Введение

Хотя существует множество препаратов для системной терапии метастатического рака молочной железы (РМЖ), большинство опухолей в конечном счете остаются нечувствительными к такому лечению. В последние годы в арсенале онкологов появилось несколько средств таргетной терапии, которые улучшают исходы у пациентов с солидными опухолями. Одним из них является трастузумаб (Герцептин) – моноклональное антитело, направленное против рецептора человеческого эпидермального фактора роста (HER2), показавшее себя как эффективное средство при лечении женщин с HER2-позитивным РМЖ [54]. Другой таргетный препарат, лапатиниб (Тайверб), – селективный обратимый двойной ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР; HER1) и HER2.

Следующее моноклональное антитело – бевацизумаб, направленное против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF – vascular endothelial growth factor), недавно утверждено FDA (Food and Drug Administration) для лечения больных РМЖ [22, 42]. Однако большинство таргетных средств, зарекомендовавших себя перспективными в лечении РМЖ, все еще находятся на стадии преклинической или ранней клинической проверки. В данной статье представлен обзор имеющейся информации относительно средств таргетной терапии для лечения РМЖ. Трастузумаб исключен из этого обзора, поскольку его роль в лечении РМЖ четко установлена.

Семейство рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR)

EGFR (epidermal growth factor receptor) – это трансмембранный тирозинкиназный рецептор фактора роста, часто экспрессирующийся в эпителиальных опухолях. При РМЖ EGFR играет важную роль в развитии клеточной пролиферации и злокачественном росте [63].

Семейство EGFR состоит из четрех гомологичных рецепторов: ERBB-1 (EGFR/HER1), ERBB-2 (HER2-neu), ERBB-3 (HER3) и ERBB-4 (HER4). Три рецептора участвуют в развитии рака, роль ERBB-4 остается менее ясной. Шесть лигандов, известных как EGF-подобные лиганды, связываются с EGFR. После этого ре цептор EGFR активируется путем димеризации между двумя идентичными рецепторами (гомодимеризация) или между различными рецепторами одного семейства (гетеродимеризация). Димеризация приводит к фосфориляции нескольких внутриклеточных каталитических субстратов, включая компоненты Ras/Raf/митоген-активированного протеинкиназного (МАП) пути, фосфатидилинозитол-3-киназное PI3K/Akt/PTEN семейство и другие важные сигнальные пути, которые регулируют апоптоз, синтез белка, клеточную пролиферацию. Морфология внеклеточного пространства четвертого EGFR практически идентична, но отличается в функциональном смысле. Например, ERBB-3 снижает активность киназы, но может гетеродимеризоваться с другими ERBB-рецепторами. ERBB2/ERBB-3-димер, который считается самым активным ERBB-сигнальным димером, является фундаментальным для ERBB-2-переходного сигнала в опухоли с ERBB-2-амплификацией.

EGFR и HER2 часто гиперэкспрессированы при РМЖ, что связано с агрессивным клиническим течением и неблагоприятным исходом [25]. Кроме того, гиперэкспрессия EGFR была обнаружена в половине случаев трижды негативных опухолей молочной железы [46].

Прямые EGFR-ингибиторы: гефитиниб и эрлотиниб

Гефитиниб (Иресса) – это небольшая молекула, которая обратимо ингибирует аутофосфорилирование тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR и нисходящие сигналы [1, 6]. При изучении эскалации дозы (I фаза) у 88 больных с множественными солидными опухолями максимально переносимая доза (МПД) составила 1000 мг/сут, при этом наблюдалась III степень диареи и III степень сонливости [4]. Наиболее частыми побочными эффектами были акнеподобная сыпь и диарея.

Были проведены многоцентровые исследования II фазы, в которых сравнивали монотерапию гефитинибом и комбинацию гефитиниба с химиоили гормонотерапией при РМЖ. Монотерапия гефитинибом оказалась недостаточно эффективной. Хотя исследования комбинации лечебных средств не были рандомизированными, гефитиниб не увеличил эффективность терапии и время до прогрессирования.

Опубликован последний анализ двух рандомизированных исследований II фазы, сравнивавших терапию анастрозолом или тамоксифеном в комбинации с гефитинибом и терапию анастрозолом или тамоксифеном в комбинации с плацебо [15]. В обоих исследованиях больные с гормоночувствительной опухолью имели более длительную безрецидивную выживаемость при гормонотерапии в комбинации с гефитинибом.

