OPTIMAL TACTICS OF ADJUVANT TREATMENT OF PATIENTS WITH ENDOMETRIAL CANCER


S.V. Khokhlova, I.Ya. Bazaeva

FSBI «RORC n.a. N.N. Blokhin» of RMH, Moscow
Endometrial cancer is the most common gynecological tumor in developed countries, and its incidence is growing. The most common histological subtype is the endometrioid adenocarcinoma. The disease is often diagnosed when the tumor is still limited to the uterus. The standard treatment includes primary extirpation of the uterus with appendages, often using minimally invasive methods (laparoscopic). The surgical strategy for the removal of lymph nodes depends on a number of factors: the histological variant of the tumor (subtype, malignancy, involvement of the lymphovascular space), the stage of the disease (including invasion of the myometrium), the characteristics of patients (age and concomitant diseases), national and international recommendations. The choice of the best adjuvant treatment is carried out in accordance with the histological type and stage of the disease. Different classifications are used to assess the risk of relapse and determine the optimal post-operative treatment. The overall 5-year survival of patients with early stages of endometrial cancer ranges from 74 to 91%. High-risk group is the most uncertain group of patients with regard to the choice of optimal adjuvant treatment, and research with the inclusion of chemotherapy, as well as chemoradiotherapy, in relation to this group of patients is still under way. The purpose of these studies is to determine the best balance between survival and quality of life of patients.

Введение

Рак эндометрия (РЭМ) – наиболее распространенная гинекологическая опухоль в развитых странах, и заболеваемость им растет [1]. Заболевание часто манифестирует в виде маточных кровотечений уже на ранней стадии заболевания, поэтому его часто удается диагностировать на I стадии. При I стадии РЭМ 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составляет 95,3% [2]. При этом I стадия эндометриоидной (ЭАК) и серозной аденокарциномы с низкой степенью дифференцировки имеет худший прогноз, с 5-летней ОВ – 86 и 74% соответственно [3]. Больные с метастатическим процессом имеют плохой прогноз, с 5-летней ОВ – 17% [4]. Исторически стандартный подход к лечению РЭМ включает гистерэктомию, двустороннюю сальпингоофоректомию и диссекцию тазовых лимфатических узлов (ЛУ) с последующей адъювантной терапией. Сегодня нет единого мнения о том, каким пациенткам следует проводить удаление тазовых и/или парааортальных ЛУ. Лимфодиссекция не повышает выживаемость [5], но наличие метастазов в ЛУ должно учитываться при выборе оптимального адъювантного лечения.

В течение последних лет подходы к лечению РЭМ стали более неопределенными по нескольким причинам: изменения гистологической классификации и стадирования, повлиявшие на хирургическое лечение, адъювантная терапия и прогноз; изменения в показаниях к лимфаденэктомии; расхождения между различными классификациями, используемыми для характеристики факторов риска прогрессирования (см. таблицу) [6–9].

Проблемы с подходами к адъювантному лечению в связи с различными вариациями классификации факторов риска наконец привели к тому, что национальные научные общества проанализировали полученные данные и оставшиеся без ответа вопросы, в 2014 г. опубликовали конкретные рекомендации по поводу РЭМ [10–12].

Хирургическая оценка ЛУ для стадирования заболевания остается одной из самых вариабельных практик во всем мире, одни клиники не оценивают состояния ЛУ, другие – определяют сторожевой ЛУ, некоторые в обязательном порядке выполняют тазовую и аортальную лимфаденэктомию вплоть до почечных сосудов. Большинство клиницистов согласны с тем, что удаление или биопсия подозрительных или увеличенных тазовых или парааортальных ЛУ важны для исключения метастатического процесса. Тазовая лимфодиссекция с патоморфологической оценкой по-прежнему является обязательным аспектом хирургического этапа лечения РЭМ I стадии. Парааортальная лимфодиссекция проводится для стадирования заболевания с целью селекции больных высокого риска прогрессирования [13]. Однако в проспективных клинических исследованиях улучшение выживаемости при лимфаденэктомии не доказано [14]. Ретроспективные данные, свидетельствующие о повышении выживаемости при лимфаденэктомии, представлены сериями исследований случай–контроль и наблюдениями за отдельными отобранными пациентками. Эти результаты значительно отличаются от данных проспективных рандомизированных исследований [5, 8, 15–17].

Адъювантная лучевая терапия

Около 55% больных РЭМ имеют опухоль, распространяющуюся в пределах матки, и низкий риск прогрессирования, когда достаточно проведения одного оперативного вмешательства. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в этой группе больных достигает 95%. Четыре рандомизированных исследования и Кокрановский мета-анализ позволили оценить роль дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) при РЭМ I стадии [7, 1–24]. В норвежском исследовании 540 пациенток с I стадией заболевания получали послеоперационную внутривагинальную брахитерапию, после чего случайным образом распределялись в группы дополнительной ДЛТ или наблюдения. Хотя частота местных рецидивов была значительно ниже при проведении ДЛТ (4 против 7%), показатели выживаемости в группах были одинаковыми, хотя у пациенток с опухолями G 3 с глубиной инвазии в миометрий >50% имелась тенденция к достижению лучших локального контроля и выживаемости при применении ДЛТ, чем при наблюдении [18]. ДЛТ и наблюдение после операции сравнивали в исследованиях PORTEC-1 (n=714) [17], ASTEC/EN5 (n=905) [7] и GOG 99 (n=392) [21]. Эти работы и Кокрановский мета-анализ показали значительное снижение риска развития рецидива во влагалище и в малом тазу при назначении ДЛТ по сравнению с наблюдением (4 против 14% в PORTEC-1; p<0, 001), но ОВ между группами существенно не различалась [17, 20, 24].

