.J., Quincy D.A., Davis A., Yoshimatsu K., Kishi Y., Yu M.J., Littlefield B.A. In vitro and in vivo anticancer activities of synthetic macrocyclic ketone analogues of halichondrin B. Cancer Res. 2001;61:1013–21.
  24. Jordan M.A., Kamath K., Manna T., Okouneva T., Miller H.P., Davis C., Littlefield B.A., Wilson L. The primary antimitotic mechanism of action of the synthetic halichondrin E7389 is suppression of microtubule growth. Mol. Cancer. Ther. 2005;4:1086–95.
  25. Kuznetsov G., Towle M.J., Cheng H., Kawamura T., TenDyke K., Liu D., Kishi Y., Yu M.J., Littlefield B.A. Induction of morphological and biochemical apoptosis following prolonged mitotic blockage by halichondrin B macrocyclic ketone analog E7389. Cancer. Res. 2004;64:5760–6.
  26. Okouneva T., Azarenko O., Wilson L., Littlefield B.A., Jordan M.A. Inhibition of centromere dynamics by eribulin (E7389) during mitotic metaphase. Mol. Cancer. Ther. 2008;7:2003–11.
  27. Smith J.A., Wilson L., Azarenko O., Zhu X., Lewis B.M., Littlefield B.A., Jordan M.A. Eribulin binds at microtubule ends to a single site on tubulin to suppress dynamic instability. Biochemistry. 2010;49:1331–37.
  28. Wozniak K.M., Lapidus R.G., Wu Y. Comparison of neuropathy-inducing effects of eribulin versus paclitaxel in mice. Proc. Am. Assoc. Cancer. Res. 2010;51:4438.
  29. Kuznetsov G., TenDyke K., Yu M.J., Littlefield B.A. Antiproliferative effects of halichondrin B analog eribulin mesylate (E7389) against paclitaxel-resistant human cancer cells in vitro. Proc. Am. Assoc. Cancer. Res. 2007;48:275:C58.
  30. Kuznetsov G., TenDyke K., Yu M., Littlefield B. Antiproliferative effects of halichondrin B analog eribulin mesylate (E7389) against paclitaxel-resistant human cancer cells in vitro. AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics, San Francisco, CA. 2007:C58.
  31. Goel S., Mita A.C., Mita M., Rowinsky E.K., Chu Q.S., Wong N., Desjardins C., Fang F., Jansen M., Shuster D.E., Mani S., Takimoto C.H. A Phase I study of eribulin mesylate (E7389), a mechanistically novel inhibitor of microtubule dynamics, in patients with advanced solid tumors. Clin. Cancer. Res. 2009;15:4207–12.
  32. Tan A.R., Rubin E.H., Walton D.C., Shuster D.E., Wong Y.N., Fang F., Ashworth S., Rosen L.S. Phase I study of eribulin mesylate (E7389) administered once every 21 days in patients with advanced solid tumors. Clin. Cancer. Res. 2009;15:4213–8.
  33. Vahdat L.T., Pruitt B., Fabian C.J., Rivera R.R., Smith D.A., Tan-Chiu E., Wright J., Tan A.R., Dacosta N.A., Chuang E., Smith J., O’Shaughnessy J., Shuster D.E., Meneses N.L., Chandrawansa K., Fang F., Cole P.E., Ashworth S., Blum J.L. Phase II study of eribulin mesylate, a halichondrin B analog, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J. Clin. Oncol. 2009;27:2954–61.
  34. Cortes J., Vahdat L., Blum J.L., Twelves C., Campone M., Rochе H., Bachelot T., Awada A., Paridaens R., Goncalves A., Shuster D.E., Wanders J., Fang F., Gurnani R., Richmond E., Cole P.E., Ashworth S., Allison M.A. Phase II study of the halichondrin B analog eribulin mesylate in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J. Clin. Oncol. 2010;28:3922–28.


About the Autors


S.V. Limareva –PhD in Medical Sciences, Researcher at the Department of Chemotherapy FSBIS RORC n.a. N.N. Blokhin, Moscow; e-mail: s-limareva@yandex.ru
K.Yu. Laytsan- oncologist-chemotherapist, Branch №2 SBHCI "CDC №4 of Moscow Healthcare Department", Moscow
D.L. Stroyakovsky- PhD in Medical Sciences, Head of the Department of Chemotherapy SAHCI "MCOH № 62 of Moscow Healthcare Department", Moscow
I.A. Demidova - PhD in Medical Sciences, Head of Molecular Genetics Laboratory SAHCI "MCOH № 62 of Moscow Healthcare Department", Moscow
V.A. Gorbunova – Doctor of Medical Sciences, Prof., Head of the Department of Chemotherapy FSBIS RORC n.a. N.N. Blokhin, Moscow


Similar Articles


Бионика Медиа