Эрлотиниб (Тарцева) – это небольшая молекула, которая обратимо ин гибирует тирозинкиназу рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR и препятствует рецепторному аутофосфорилированию [51]. Преклинические исследования показали, что и эрлотиниб, и гефитиниб ингибируют in vitro пролиферацию РМЖ, а наибольшие эффекты проявляются в популяции HER2-позитивных клеток [1].

В клиническом исследовании монотерапии эрлотинибом больных метастатическим РМЖ основными побочными эффектами были акнеподобная сыпь, диарея и астения [18]. Один из 69 пациентов имел частичный ответ. В исследовании эскалации дозы эрлотиниба с капецитабином и доцетакселом у пациентов с метастатическим РМЖ общий ответ на терапию равнялся 67 %; у 2 больных был полный; у 12 – частичный ответ [58]. Лечение в целом хорошо переносилось. Наиболее общими побочными эффектами были поддающиеся симптоматической терапии кожные и желудочно-кишечные нарушения. Запланированы исследования комбинации эрлотиниба с доцетакселом [34] с комбинацией винорельбин + капецитабин [60] с бевацизумабом [17].

С учетом данных, полученных на преклинических моделях мышейксенографтов, пациенты с инвазивным РМЖ I–IIIa стадий получали терапию эрлотинибом в дозе 150 мг/сут перорально от 6 до 14 дней [23]. Наблюдалось снижение экспрессии Ki67 при гормоночувствительных опухолях, но не в опухолях, гиперэкспрессирующих HER2 или трижды негативных.

Трастузумаб-DM1

Трастузумаб-DM1 (Т-DM1) является первым антитело-конъюгатом на основе трастузумаба, состоит из трастузумаба, связанного с антимикротубулиновым препаратом майтанзином (также известным как DM1). Т-DM1 проявляет активность в моделяхксенографтах HER2-позитивных трастузумабрезистентных опухолей [38]. Исследование I фазы Т-DM1 у ранее леченных пациентов с HER2-гиперэкспрессированным метастатическим РМЖ показало клиническую активность в дозе 4,8 мг/кг каждые три недели. Рекомендованная доза для II фазы исследования составляла 3,6 мг/кг каждые три недели [43]. В последних отчетах исследования Т-DM1 II фазы у 112 больных HER2-положительным метастатическим РМЖ, лечившихся трастузумабом, лапатинибом или их комбинацией, зарегистрированы обнадеживающие результаты. Независимая группа подтвердила 25 %-ный общий ответ (28 больных) и 34 %-ную клиническую эффективность (38 больных) [61].

В настоящее время продолжаются два исследования Т-DM1 III фазы. В одном из них изучают эффективность терапии Т-DM1 против стандартной терапии лапатинибом и капецитабином в качестве терапии второй линии для пациентов с HER2-позитивным метастатическим РМЖ. В другом исследовании сравнивают терапию доцетакселом в комбинации с трастузумабом и монотерапию Т-DM1 в качестве терапии первой линии у больных HER2-позитивным метастатическим РМЖ.

EGFR-ингибиторы в комбинации с препаратами, влияющими на другие пути

Подавление EGFR/HER1-фосфориляции анти-EGFR-препаратами не всегда коррелирует с противоопухолевыми эффектами. Это говорит о том, что опухолевая пролиферация может контролироваться альтернативными факторами роста при наличии EGFR-ингибиторов и что противоопухолевая активность анти-EGFR-препаратов может быть улучшена путем их комбинации с веществами, влияющими на другие сигнальные пути (H.E. Jones, 2004). К сожалению, несколько исследований больных РМЖ, посвященных изучению таких препаратов в качестве монотерапии, показали неудовлетворительные результаты [4].

Двойные EGFR и HER2-ингибиторы

Интерес к роли EGFR в HER2-амплифицированных опухолях возрос с возникновением двойных тирозинкиназных ингибиторов, которые взаимодействуют с несколькими EGFR-компонентами. Вот почему лапатиниб в последнее время стали изучать более активно. К двойным EGFR-HER2-ингибиторам также относятся цетуксимаб, канертиниб, нератиниб и пертузумаб.

Лапатиниб

Лапатиниб – это селективный обратимый двойной РЭФР-HER2-ингибитор. Лапатиниб имеет более медленную скорость диссоциации от РЭФР, чем эрлотиниб и гефитиниб, что пролонгирует его действие [62].

Тринадцатого марта 2007 г. комбинация лапатиниба с капецитабином была утверждена FDA для лечения пациентов с распространенным HER2-позитивным метастатическим РМЖ, в прошлом лечившихся антрациклинами, таксанами и трастузумабом [22]. В исследовании лапатиниба I фазы наиболее частыми побочными эффектами были диарея и сыпь, токсических эффектов IV степени не встречалось [7]. Четыре из 59 пациентов с трастузумабрезистентным заболеванием, включая двух с воспалительным РМЖ, имели частичный ответ, все больные имели высокую экспрессию активированного фосфорилированного HER2.

Комбинация лапатиниба с капецитабином

В основном исследовании, результаты которого позволили одобрить лапатиниб, показало, что комбинация этого препарата с капецитабином увеличивает безрецидивную выживаемость в сравнении с монотерапией капецитабином у пациентов с местнораспространенным или метастатическим HER2-позитивным РМЖ [13]. Исследование было завершено преждевременно из-за того, что первичный анализ показал, что добавление лапатиниба приводит к снижению риска прогрессирования заболевания на 51 %. Среднее время до прогрессирования у больных, получавших лапатиниб + капецитабин и капецитабин + плацебо, составило 8,4 и 4,4 месяца соответственно (отношение рисков [ОР] – 0,49; 95 % доверительный интервал [ДИ] – от 0,34 до 0,71; р < 001). Одиннадцать пациентов в группе капецитабина имели прогрессирование с метастазами в головной мозг, в то время как в группе комбинированной терапии метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) были зафиксированы у четырех больных (р = 10).

У трети больных с HER2-позитивным метастатическим РМЖ, получавших трастузумаб, прогрессирование заболевания сопряжено с метастатическим поражением ЦНС [13]. Малые молекулы, такие как лапатиниб, способны проникать через гематоэнцефалический барьер. В недавно проведенном исследовании II фазы у больных HER2-позитивным РМЖ с метастазами в головной мозг частота объективного ответа (уменьшение размеров метастазов в головном мозге ≥ 50 %) составила 6 % для больных, получавших только лапатиниб, и 20 % для больных, получавших лапатиниб и капецитабин. Более того, 21 % больных, получавших только лапатиниб, и 40 % больных, получавших комбинированную терапию, имели минимум 20 %-ное уменьшение размеров очагов метастатического поражения ЦНС [40].

Были высказаны опасения по поводу потенциальной кардиотоксичности лапатиниба, но недавно проведенный объединенный анализ данных 3689 больных, получавших лечение лапатинибом, показал достаточно низкую частоту кардиотоксических эффектов. В основном они сводились к бессимптомному снижению объема фракции выброса левого желудочка [50].

Доклинические исследования показали синергизм между действием лапатиниба и трастузумаба на клеточных линиях РМЖ с гиперэкспрессией HER2 и ксенографтных моделях. Предварительные результаты рандомизированного исследования III фазы применения лапатиниба с добавлением трастузумаба или без него у больных после нескольких линий лечения метастатического РМЖ продемонстрировали синергизм и удлинение времени до прогрессирования при применении комбинированной терапии [48]. В настоящее время ведется крупное исследование по применению лапатиниба и трастузумаба в качестве адъювантной терапии ALTTO (Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization), а также небольшое исследование по применению лапатиниба и трастузумаба в качестве неоадъювантной системной терапии (Neo-ALTTO) у больных HER2-позитивным ранним РМЖ.

Лапатиниб в сочетании с гормонотерапией

Все больше данных говорят в пользу того, что взаимодействие между сигнальными путями рецепторов эстрогенов, HER2, EGFR и рецепторов инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1 – Insulin-like Growth Factor) играет ключевую роль в формировании вторичной резистентности к гормонотерапии [31, 45].

В доклинической модели лапатиниб восстанавливал чувствительность к тамоксифену гормоночувствительного, но резистентного к тамоксифену РМЖ [12]. В настоящее время планируется проведение нескольких исследований, оценивающих эффективность лапатиниба в сочетании с гормонотерапией.

В исследовании III фазы EGF3008 летрозол применялся в качестве монотерапии или в сочетании с лапатинибом у больных гормон-рецепторпозитивным, HER2-позитивным метастатическим РМЖ. Комбинированная терапия приводила к 29 %-ному снижению риска прогрессирования заболевания (р = 019), среднее время до прогрессирования увеличилось с 3,0 до 8,2 месяца [28]. В настоящее время проводится крупное европейское исследование II фазы по изучению применения летрозола в качестве монотерапии или в сочетании с лапатинибом в качестве неоадъювантной терапии больных гормоночувствительным HER2-негативным операбельным РМЖ (исследование LET-LOB) [21]. Лапатиниб также эффективен при применении больными воспалительными формами РМЖ как в качестве монотерапии, так и в сочетании с паклитакселом [15].

Пертузумаб

Изучение крайне важной роли ERBВ-3 в передаче сигнала различных димеров и блокировании ERBB2-зависимого сигнального пути при помощи фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K-Akt) открыло прекрасную возможность разработки ингибиторов тирозинкиназы со специфической активностью, направленной против ERBB-3 [2]. Однако разработка специфических ингибиторов тирозинкиназы против HER3 осложняется тем, чтоERBB-3 обладает низкой киназной активностью. Пертузумаб – антитело против ERBB-2, подавляющее сигнальный путь ERBB-3 за счет блокирования лигандобусловленной гетеродимеризации HER2 в HER3. Доклинические наблюдения на нескольких клеточных линиях РМЖ показали, что взаимодействие с ERBB-3 может быть более эффективным, нежели подавление EGFR в случае амплификации HER2 [37]. У больных раком яичников высокий уровень экспрессии ERBB-3 коррелировал с худшими показателями выживаемости по сравнению с гиперэкспрессией ERBB-2 [57].

Нератиниб

Недавно полученные предварительные данные продемонстрировали впечатляющую противоопухолевую активность среди больных РМЖ с амплификацией HER2, ранее получавших лечение трастузумабом. Нератиниб является высокоселективным ингибитором EGFR и ERBB-2. Ожидается получение отдаленных данных, и планируются новые исследования.

Анти-HER2-тирозинкиназы нового поколения

В настоящее время ведется разработка нового поколения анти-HER2-тирозинкиназ. Среди новых агентов – EKB-569 и BBW 2992, которые в настоящее время изучаются в клинических испытаниях [20, 44].

В настоящее время также исследуются биспецифичные (эртумаксомаб) [35] и триспецифичные антитела против ERBB-2. За последние десять лет существенно вырос терапевтический арсенал средств против рецепторов семейства EGFR, особенно при HER2-позитивном РМЖ. Результаты клинических исследований указывают на то, что использование комбинированной терапии против HER2 обладает потенциально большей эффективностью по сравнению с применением одного агента. Например, комбинация двух анти-HER2-препаратов, лапатиниба и трастузумаба, оказывается более эффективной, нежели монотерапия лапатинибом у больных, запрогрессировавших после лечения трастузумабом [48]. Одновременная экспрессия рецепторов эстрогенов и HER2 определяется у больных РМЖ примерно в 50 % случаев HER2-положительных опухолей. Доклинические данные дают основание предполагать, что гиперэкспрессия HER2 свидетельствует о первичной резистентности к гормонотерапии. Однако новые клинические данные говорят о том, что сочетание анти-HER2-терапии и гормонотерапии в настоящее время может расцениваться как более предпочтительный вариант лечения [33].

RAS/MEK/ERK-пути

RAS (суперсемейство GTPases) является ключевым регуляторным ферментом различных биологических функций и делится на пять семейств: Ras, Rho, Rab, Sarl /Аrf и Ran. Чуть менее 5 % больных РМЖ имеют мутации гена Ras, описана гиперактивация белка Ras при РМЖ [47]. Гиперэкспрессия Rho при РМЖ ассоциирована с регионарным и отдаленным метастазированием, а также с воспалительной формой РМЖ [59].

Типифарниб – ингибитор фарнезилтрансферазы, тормозит рост РМЖ MCF-7 (End DW). В I фазе исследования в монорежиме типифарниб был использован в дозах до 1300 мг два раза/ сут в течение 5 дней каждые 2 недели без существенной токсичности [65]. Для II фазы исследования авторы рекомендовали снизить дозу типифарниба до 500 мг в том же режиме.

Во II фазе исследования типифарниба у больных гормоночувствительным метастатическим РМЖ, имевших прогрессирование заболевания после двух линий гормонотерапии, у 10 % пациентов наблюдался частичный ответ и у 25 % – стабилизация [29]. Основными побочными эффектами терапии были нейтропения, тромбоцитопения и нейротоксические явления. В другом исследовании применялась комбинация типифарниба с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве неоадъювантной терапии пациентов с местнораспространенным РМЖ, после четырех циклов больные подвергались хирургическому лечению [55]. Как показали серии биопсий, после лечения 5 из 32 пациентов имели в первичной опухоли ингибирование на 50 % фарнезилтрансферазы в первичной опухоли и 7 из 21 больного – полный лекарственный патоморфоз, который произошел у пациентов с ER-позитивными опухолями.

Во II фазе рандомизированного исследования 120 пациентов с метастатическим РМЖ, у которых не было ответа на антиэстрогеновую терапию, комбинация типифарниба с летрозолом не привела к увеличению объективного ответа [30]. Однако во II фазе другого исследования больных метастатическим РМЖ без предшествующей терапии комбинация типифарниба с фулвестрантом привела к стабилизации процесса в 51,6 % случаев [39].

PI3K/АКТ – цель ингибиторов рапамицинового пути

PI3K-сигнальный путь имеет большое значение для ключевых клеточных функций: роста, пролиферации, развития, ангиогенеза и подвижности [10]. Последние исследования показывают, что у пациентов со злокачественной опухолью амплификация, мутация и транслокация приводят к активации в PI3K/AKT/MTOR-пути [29]. Активация мутации PI3K была описана примерно в 40 % первичных опухолей молочной железы, что свидетельствует о важности PI3K в канцерогенезе при РМЖ [27]. Три MTORантагониста изучаются при РМЖ [41]: эверолимус, ингибитор mTOR с лучшей пероральной доступностью, чем сиролимус; темсиролимус и дефоролимус (AP23573), нерапамициновый аналог предшественника, испытанный в I и II фазах клинических испытаний и показавший многообещающие результаты в нескольких типах опухолей, включая саркому. Все три препарата показали активность при РМЖ в доклинических исследованиях [36]. Результаты первой фазы исследования эверолимуса и темсиролимуса показали низкий уровень побочных эффектов.

Эверолимус

Эверолимус (Cetican) был разработан в попытке улучшить фармакокинетические характеристики сиролимуса, в частности увеличить биодоступность при пероральном приеме. Во II фазе рандомизированного исследования внеоадъювантном режиме при сравнении комбинации эверолимуса с летрозолом у пациентов ER-положительным РМЖ [5] с летрозолом + плацебо наблюдалось существенное повышение частоты клинических ответов (68 против 59 %; р = 0,0616).

Темсиролимус

Темсиролимус (Torisel) – водорастворимый эфир сиролимуса с противоопухолевой активностью в доклинических моделях РМЖ [64]. В I фазе исследования у пациентов с распространенным заболеванием еженедельное внутривенное введение темсиролимуса (7,5 до 220,0 мг/м2) осложнялось тромбоцитопенией [52].

В ходе II фазы исследования пациентов с местнораспространенным или метастатическим РМЖ при еженедельном внутривенном введении темсиролимуса (75 или 250 мг) у 13,8 % наблюдалась стабилизация процесса. Наиболее частыми побочными эффектами были ьмукозиты, макулопапулезная сыпь и тошнота [9]. Предварительные результаты II фазы исследования комбинации темсиролимуса с летрозолом или летрозол в монорежиме показали стабилизацию процесса (82 и 83 % для непрерывного и прерывного приема темсиролимуса и 79 % для летрозола в монорежиме) [3], но предположительно показатели выживаемости без прогрессирования могут повыситься при комбинированной терапии [8].

В III фазе исследования более чем у 1200 пациенток в постменопаузе с ER-позитивным метастатическим РМЖ в качестве первой линии терапии применялся летрозол с или без темсиролимуса [11]. Исследование было прекращено после промежуточного анализа, показавшего отсутствие преимущества комбинированной терапии. Исследования темсиролимуса в комбинации с другими препаратами продолжаются.

Ингибиторы инсулиноподобного фактора роста

Система IGF включает комплекс регуляторных сетей, состоящий из двух рецепторов, двух лигандов и IGF-связывающих белков. Несколько моноклональных антител (CP-751, 856, AMG 479 и IMC-А12) находится в стадии клинических испытаний лечения РМЖ [24].

Ингибиторы поли(АДФ-рибоза)полимеразы-1

Поли(АДФ-рибоза)-полимераза-1 (PARP-1) является одним из важнейших ферментов в клеточной пролиферации и репарации ДНК. Несколько PARP-1-ингибиторов было исследовано преклинически как повышающие эффективность химио- и радиотерапии. Предварительный анализ II фазы рандомизированного исследования комбинации гемцитабина и карбоплатина с или без ингибитора PARP-1 (BSI-201) у пациентов с трижды негативным метастатическим РМЖ показал повышение частоты объективных ответов и повышение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости с BSI-201 [49].

Олапариб (Olaparib) – новый ингибитор PARP с высокой активностью у пациентов с РМЖ, яичников и предстательной железы с мутацией BRCA1 или BRCA2 (P.C. Fong). Результаты I фазы исследования показали, что у 12 из 19 пациентов наблюдалась стабилизация процесса, а у 9 пациентов был частичный ответ по критериям RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). У 9 из 24 пациентов, получавших 400 мг олапариба ежедневно, наблюдался частичный ответ по RECIST; у 19 % пациентов были зарегистрированы побочные эффекты III или IV степени токсичности, включая усталость (11 %), тошноту (2 %) и рвоту (5,5 %). Другие ингибиторы PARP (ABT-888, AG014699 и MK4827) в настоящее время проходят II фазу исследования.

Будущие направления

За последнее десятилетие произошли серьезные изменения в лечении РМЖ, в т. ч. более широко стала применяться таргетная терапия. Однако в монотерапии таргетные препараты показывают низкую активность. Кроме того, отбор пациентов для таргетной терапии остается сложной задачей, т. к. не хватает надежных биомаркеров для прогнозирования действия большинства таргетных агентов. В связи с этим необходимо более глубоко изучать молекулярную биологию, сигнальные пути, определяющие патогенез этого многоликого и наиболее частого онкологического заболевания.

Информация об авторах:
Семиглазов Владимир Федорович – член-корр. РАМН, профессор, руководитель хирургического отдела и отделения опухолей молочной
железы ФГУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова” Минздравсоцразвития России. E-mail: ssemiglazov@mail.ru;
Дашян Гарик Альбертович – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения опухолей молочной железы
ФГУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова” Минздравсоцразвития России. E-mail: dgarik@mail.ru;
Семиглазов Владислав Владимирович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии
СПГМУ им. академика И.П. Павлова. E-mail: ssemiglazov@mail.ru;
Палтуев Руслан Маликович – кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения опухолей молочной железы
ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздравсоцразвития России. E-mail: paltuev@mail.ru;
Манихас Алексей Георгиевич – кандидат медицинских наук, заведующий онкологическим отделением №1 СПбГУЗ
“Городской клинический онкологический диспансер”, Санкт-Петербург. Тел. 8 (812) 234-68-94;
Бессонов Александр Алексеевич – клинический ординатор отделения опухолей молочной железы
ФГУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова” Минздравсоцразвития России;
Ермаченкова Анастасия Михайловна – аспирант отделения опухолей молочной железы
ФГУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова” Минздравсоцразвития России;
Щедрин Дмитрий Евгеньевич – аспирант отделения опухолей молочной железы
ФГУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова” Минздравсоцразвития России;
Табагуа Тенгиз Тенгизович – аспирант отделения опухолей молочной железы
ФГУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова” Минздравсоцразвития России;
Гречухина Ирина Александровна – клинический ординатор отделения опухолей молочной железы
ФГУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова” Минздравсоцразвития России;
Криворотько Петр Владимирович – кандидат медицинских наук, начальник медицинской части
ФГУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова” Минздравсоцразвития России;
Донских Роман Владимирович – кандидат медицинских наук, заведующий клинико-диагностическим отделением
ФГУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова” Минздравсоцразвития России;
Семиглазова Татьяна Юрьевна – старший научный сотрудник отделения химиотерапии
ФГУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова” Минздравсоцразвития России;
Коларькова Вера Витальевна – аспирант отделения опухолей молочной железы
ФГУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова” Минздравсоцразвития России