В исследовании PORTEC-2 [22] вагинальная брахитерапия и ДЛТ сравнивались у 427 больных РЭМ с высоким промежуточным риском прогрессирования. В обеих группах 5-летняя частота рецидивов во влагалище была <2%. Однако частота отдаленного метастазирования была выше в группе брахитерапии (5 против 2% в группе ДЛТ; p=0,17). ОВ не различалась между группами (81% в группе ДЛТ и 85% в группе брахитерапии).

В шведском исследовании ДЛТ с последующей вагинальной брахитерапией сравнивали только с брахитерапией у пациенток с раком эндометрия промежуточного риска. Локорегиональный контроль был значительно лучше в группе ДЛТ и брахитерапии, но не превосходил результаты применения одной ДЛТ в других исследованиях. Выживаемость между группами не различалась, но в группе ДЛТ и вагинальной брахитерапии имела место более выраженная токсичность [23].

Принимая во внимание хорошие показатели вагинального контроля без значительных токсических эффектов, вагинальная брахитерапия является стандартным адъювантным лечением для пациенток с РЭМ I стадии по классификации FIGO 2009 г. при высоком промежуточном риске [22]. Тем не менее существует возможность выбора между тщательным наблюдением (риск рецидива – 20%) и простой и эффективной профилактической терапией с одинаковым долгосрочным качеством жизни. Большинство пациенток предпочли лечение, даже при всего лишь 5%-ном уровне пользы [25]. В рандомизированном исследовании PORTEC-4, которое проходит в настоящее время, продолжается изучение результатов тщательного наблюдения по сравнению с вагинальной брахитерапией.

Химиотерапия

Сравнение адъювантной химиотерапии (ХТ) с тазовой ДЛТ при РЭМ проводилось в трех рандомизированных исследованиях [26–28]. Больным назначали 3 цикла комбинированной ХТ по схеме CAP (циклофосфамид, доксорубицин и цисплатин) в японском исследовании [26] и 5 циклов по указанной схеме в итальянском исследовании [27].

В японском исследовании (n=385) у пациенток группы низкого и промежуточного рисков прогрессирования не было отмечено существенных различий ни по ОВ (87 и 85%; отношение шансов [ОШ]=0,72), ни по выживаемости без прогрессирования (ВБП; 82 и 84%; ОШ=1,07) [26]. Тем не менее незапланированный анализ подгруппы пациенток со стадией заболевания IC при возрасте >70 лет, или с ЭАК G3, или РЭМ II стадии G 2, или с наличием клеток рака в смывах продемонстрировал преимущество ХТ перед ДЛТ (5-летняя ВБП – 84 и 66%; р=0,024, 5-летняя ОВ – 90 и 74%; р=0,006) [26].

В итальянском исследовании (n=345) участвовали больные более высокой стадией РЭМ: 65% пациенток имели III стадию. В этом исследовании не было выявлено существенных различий в 5-летней ОВ (66 и 69%; ОШ=0,95) и 5-летней ВБП (63 и 63%; ОШ=0,88), но в группе ХТ реже наблюдалось развитие отдаленных метастазов (17 против 25%) с большей частотой токсических эффектов 3-й степени (14 против 3%; ОШ=0,48) [27].

В исследовании Gynecologic Oncology Group (GOG)-122 у 396 пациенток с III стадией или оптимально оперированных с IV стадией РЭМ (оптимальность определялась как наличие остаточной опухоли <2 см) сравнивали облучение всего живота с ХТ доксорубицином и цисплатином. Несколько лучшие результаты были достигнуты в группе ХТ с показателями ОШ в отношении ВБП и ОВ 0,71 и 0,68 соответственно [28]. Однако частота развития местного рецидива в группе ХТ была выше, чем при ЛТ (18 против 13%; р=0,03).

Комбинированная лучевая и химиотерапия

Исследования, в которых сравнивались адъювантные ХТ и ДЛТ, показали, что хотя ХТ предотвращала развитие отдаленного рецидива РЭМ, тазовая ДЛТ лучше контролировала развитие местного рецидив, а ОВ и безрецидивная выживаемость в группах были одинаковыми [27–31].

В более поздних исследованиях тазовая ЛТ сравнивалась с химиолучевой терапией (ХЛТ). Наиболее достоверным подтверждением превосходства комбинированной ХЛТ стали объединенные результаты исследований NSGO-9501/EORTC-55991 и MaNGO ILIADE-III, в которые включались пациентки с различными стадиями РЭМ и схемами ХТ. Несмотря на отсутствие значительного повышения ОВ в отдельных исследованиях, комбинированная терапия показала ее увеличение в объединенном анализе (ОШ=0,55; 95% доверительный интервал – 0,35–0,88; р=0,01) [31].

В большинстве случаев в указанных исследованиях использовалось от 4 до 6 циклов ХТ (либо доксорубицин с препаратами платины, либо карбоплатин с паклитакселом), продемонстрировавшей свою эффективность при диссеминированном РЭМ [32]. При проведении комбинированной терапии ЛТ использовали как до, так и после ХТ или в «сэндвич»-режиме с тремя циклами ХТ, назначаемыми перед ЛТ, и тремя ее циклами после ЛТ. Все использованные варианты ХЛТ оказались хорошо переносимыми.

Изучению роли ЛТ и ХЛТ в адъювантном лечении РЭМ на ранних стадиях болезни посвящено довольно крупное исследование GOG-249 [33]. В него была включена 601 пациентка с I стадией серозного или светлоклеточного рака, либо со II стадией, либо с I стадией высокого промежуточного риска, определившегося как: a) возраст 70 лет с одним фактором риска; б) возраст 50 лет с 2 факторами риска; c) возраст 18 лет с 3 факторами риска. К факторам риска были отнесены поражение лимфатических сосудов, G 2 или 3, инвазия в миометрий >50%. Пациентки были рандомизированы либо в группу вагинальной брахитерапии с тремя циклами ХТ карбоплатином/паклитакселом либо в группу ДЛТ всего таза. Безрецидивная выживаемость, оцененная при 24-месячном наблюдении, не различалась между группами (82% для ДЛТ, 84% для ХЛТ).

Отсутствие пользы от ХТ в GOG-249 связывают с ее неадекватностью или тем обстоятельством, что некоторые биологические типы опухоли не чувствительны к ХТ. Например, имеются данные, свидетельствующие о том, что РЭМ с наличием мутации POLE хотя и представляет собой ЭАК G3, тем не менее имеет хороший прогноз и, следовательно, при нем не следует применять адъювантную ХТ [34]. Однако, поскольку опухоли с мутацией POLE составляют меньшинство (9,6% карцином эндометрия) [35], это вряд ли может служить объяснением отсутствия пользы от ХТ в GOG-249. Больные светлоклеточной аденокарциномой эндометрия имеют плохой прогноз, промежуточный между прогнозами эндометриоидных и серозных опухолей. Такие опухоли достаточно редки, и данные по их чувствительности к ХТ недостаточны, но они могут быть менее чувствительными, чем другие гистологические варианты [36], что может снизить эффективность адъювантной ХТ.

Перспективы

Текущие исследования фокусируются на применении ХТ, ЛТ или их комбинации у больных РЭМ с высоким риском развития рецидива. В международном исследовании PORTEC-3 больные РЭМ с высоким риском рандомизированы к применению ДЛТ или комбинации ДЛТ и ХТ. В исследовании GOG-258 сравниваются адъювантная ХТ и ЛТ в сочетании с ХТ. Результаты двух этих исследований ожидаются в ближайшем будущем.

В исследовании ENGOT-EN2-DGCG больные РЭМ с негативными ЛУ и высоким риском прогрессирования были рандомизированы для проведения адъювантной ХТ или наблюдения. Вагинальная брахитерапия необязательна в обеих группах.

Необходимо проведение исследований для установления роли лимфадэктомии при РЭМ. Международное исследование STATEC посвящено изучению значения лимфаденэктомии и адъювантной терапии больных РЭМ.

Трансляционная исследовательская группа trans-PORTEC фокусируется на выявлении биологических факторов, позволяющих оптимизировать отбор пациенток с РЭМ для проведения адъювантной терапии.

Заключение

В настоящее время во всех рекомендациях содержатся указания на целесообразность включения адъювантной химиотерапии в комбинированное лечение РЭМ для групп с плохим прогнозом, включая пациенток со стадиями IIIB или IIIC при любой гистологии и пациенток со стадиями IA (при инвазии миометрия), IB, II или IIIA при наличии серозной или светлоклеточной карциномы [4]. Для групп высокого промежуточного риска и в случае IВ-стадии ЭАК G3 (группа высокого риска) возможно ограничиться ДЛТ или брахитерапией. Тем не менее доказательств высокого уровня в отношении необходимости использования ХТ не существуют.

В заключение следует отметить, что РЭМ представляет собой серьезную проблему из-за роста его распространенности. А поскольку большинство больных РЭМ оперируются на первом этапе и часто удается диагностировать заболевание на начальных стадиях, вопрос об оптимальной адъювантной терапии имеет при данной патологии первостепенное значение.


About the Autors


Corresponding author: S.V. Khokhlova –MD, Senior Researcher at the Department of Chemotherapy FSBI «RORC n.a. N.N. Blokhin» of RMH, Moscow; e-mail: svkhokhlova@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа