Сахарный диабет 2 типа и неалкогольная жировая болезнь печени: практические рекомендации для эндокринологов


А.С. Аметов

Сахарный диабет 2 типа (СД2) в клинической практике часто сочетается с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), которая включает несколько клинико-морфологических форм и развивается у пациентов, не злоупотребляющих алкоголем. Сочетание СД2 и НАЖБП связано не только с высоким риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы у данной категории больных. Наличие НАЖБП у пациентов с СД2 является также предиктором высокого сердечно-сосудистого риска и повышенной смертности. Несмотря на полученные данные о прогрессирующем характере течения НАЖБП у пациентов с СД2, до сих пор остается неясным вопрос о лечении НАЖБП у больных СД2.

Введение

Сахарный диабет 2 типа (СД2) часто сочетается с другими заболеваниями – ожирением, дислипидемией, артериальной гипертензией. Это объясняется тем, что одной из причин развития
этих патологических состояний является инсулинорезистентность (ИР). Однако в последнее время с ИР связывают еще одно заболевание, которое встречается у 60–80 % пациентов с СД2, – это неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [1–4].

В своей практике эндокринолог часто сталкивается с синдромом цитолиза неясной этиологии, что требует проведения диагностического поиска и установления причины повышения активности трансаминаз. Известно, что именно НАЖБП является одной из основных причин хронического синдрома цитолиза и самым распространенным заболеванием печени в популяции во все мире [1–4].

С точки зрения науки и практики НАЖБП – достаточно “молодое” заболевание, и если история изуче-
ния диабета насчитывает тысячелетия, то термины “неалкогольная жировая болезнь печени” и “неалкогольный стеатогепатит” получили свою самостоятельность как нозологические единицы только в 1980 г., когда Ludwig и соавт. описали морфологические изменения в печени, характерные для
алкогольного поражения, у лиц, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах [5]. Однако, несмотря на “молодость” заболевания, уже сейчас есть данные исследований, которые свидетельствуют, что НАЖБП не всегда протекает доброкачественно и может быть связана не только с повышенным риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, но и со значительным риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), особенно среди
пациентов с СД2 [2, 3, 6, 7].

На примере клинической задачи рассмотрим вопросы диагностики и лечения пациента с сд2 и нАЖБП

Клиническая задача
Пациент 51 года, преподаватель. СД2 выявлен случайно 2 недели назад при проведении диспансеризации. При лабораторном исследовании были также обнаружены повышение активности АЛТ,
АСТ и дислипидемия.

Анамнез. Из сопутствующих заболеваний артериальная гипертензия (в течение 5 лет). Не курит. Алкоголь – 3–4 бокала вина в неделю. СД2 у отца. Постоянно принимает лизиноприл, индапамид.

Объективный осмотр. Рост – 175 см, масса тела – 94 кг, ИМТ – 30,7 кг/м2, АД – 150/90 мм рт. ст., ЧСС – 78 ударов в минуту.

Лабораторное обследование. HbA1c – 7,1 %, ГПН – 8,3 ммоль/л, ППГ – 11,4 ммоль/л, липидный спектр: ХС – 5,9 ммоль/л, ЛПНП – 2,8 ммоль/л, ЛПВП –1,2 ммоль/л, ТГ – 2,4 ммоль/л, креатинин сыворотки – 96 мкмоль/л, АЛТ – 79 ЕД/л, АСТ – 85 ЕД/л, СКФ (MDRD) –76 мл/мин, микроальбуминурия – 16 мг/сут.

Инструментальные методы. УЗИ: печень не увеличена, контур ровный, эхогенность повышена, сосуды четко не визуализируются, очаговых изменений нет; селезенка не увеличена; поджелудочная железа не увеличена, контуры ровные, структура неоднородная; ЭКГ:ЧСС – 76 в минуту, ритм синусовый,
признаки гипертрофии левого желудочка.

Осмотр невролога: снижение вибрационной чувствительности.

Осмотр офтальмолога: гипертоническая ангиопатия сетчатки.

Представление о пациенте: перед нами пациент с впервые выявленным СД2, синдромом цитолиза неясной этиологии и признаками изменения печени, по данным ультразвукового исследования.
Необходимо определить тактику ведения данного пациента, а также установить причину цитолиза и изменений в печени.

Примечание. АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза, ИМТ – индекс массы тела, АД – артериальное давление, ГПН – глюкоза плазмы натощак, ППГ – постпрандиальная глюкоза,
ХС – холестерин, ЛПНП – липопротеиды низкой плотности, ЛПВП – липопротеиды высокой плотности, ТГ – триглицери ды, СКФ – скорость клубочковой фильтрации, ЧСС – частота сердечных сокращений,
HbA1c – гликированный гемоглобин.

Прежде чем решать данную задачу, давайте обсудим, что же такое НАЖБП и почему именно о данном заболевании печени в первую очередь необходимо думать пациенту с СД2?

НАЖБП: определение

НАЖБП представляет собой группу заболеваний печени, которые развиваются у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах.

Понятие НАЖБП включает как простой стеатоз без повреждения гепатоцитов, так и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) с возможным развитием фиброза, цирроза печени, а также гепатоцеллюлярной карциномы. НАЖБП может иметь прогрессирующее течение – от стеатоза (накопления триглицеридов более чем в 5 % гепатоцитов) до НАСГ (стеатоз + воспаление) и цирроза печени (рис. 1) [3, 8].

Клинико-морфологичекий спектр НАЖБП

Определение НАЖБП включает два основных критерия, необходимых для установления диагноза: наличие стеатоза, подтвержденного данными визуализационного или гистологического исследования, и отсутствие причин для вторичного накопления жира в гепатоцитах, таких как злоупотребление алкоголем, наследственные заболевания, прием стеатогенных лекарственных препаратов [3]. Причинами развития вторичного стеатоза печени могут быть:

Макровезикулярный стеатоз
• избыточное потребление алкоголя;
• гепатит С (генотип 3);
• болезнь Вильсона;
• липодистрофия;
• голодание;
• парентеральное питание;
• абеталипопротеинемия;
• прием лекарственных препаратов (амиодарон, метотрексат, тамоксифен, кортикостероиды и др.).

Микровезикулярный стеатоз

• синдром Рейе;
• острая жировая дистрофия печени беременных;
• HELLP-синдром;
• прием лекарственных препаратов (вальпроат, антиретровирусные препараты).
• врожденные нарушения метаболизма липидов (болезнь Вольмана, дефицит активности лецитин-холестеринацилтрансферазы и др.) [3].

Согласно определению, НАЖБП подразумевает развитие патологического процесса в условиях отсутствия злоупотребления алкоголем. Однако точное определение гепатотоксичной дозы остается до сих пор не совсем ясным. В научной литературе, посвященной проблеме НАЖБП, значение
гепатотоксичной дозы алкоголя колеблется от 1 алкогольной единицы (≈ 10 граммов этанола на один прием) до 40 граммов этанола в день [9]. В настоящее время Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA – American Gastroenterological Association) в своих рекомендациях предлагает в клинической практике считать употребление более 21 алкогольной единицы для мужчин и более 14 единиц для женщин в среднем в неделю существенным и рассматривать возможность алкогольного поражения печени [3]. Одна алкогольная единица содержится примерно в 250 мл пива 4,8 %-ной крепости; в 100 мл сухого вина (12 %); в 70 мл крепленого вина (18 %) и в 30 мл крепких напитков (40 %).

Эпидемиология нАЖБП

НАЖБП остается наиболее частой причиной бессимптомного повышения активности печеночных трансаминаз. Например, в США у 70 % взрослых с синдромом цитолиза причиной повышения активности трансаминаз является именно НАЖБП [10].

Распространенность НАЖБП в популяции была изучена в ограниченном количестве исследований.
Для подтверждения диагноза использовались различные диагностические методы – ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) печени, пункционная биопсия с последующим гистологическим исследованием и биохимическая оценка функционального состояния печени. В целом, основываясь на данных этих исследований, можно
утверждать, что распространенность НАЖБП в общей популяции колеблется от 20 до 40 %, тогда как частота НАСГ составляет 3–5 % [2–4].

Однако, поскольку развитиебНАЖБП тесно связано с ожирением и ИР, распространенность данного заболевания среди пациентов с ожирением, нарушением липидного обмена и СД2 резко возрастает. Распространенность НАЖБП среди пациентов с морбидным ожирением, подвергшихся хирургическому лечению ожирения, может превышать 90 %, при этом у 5 % пациентов может быть обнаружен невыявленный ранее цирроз печени [11, 12]. Среди пациентов с дислипидемией частота НАЖБП может достигать 50 % [2, 3].

При этом стоит также отметить, что у пациентов с НАЖБП в 60–100 % случаев выявляется избыточная масса тела или ожирение, в 20–92 % случаев – гипертриглицеридемия, в 30–70 % – артериальная гипертензия [2–4, 13].

СД2 и нАЖБП

ИР присутствует у 66–83 % пациентов с НАЖБП, поэтому в клинической практике очень часто встречается сочетание СД2 и НАЖБП [2]. Частота НАЖБП среди пациентов с СД2, по данным различных исследований, составляет 50–80 % [2–4]. При этом пациенты с СД2 имеют более высокий
риск развития тяжелого заболевания печени по сравнению с пациентами без диабета. У пациентов с СД2 и НАЖБП чаще развивается НАСГ – распространенность НАСГ среди пациентов с СД составляет 12,2 % по сравнению с 4,7 % среди пациентов без диабета, а среди пациентов с СД2 и ожирением частота НАСГ достигает 21–40 % [4, 14]. Сочетание СД2 и ожирения увеличивает риск развития НАЖБП: при проведении пункционной биопсии пациентам, ранее не наблюдавшимся по поводу заболевания печени, среди лиц с ожирением и СД2 стеатоз печени был обнаружен в 100 % случаев, в 50 % – стеатогепатит, в 19 % – цирроз печени [15]. Риск смерти от заболевания печени для пациентов с СД2 и НАЖБП в 22 раза выше по сравнению с 2–3-кратным увеличением риска смерти для
пациентов с НАЖБП, без диабета [16].

Пациенты с СД2 и НАЖБП по сравнению с пациентами с СД2, но без признаков поражения печени имеют более выраженные метаболические нарушения, включая больший объем висцеральной жировой ткани и выраженность ИР, более тяжелую дислипидемию и более высокий уровень маркеров воспаления – интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли α (ФНО-α)[17–19].

Кроме этого НАЖБП тесно связана с риском развития ССЗ – основной причины смерти пациентов с СД2.
В исследованиях было продемонстрировано, что у пациентов с СД2 НАЖБП ассоциируется с увеличением толщины интима-медиа, повышением риска образования атеросклеротических бляшек в сонных артериях, а также бóльшей распространенностью сердечно-сосудистых и церебро-
васкулярных заболеваний [20–21]. Исследование, проведенное в Италии, показало, что НАЖБП у пациентов с СД2 увеличивает риск ССЗ на 53 % независимо от других факторов риска [7]. Точный механизм подобного влияния НАЖБП на сердечно-сосудистый риск неизвестен. Возможные механизмы могут быть обусловлены увеличением уровня концентрации проатерогенных цитокинов, таких как ФНО-α, и С-реактивного белка и/или атерогенным липидным профилем с низким уровнем ЛПВП и высоким уровнем ЛПНП [17, 22]. Кроме этого НАЖБП у пациентов с СД2 связана со специфической ИР кардиомиоцитов и снижением резерва коронарного кровотока, что в свою очередь уменьшает порог
развития гипоксии и повреждения миокарда [23].

Патогенез нАЖБП

Развитие НАЖБП представляет собой последовательность нескольких патогенетических “ударов” (рис. 2) [8, 24]. В соответствии с этой моделью патогенеза первый “удар” обусловлен ИР, которая играет ключевую роль в развитии первичной НАЖБП и способствует накоплению жира в гепатоцитах.

Патогенез НАЖБП

Существует несколько основных механизмов, которые приводят к формированию стеатоза:
• В условиях ИР происходит активация процессов периферического липолиза, что приводит к увеличе-
нию поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень, где они включаются в ТГ.
• Гиперинсулинемия, существующая на фоне ИР, в свою очередь стимулирует синтез СЖК de novo из глюкозы и аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и тормозит их β-окисление, также способствуя избыточному накоплению СЖК в печени и образованию из них ТГ. Усиление липогенеза в печени происходит через активацию основных молекулярных медиаторов липогенеза: SREBP-1c
(стерол-регулируемый элементсвязывающий протеин), ChREBP (белок, отвечающий за связывание
углеводов) и PPAR-γ (γ-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом).
• Снижение экспрессии клеточных рецепторов к адипонектину на фоне гиперинсулинемии. Адипонектин обладает антилипогенетическим действием, стимулируя процессы митохондриального β-окисления

СЖК через активацию АМФ-протеинкиназы и подавляя действие ключевого медиатора липогенеза
SREBP1-c. У пациентов с НАЖБП было также обнаружено снижение концентрации адипонектина в сыворотке.
• Накопление ТГ в печени у пациентов с НАЖБП происходит и вследствие уменьшения синтеза или экскреции аполипопротеина B, являющегося важным компонентом транспортной формы липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), что приводит к нарушению экспорта липидов из
печени [2, 25–27].

Вторым патогенетическим “ударом” является окислительный стресс, индуцируемый СЖК и провоспалительными цитокинами (ФНО-α, интерлейкин-6, лептин, резистин), которые продуцируются висцеральной жировой тканью и через портальную систему поступают прямо в печень окислительного стресса свободные радикалы кислорода активируют перекисное окисление липидов, способствуют индукции цитокинов и развитию митохондриальной дисфункции, что приводит к дегенерации и некрозу гепатоцитов, их апоптозу, активации звездчатых клеток с последующим развитием фиброза [2, 4, 8].

Клиника и диагностика НАЖБП Клиническая картина. НАЖБП необходимо подозревать у всех пациентов с СД2, учитывая высокую распространенность данного заболевания печени среди лиц, страдающих диабетом. Как правило, для НАЖБП характерно бессимптомное течение. Если же пациент предъявляет жалобы, они не являются специфичными для НАЖБП. Чаще всего пациентов беспокоят слабость, неопределенный дискомфорт в правом подреберье. Появление же таких жалоб, как кожный зуд, анорексия, диспепсия, развитие желтухи и портальной гипертензии, свидетельствует о далеко зашедшей стадии НАСГ [4].

При лабораторном исследовании у пациентов с НАЖБП может наблюдаться повышение активности АЛТ и АСТ, обычно не более чем в 3–5 раз [2, 4, 28]. По данным литературы, синдром цитолиза наблюдается у 50–90 % пациентов с НАЖБП, получающих лечение в стационаре [28]. Повышение активности трансаминаз не является специфическим маркером НАЖБП и не отражает тяжести повреждения печени. Выраженность синдрома цитолиза не коррелирует со степенью гистологических изменений в печени, что и было продемонстрировано в исследовании пациентов с нормальной активностью трансаминаз и признаками стеатоза: по данным УЗИ – в 59 % случаев при проведении
пункционной биопсии был обнаружен НАСГ [29].

Кроме этого у некоторых пациентов может отмечаться повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП), уровня ферритина и насыщения трансферрина сыворотки. У 10–25 % пациентов с НАЖБП обнаруживаются антинуклеарные антитела [2–4, 28].

Инструментальные методы (УЗИ, КТ, МРТ, магнитно-резонансная спектроскопия – МРС) позволяют верифицировать гепатомегалию, косвенно оценивать степень стеатоза печени и регистрировать формирование портальной гипертензии. Однако данные методы не дают возможности провести
диффренциальную диагностику между стеатозом и НАСГ, а также установить стадию фиброза печени [2–4]. Преимущества и недостатки инструментальных методов, а также признаки, свидетельствующие об изменении печени, характерные для стеатоза, представлены в табл. 1 [2–4, 30].

Таблица 1. Инструментальные методы диагностики НАЖБП.

Самым доступным методом является УЗИ. Чувствительность и специфичность метода зависят от степени стеатоза и наличия ожирения у пациента. При поражении более 30 % паренхимы печени чувствительность и специфичность имеют максимальные значения – 89,7 и 100 % соответственно [31].
У пациентов с ожирением УЗИ менее информативно – чувствительность и специфичность составляют 49,1 и 75 % соответственно [32]. УЗИ может быть скрининговым методом для выявления стеатоза печени [3].

“Золотым” стандартом в диагностике НАЖБП остается пункционная биопсия печени, которая позволяет
проводить дифференциальный диагноз между стеатозом и стеатогепатитом, оценивать стадию фиброза и на основании гистологических данных прогнозировать дальнейшее течение заболевания, а также исключать другие причины поражения печени [3]. Морфологические изменения печени у
пациентов с НАЖБП включают крупнокапельный стеатоз, баллонную дистрофию гепатоцитов и лобулярное воспаление с инфильтрацией мононуклеарами и нейтрофилами при стеатогепатите. Помимо основных признаков при НАЖБП могут обнаруживаться: гликогеноз ядер 1-й зоны, липогранулемы в дольках, тельца Мэллори в гепатоцитах с баллонной дистрофией преимущественно в 3-й зоне ацинуса, мегамитохондрии в гепатоцитах. Для НАЖБП характерен перицеллюлярный и перисинусоидальный фиброз в 3-й зоне ацинуса. По мере прогрессирования заболевания формируются
фиброзные септы между печеночной веной и портальным трактом с последующим формированием узлов и цирроза печени [33].

В каких же случаях необходимо проведение пункционной биопсии? Консенсус AGA, Американской ассо-
циации изучения болезней печени (AASLD – American Association for the Study of Liver Diseases) и
Американского колледжа гастроэнтерологов (ACG – American College of Gastroenterology), опубликованный в 2012 г., предлагает рассматривать вопрос о проведении пункционной биопсии пациентам с подозрением на НАЖБП, имеющим высокий риск стеатогепатита и фиброза. К данной категории относятся пациенты с метаболическим синдромом, в т. ч. и больные СД2. Кроме этого проведение пункционной биопсии необходимо в тех случаях, когда невозможно исключить
другие возможные причины стеатоза обычными диагностическими методами [3]. Однако высокая стоимость метода, возможные тяжелые осложнения все же не позволяют активно применять пункционную биопсию в клинической практике. Кроме этого биопсия может быть неинформативной из-за ошибок забора образцов, малого размера образца взятой ткани, вариабельности интерпретации гисто-логических изменений. Поэтому в настоящее время все больше внимания уделяется неинвазивным методам, позволяющим оценивать наличие воспаления и возможную стадию фиброза
печени у пациентов с НАЖБП [30].

Неинвазивные методы оценки стадии фиброза. Изменение некоторые рутинных лабораторных показателей может свидетельствовать о тяжелом течении НАЖБП, например маркеров синтетической функции печени – альбумина и протромбинового времени.

Повышение уровня билирубина сыворотки также может быть признаком далеко зашедшей стадии НАЖБП. Для того чтобы увеличить ценность обычных лабораторных тестов и клинических признаков как возможных предикторов фиброза печени, в нескольких исследованиях был проведен многомерный анализ, выявивший возможные факторы риска развития фиброза
(табл. 2) [34–40].

Таблица 2. Клинико-лабораторные предикторы фиброза печени у пациентов с НАЖБП.

Интересен такой факт: практически во всех исследованиях СД является серьезным предиктором более тяжелого течения НАЖБП с высокой вероятностью наличия или развития у пациента фиброза печени.

На основании данных многомерного анализа было разработано несколько шкал, позволяющих предполагать у пациента с НАЖБП наличие фиброза. Наиболее известные из них – BARD score и NAFLD fibrosis score. Шкала BARD (Body mass index, AST/ALT index, Diabetes; S. Harrison и соавт., 2008) основана на таких показателях, как ИМТ более 28 кг/м2 (1 балл), АСТ/АЛТ индекс ≥ 0,8 (2 балла), нали-чие СД2 (1 балл). Сумма баллов более 2 свидетельствует о наличии выраженных фиброзных изменений в печени (при отношении шансов, равном 17, т. е. вероятность наличия у больного
фиброза в 17 раз выше, чем вероятность его отсутствия) [39].

NAFLD fibrosis score (Non-alcoholic fatty liver disease – шкала оценки фиброза при НАЖБП; Angulo и соавт., 2007) основана на 6 показателях: возраст, гипергликемия, ИМТ, число тромбоцитов, уровень альбумина и значение АСТ/АЛТ индекса. Формула для оценки наличия фиброза выглядит следующим образом: “ -1,675 + 0,037 × возраст (число лет) + 0,094 × ИМТ (кг/м2) + 1,13 × НТГ (есть = 1, нет = 0) +
0,99 × АСТ/АЛТ индекс – 0,013 × тромбоциты (× 109/л) – 0,66 × альбумин (г/дл)”. Значение, полученное в результате расчета, менее -1,455 с чувствительностью 90 % и специфичностью 60 % свидетельствует об отсутствии фиброза, а более 0,676 указывает на наличие выраженного фиброза
(чувствительность и специфичность 67 и 97 % соответственно) [38]. Именно данная шкала рекомендована AGA для оценки наличия фиброза у пациентов с НАЖБП [3]. При этом нет необходимости рассчитывать данный показатель вручную: он доступен в режиме on-line-калькулятора – www.nafldscore.com

Прямые маркеры воспаления и фиброза. Кроме использования описанных шкал возможно прямое определение в сыворотке крови прямых маркеров воспаления и фиброза. К данным показателям относятся цитокератин-18 – маркер апоптоза гепатоцитов. Цитокератин-18 является основным промежуточным филаментом в структуре цитоскелета, который расщепляется каспазами (преимущественно каспазой 3) – ферментами, запускающими клеточный апоптоз. У больных НАСГ отмечен более высокий уровень фрагментов цитокератина-18 по сравнению с пациентами без воспалительных изменений в печени [41–42].

Свидетельствовать о возможных фиброзных изменениях печени может повышение в сыворотке уровня таких прямых маркеров фиброза, как гиалуроновая кислота, коллаген IV типа, аминоконцевой пропептид коллагена III типа, металлопротеиназы, тканевые ингибиторы металлопротеиназ, ламинин [43–47]. Однако полученных в настоящее время данных недостаточно для широкого внедрения этих
лабораторных тестов в клиническую практику.

Для повышения информативности данных тестов были разработаны математические модели, позволяющие предположить наличие фиброза и оценить его стадию. Европейская группа фиброза печени (European Liver Fibrosis Group) предложила тест Enhanced liver fibrosis panel (ELF). Определение стадии фиброза в данной панели основано на совокупной оценке возраста и концентраций в сыворотке гиалуроновой кислоты, аминоконцевого пропептида коллагена III типа и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 [48]. Другой такой коммерческой моделью является FibroTest,
включающий 5 биохимических показателей: α2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ГГТП, общий билирубин. На основании значений этих показателей, с учетом возраста и пола пациента рассчитывается индекс, позволяющий определить стадию фиброза [45]. Данные модели имеют высокую надежность при выраженных стадиях фиброза, которая значительно снижается при начальных стадиях фиброза. К недостаткам данных методов можно также отнести их высокую стоимость и недостаточное количество исследований с их применением пациентами с НАЖБП [3].

Диагностичекий алгоритм при хроническом синдроме цитолиза. Возвращаясь к клинической задаче, представленной в начале статьи, хотелось бы подчеркнуть, что в клинической практике врач-эндокринолог часто сталкивается с синдромом цитолиза неясной этиологии и/или признаками стеатоза по данным УЗИ у больных СД2. В каких случаях стоит подозревать НАЖБП и какие дополнительные исследования необходимо провести для подтверждения диагноза? Поскольку синдром цитолиза не специфичен для НАЖБП, необходимо уточнение причины повышения активности трансаминаз. Особое внимание следует уделить вопросам приема алкоголя, иногда в таких случаях необходим опрос родственников больного. С целью выявления причины поражения печени следует уточнять у пациентов такие сведения, как прием лекарственных препаратов за последние 6 месяцев, перенесенные хирургические вмешательства (особенно по поводу лечения ожирения), наличие других хронических (ожирение, СД2, дислипидемия, артериальная гипертензия) или наследственных заболеваний (болезнь Вильсона, гемохроматоз), а также факторов риска вирусных гепатитов (контакт с кровью, гемотрансфузии, посещение стоматолога, тату, пирсинг) (табл. 3).

Таблица 3. Диагностический алгоритм синдрома цитолиза и/или стеатоза печени по данным УЗИ.

С использованием данного алгоритма пациенту были выполнены дополнительные лабораторные тесты,
собран анамнез.

Клиническая задача (продолжение) Анамнез

Алкоголь – 3–4 бокала вина в неделю (≈ 600 мл) – 6 алкогольных единиц. Наследственные заболевания отрицает. Гепатотоксичные препараты в течение последних 6 месяцев не принимал. Факторов риска вирусных гепатитов не выявлено.

Лабораторные исследования

Тромбоциты 210 × 109/л, АЛТ – 68 ЕД/л, АСТ – 73 ЕД/л (при повторном определении), ЩФ – 56 ЕД/л (норма), γГТП – 72 ЕД/л (↑), альбумин – 37 мг/л (норма), ферритин 168 мкг/л (норма), МНО 0,95 (норма); Аутоантитела, HBs Ag, антитела к HBcor, антитела к HCV не обнаружены.

В пользу НАЖБП у пациента говорят следующие факты: отсутствие злоупотребления алкоголем в анамнезе, наличие СД2 и артериальной гипертензии, отсутствие маркеров вирусного и аутоиммунного поражения печени, а также клинико-лабораторных признаков гемохроматоза и болезни Вильсона.
Пункционная биопсия пациенту не проводилась. Была выполнена оценка вероятности фиброза печени с использованием шкалы NAFLD fibrosis score.

Клиническая задача (продолжение) NAFLD fibrosis score у пациента 0,055.

Это промежуточное значение. Наличие у пациента СД2, полученное промежуточное значение NAFLD
fibrosis score, возраст старше 50 лет могут свидетельствовать о значительном риске фиброза печени, что требует более пристального рассмотрения вопроса о проведении пункционной биопсии данному пациенту с целью верификации диагноза и определения стадии фиброза.

Лечение нАЖБП

Тактика ведения пациентов с НАЖБП требует лечения не только заболевания печени, но и связанных
с ним сопутствующих заболеваний – ожирения, дислипидемии, СД2.

Изменение образа жизни. Во многих клинических исследованиях было продемонстрировано, что изменение образа жизни может приводить к снижению активности печеночных трансаминаз и уменьшению стеатоза, по данным УЗИ. Снижение массы тела оказывает положительный эффект
на течение НАЖБП, т. к. приводит к уменьшению ИР, увеличивает утилизацию глюкозы клетками, ингибирует окисление липидов. Снижение массы тела только на 5–10 % уже приводит к уменьшению гепатоспленомегалии, симптомов НАЖБП и активности АЛТ и АСТ [2–4]. Для пациентов с СД2 даже незначительное снижение массы тела может способствовать уменьшению стеатоза и ИР. В одном из исследований было продемонстрировано, что снижение массы тела на 2,6 % было связано с уменьшением содержания ТГ в печени на 20 % после двух недель диеты и физических нагрузок [49].

Положительный эффект на снижение массы тела и чувствительность к инсулину оказывает и физическая нагрузка, которая увеличивает поступление СЖК в мышечную ткань, где происходит их окисление, тем самым обеспечивает уменьшение ИР. Степень уменьшения ИР, как правило, коррелирует с интенсивностью физических упражнений. Проведение бариатрических операций пациентам с НАЖБП с целью лечения ожирения и снижения массы тела связано с уменьшением
смертности, особенно среди пациентов с СД2. Снижение массы тела после бариатрической операции также связано с уменьшением степени стеатоза и воспаления [53–54].

Медикаментозная терапия. Поскольку в основе развития НАЖБП лежит ИР, применение препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, теоретически должно способствовать улучшению течения
НАЖБП. К препаратам, повышающим чувствительность к инсулину, относятся средства для лечения СД2 – метформин и пиоглитазон. Влияние метформина на активность трансаминаз и гистологические изменения в печени пациентов с НАСГ было изучено в нескольких исследованиях. Однако в этих исследованиях не было получено улучшения гистологической картины, включая стеатоз, воспаление и
фиброз, у пациентов с НАЖБП [52].

В настоящее время метформин не рекомендуется к применению с целью лечения НАЖБП [3]. При этом
метформин остается препаратом первой линии лечения СД2, доказанно снижая не только уровень
глюкозы крови, но и риск сердечно-сосудистой смертности среди больных СД2 [53].

Вторым препаратом, влияющим на ИР, является пиоглитазон, который, действуя через ядерные PPAR-γ, изменяет транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов, что в присутствии эндогенного инсулина приводит к повышению захвата глюкозы периферическими тканями, снижению глюконеогенеза в печени, уменьшению липолиза, снижению концентрации в плазме крови ТГ и СЖК. Таким образом, агонисты PPAR-γ могут найти применение в лечении НАЖБП благодаря своим механизмам действия. Применение пиоглитазона больными НАЖБП было изучено в нескольких рандомизированных исследованиях. На фоне лечения пиоглитазоном в дозе 30–45 мг/сут в течение 12–24 месяцев было отмечено снижение активности трансаминаз, уменьшение стеатоза, баллонной
дистрофии и воспаления. Улучшение гистологической картины наблюдалось даже на фоне увеличения массы тела в группе пациентов, принимавших пиоглитазон [54–56]. Недавний мета-анализ 5 клинических рандомизированных исследований показал, что пиоглитазон значительно уменьшает
проявления стеатоза и воспаления, но не оказывает влияния на фиброзные изменения [57]. До сих пор остается спорным вопрос о долгосрочной безопасности применения тиазолидиндионов, особенно в отношении ССЗ, сердечной недостаточности, рака мочевого пузыря и переломов. Мета-анализ 19
исследований, охватывающий 16 390 пациентов с СД2, показал, что лечение пиоглитазоном было связано с достоверным снижением риска (≈ на 18 %) смертности, инфаркта миокарда или инсульта (р = 0,005), но при этом была отмечена большая частота развития сердечной недостаточности в группе
пиоглитазона (2,3 против 1,8 % в группе контроля, р = 0,002) [58]. Поэтому, взвесив риск и пользу применения пиоглитазона пациентами с НАЖБП, AGA рекомендует назначать пиоглитазон только пациентам с НАСГ, подтвержденным результатами пункционной биопсии. При этом необходимо
учитывать два факта: а) большинство данных было получено в популяции лиц без СД2, т. е. отсутствуют данные о влиянии пиоглитазона на течение НАЖБП у лиц с СД2; б) нет данных о
долгосрочной безопасности и эффективности для пациентов с НАСГ [3].

Вторым “ударом” в патогенезе НАЖБП является окислительный стресс, поэтому вызывает интерес возможность применения антиоксидантов больными НАЖБП. Было изучено влияние на пациентов с НАЖБП витамина Е – мощного антиоксиданта с широким спектром действия, включающим профилактику перекисного окисления липидов, подавление экспрессии клетками Купфера и моноцитами ряда цитокинов, уменьшение содержания коллагена α1 в печени, снижение ИР. Несмотря на то что большинство исследований не соответствовало Единым стандартам представления результатов рандомизированных контролируемых испытаний (CONSORT – CONsolidated Standards
Of Reporting Trials), по результатам этих работ могут быть сделаны следующие выводы:
• применение витамина Е связано со снижением активности АЛТ, АСТ у пациентов с НАСГ;
• в исследованиях, где оценивалась динамика гистологических изменений, на фоне лечения витамином Е было отмечено уменьшение степени стеатоза, баллонной дистрофии и воспаления у пациентов с НАСГ;• витамин Е не оказывает влияния на фиброз [3].

В крупнейшем на данный момент исследовании PIVENS (Pioglitazone vs. Vitamin E vs. Placebo for the Treatment of Non-Diabetic Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis) было показано, что применение витамина Е в дозе 800 МЕ/сут в течение 96 недель связано с улучшением течения НАЖБП у значительно большего числа пациентов по сравнению с плацебо – 43 против 19 % соответственно, р = 0,001 [56].

В отношении витамина Е остается спорным вопрос его применения пациентами с СД2 и НАЖБП – отсутствуют результаты исследований. Получены также некоторые данные об увеличении общей смертности на фоне применения витамина Е в больших дозах и повышении риска развития
рака предстательной железы при применении витамина Е в дозе 400 МЕ/сут у относительно здоровых мужчин [59–60]. В настоящее время AGA рекомендует рассматривать витамин Е в суточной дозе 800 МЕ/сут в качестве первой линии терапии НАСГ, подтвержденного пункционной биопсией, у взрослых пациентов без СД. Пока не будут получены данные об эффективности и безопасности, не следует
применять витамин Е с целью лечения НАСГ у больных СД, НАЖБП, не подтвержденной гистологическим исследованием, НАСГ с циррозом или криптогенным циррозом печени [3].

В отношении других антиоксидантов и гепатопротекторов, таких как урсодезоксихолевая кислота, омега-3 жирные кислоты, в настоящее время недостаточно данных по их эффективности на пациентов с НАЖБП, поэтому вопрос их широкого применения в клинической практике остается
открытым [3].

Лечение дислипидемии является важным аспектом ведения пациента с НАЖБП, в первую очередь с
целью снижения риска ССЗ. В течение последнего десятилетия исследования показали, что статины безопасны для пациентов с заболеваниями печени; нет убедительных данных, что пациенты с хроническими заболеваниями печени, включая НАЖБП и НАСГ, имеют более высокий риск повреждения печени на фоне применения статинов, чем лица без заболевания печени [62–63]. В
нескольких небольших исследованиях было продемонстрировано снижение активности трансаминаз и улучшение гистологической картины у пациентов с НАЖБП на фоне лечения статинами [65–69]. Однако в настоящее время статины рекомендуют только с целью коррекции дислипидемии у пациентов с НАЖБП; их применение с целью лечения именно НАЖБП требует проведения крупных рандомизированных исследований с оценкой динамики гистологических изменений [3].

Таким образом, лечение НАЖБП у пациентов с СД2 остается нерешенной проблемой. Результатов проведенных исследований недостаточно, чтобы рекомендовать тот или иной препарат пациенту с СД2 и НАЖБП, поскольку отсутствуют данные по эффективности и безопасности лекарственных средств именно для этой категории пациентов. Более того, если обратиться к инструкциям по медицинскому применению метформина и пиоглитазона, можно обнаружить, что метформин не рекомендуется при нарушении функции печени, а пиоглитазон – при синдроме цитолиза (повышение активности АЛТ, АСТ более 2,5 норм).

Какие же рекомендации следует дать нашему пациенту? Общими и для НАЖБП, и для СД2
будут безусловно рекомендации по изменению образа жизни, направленные на снижение массы тела: диета и физические нагрузки. Поскольку у пациента уже есть НАЖБП, необходимо рекомендовать минимальное употребление алкоголя. Важным является и решение вопросов о целевом уровне
HbA1c, и о выборе сахароснижающего препарата.

В соответствии с Консенсусом совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов в качестве монотерапии при исходном уровне HbA1c 6,5– 7,5 % препаратами выбора остаются метформин, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1),
а производные сульфонилмочевины, глиниды, тиазолидиндионы и ингибиторы α-глюкозидазы – препаратами резерва [70].

Пациенту может быть рекомендован и метформин, и ингибитор ДПП-4, и аналог ГПП-1. Назначение в данном случае ингибитора ДПП-4 саксаглиптина будет иметь ряд преимуществ. Благодаря своему механизму действия препарат эффективно снижает глюкозу плазмы как натощак, так и в постпрандиальном периоде. При этом, как было показано в клинических исследованиях, препарат может применяться при любой степени нарушения функции печени, его применение не требует
контроля активности АЛТ, АСТ и, что важно, не связано с увеличением риска ССЗ [71–73]. В отличие от метформина нет необходимости в титрации дозы саксаглиптина с целью уменьшения риска нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта – препарат хорошо переносится, его однократный прием в сутки независимо от приема пищи удобен пациентам, как пожилым, так и ведущим активный образ жизни [73].

Поскольку отсутствуют рекомендации по лечению НАЖБП у пациентов с СД2, подбор препаратов, обладающих гепатопротективным действием, проводится эмпирическим путем (это может быть и витамин Е, урсодезоксихолевая кислота, адеметионин, эссенциальные фосфолипиды и др.). В качестве контроля эффективности лечения может быть использована динамика активности АЛТ, АСТ, а также стеатоза, по данным УЗИ, риска фиброза с использованием шкалы NAFLD fibrosis score. Пациент
может быть направлен на консультацию к гастроэнтерологу для решения вопроса о проведении пункционной биопсии с учетом высокого риска фиброза печени и подбора гепатопротекторов.

Положительный эффект на течение НАЖБП и сердечно-сосудистый риск может иметь и лечение дислипидемии, требующее назначения статинов данному пациенту.

Клинический случай. Тактика ведения пациентаЦелевой уровень HbA1c – 7 %.
Изменение образа жизни.
Ограничение алкоголя.
Рациональное питание (диета с ограничением калорий, жиров и простых углеводов).
Аэробные физические нагрузки.
Обучение в школе диабета.
Медикаментозная терапия.
Саксаглиптин 5 мг 1 раз в сутки.
Коррекция дислипидемии (статины).
Коррекция гипертензии (продолжить прием лизиноприла и индапамида).
Длительный прием антиоксидантов – гепатопротекторов.
Динамическое наблюдение.
Самоконтроль АД, массы тела, уровня глюкозы.
Контроль HbA1c через 3 месяца.
Контроль АЛТ, АСТ, УЗИ печени,
оценка NAFLD fibrosis score.
Консультация гастроэнтеролога.

Заключение

НАЖБП имеет высокую распространенность среди пациентов с СД2. Однако очень часто значение НАЖБП для прогноза жизни больного СД2 недооценивается, а диагноз НАЖБП не ставится. При этом уже известно, что пациенты с СД2 и НАЖБП в целом имеют более агрессивное, чем лица без СД, течение заболевания печени с высоким риском развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.
Пациенты с СД2 и НАЖБП имеют и более высокий риск ССЗ, а также смертности. Своевременное выявление и жесткий контроль метаболических факторов риска остаются основным направлением лечения СД2 и НАЖБП. Отсутствие однозначных данных по применению медикаментозной терапии НАЖБП в популяции больных СД2 требует проведения рандомизированных контролируемых исследований с использованием пункционной биопсии и динамики гистологических изменений как основного критерия эффективности и безопасности лечения.


Литература


1. Leite NC, Salles GF, Araujo AL, et al. Prevalence and associated factors of non-alcoholic fatty liver disease in patients with type-2 diabetes mellitus. Liver Int 2009;29:113–19.
2. Smith BW, Adams LA. Nonalcoholic fatty liver disease and diabetes mellitus: pathogenesis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2011;7(8):456–65.
3. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty
liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology. 2012;142 (7):1592–609.4. Angulo, P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002;346:1221–31.
5. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: mayo clinic experiences with a hithertounnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;55:434–38.
6. de Marco R. et al. Cause-specific mortality in type 2 diabetes. The Verona Diabetes Study. Diabetes Care 1999;22:756–61.
7. Targher G. et al. Nonalcoholic fatty liver disease and risk of future cardiovascular events among type 2 diabetic patients. Diabetes 2005;54:3541–46.
8. Schuppan D, Gorrell MD, Klein T, et al. The challenge of developing novel pharmacological therapies for non-alcoholic steatohepatitis. Liver Int 2010;30(6):795–808.
9. Liagnpunsakul S, Chalasani N. What do we recommend our patients with NAFLD about alcohol consumption? Am J Gastroenterol 2012l;107(7):976–78.
10. Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. Am. J. Gastroenterol 2003;98:960–7.
11. Gholam PM, Flancbaum L, Machan JT, et al. Nonalcoholic fatty liver disease in severely obese subjects. Am. J. Gastroenterol 2007;102: 399–408.
12. Machado M., Marques-Vidal P, Cortez-Pinto H. Hepatic histology in obese patients undergoing bariatric surgery. J Hepatol 2006;45:600–6.
13. Marchesini G. et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology 2003;37:917–23.
14. Wanless IR, Lentz JS. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors. Hepatology 1990;12:1106–10.
15. Silverman JF, Pories WJ, Caro JF. Liver pathology in diabetes mellitus and morbid obesity: clinical, pathological and biochemical considerations. Pathol Ann 1989;24:275–302.
16. Younossi ZM, Gramlich T, Matteoni CA, et al. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:262–65.
17. Toledo FG, Sniderman AD, Kelley DE. Influence of hepatic steatosis (fatty liver) on severity and
composition of dyslipidemia in type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29:1845–50.
18. Kelley DE, McKolanis TM, Hegazi RA, et al. Fatty liver in type 2 diabetes mellitus: relation to regional adiposity, fatty acids, and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003;285,E906–E16.
19. Banerji M.A, et al. Liver fat, serum triglycerides and visceral adipose tissue in insulin-sensitive and insulin-resistant black men with NIDDM. Int J Obes Relat Metab Disord 1995;19:846–50.
20. Targher G, et al. Increased prevalence of cardiovascular disease in type 2 diabetic patients with
non-alcoholic fatty liver disease. Diabet Med 2006;23:403–9.
21. Targher G, et al. Non-alcoholic hepatic steatosis and its relation to increased plasma biomarkers
of inflammation and endothelial dysfunction in non-diabetic men. Role of visceral adipose tissue.
Diabet Med 2005;22:1354–58.
22. Targher G, et al. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with carotid artery wall thickness in diet-controlled type 2 diabetic patients. J Endocrinol Invest 2006;29:55–60.
23. Lautamäki R, et al. Liver steatosis coexists with myocardial insulin resistance and coronary dysfunction
in patients with type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2006;291:E282–E90.
24. Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two ‘‘hits’’? Gastroenterology 1998;114:842–45.
25. Adams LA, Angulo P, Lindor KD. Nonalcoholic fatty liver disease. CMAJ 2005;172:899–905.
26. Browning JD, Horton JD. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury. J Clin Invest
2004;114:147–52.
27. Charlton M, Sreekumar R, Rasmussen D, et al. Apolipoprotein synthesis in nonalcoholic steatohepatitis.
Hepatology 2002;35:898–904.
28. Sanyal AJ. American Gastroenterological Association. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;123(5):1705–25.
29. Fracanzani AL, et al. Risk of severe liver disease in nonalcoholic fatty liver disease with normal aminotransferase levels: a role for insulin resistance and diabetes. Hepatology 2008;48:792–98.
30. Grandison GA, Angulo P. Can NASH be diagnosed, graded, and staged noninvasively? Clin Liver Dis 2012;16(3):567–85.
31. Palmentieri B. et al. The role of bright liver echo pattern on ultrasound B-mode examination in
the diagnosis of liver steatosis. Dig Liver Dis 2006;38:485–9.
32. Mottin CC, et al. The role of ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis in morbidly obese
patients. Obes Surg 2004;14:635–7.
33. Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999;94:2467–74.
34. Angulo P, Keach JC, Batts KP, et al. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999;30:1356–62.
35. Ratziu V, Giral P, Charlotte F, et al. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology
2000;118(6):1117–23.
36. Dixon JB, Bhathal PS, O’Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology 2001;121(1): 91–100.
37. Marceau P, Biron S, Hould FS, et al. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(5):1513–17.
38. Angulo P, Hui JM, Marchesini G, et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD.Hepatology 2007;45(4):846–54.
39. Harrison SA, Oliver D, Arnold HL, et al.Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for identifying patients without advanced disease. Gut 2008;57(10):1441–47.
40. Miyaaki H, Ichikawa T, Nakao K, et al. Clinicopathological study of nonalcoholic fatty liver disease in Japan: the risk factors for fibrosis. Liver Int 2008;28(4):519–24.
41. Wieckowska A, Zein NN, Yerian LM, et al. In vivo assessment of liver cell apoptosis as a novel biomarker of disease severity in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2006;44(1):27–33.
42. Feldstein AE, Wieckowska A, Lopez AR, et al. Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive
biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study. Hepatology 2009;50(4):1072–78.
43. Sakugawa H, Nakayoshi T, Kobashigawa K, et al. Clinical usefulness of biochemical markers of liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2005;11(2):255–29.
44. Santos VN, Leite-Mor MM, Kondo M, et al. Serum laminin, type IV collagen and hyaluronan as fibrosis markers in non-alcoholic fatty liver disease. Braz J Med Biol Res 2005;38(5): 747–53.
45. Ratziu V, Massard J, Charlotte F, et al. Diagnostic value of biochemical markers (FibroTest-
FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol 2006;6:6.
46. Guha IN, Parkes J, Roderick P, et al. Noninvasive markers of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: validating the European Liver Fibrosis Panel and exploring simple markers. Hepatology 2008;47(2):455–60.
47. Nobili V, et al. Performance of ELF serum markers in predicting fibrosis stage in pediatric nonalcoholic
fatty liver disease. Gastroenterology 2009;136(1):160–57.
48. Rosenberg WM, Voelker M, Thiel R, et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study. Gastroenterology 2004;127(6):1704–13.
49. Tamura, Y. et al. Effects of diet and exercise on muscle and liver intracellular lipid contents and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3191–96.
50. Sjästräm, L, et al. Effects of bariatric surger on mortality in Swedish obese subjects. N Engl J
Med 2007;357:741–52.
51. Chavez-Tapia NC, et al. Bariatric surgery for non-alcoholic steatohepatitis in obese patients. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 1. Art. No.: CD007340. doi:10.1002/14651858. CD007340. pub2,
2010.
52. Musso G, Gambino R, Cassader M, et al. A metaanalysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2010;52:79–104.
53. Selvin E, et al. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic
review. Arch Intern Med 2008;168:2070–80.
54. Aithal GP, et al. Randomized, placebo-controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with
nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2008;135:1176–84.
55. Belfort R, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis.
N Engl J Med 2006;355:2297–307.
56. Sanyal AJ, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J
Med 2010;362:1675–85.
57. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history
of non-alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis in adults. Aliment
Pharmacol Ther 2011;34:274–85.
58. Lincoff A, Wolski K, Nicholls S, et al. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with
type 2 diabetes mellitus. A meta-analysis of randomized trials. JAMA 2007;298:1180–88.
59. Miller ER 3rd, Pastor-Barriuso R, Dalal D, et al. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation
may increase all-cause mortality. Ann Intern Med 2005;142:37–46.
60. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, et al. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements of primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis JAMA 2007;297(8):842–57. Review. Erratum in: JAMA 2008;299(7):765–66.
61. Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, et al.Vitamin E and the risk of prostate cancer. The selenium and vitamin E cancer prevention trial (SELECT). JAMA 2011;306:1549–56.
62. Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J, et al. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology 2004;128:1287–92.
63. Vuppalanchi R, Teal E, Chalasani N. Patients with elevated baseline liver enzymes do not have higher frequency of hepatotoxicity from lovastatin than those with normal baseline liver enzymes. Am J Med Sci 2005;329:62–5.
64. Chalasani N. Statin hepatotoxicity: focus on statin usage in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;41:690–5.
65. Lewis JH, Mortensen ME, Zweig S, et al. Pravastatin in Chronic Liver Disease Study Investigators. Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with well-compensated chronic liver disease: Results of a prospective, randomized, doubleblind, placebocontrolled, multicenter trial.
Hepatology 2007;46(5):1453–63.
66. Horlander JC, Kwo PY, Cummings OW, et al. Atorvastatin for the treatment of NASH. Gastroenterology 2001;120(Suppl.):2767.
67. Gomer-Dominguez E, Gisbert JP, Moreno-Monteagudo A, et al. A pilot study of atorvastatin treatment in dyslipid, non-alcoholic fatty liver patients. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1643–47.
68. Antonopoulos S, Mikros S, Mylonopoulos M, et al. Rosuvastatin as a novel treatment of non-alcoholic fatty liver disease in hyperlipidemic patients. Atherosclerosis 2006;184:233–34.
69. Foster T, Budoff MJ, Saab S, et al. Atorvastatin and antioxidants for the treatment of nonalcoholic
fatty liver disease: The St. Francis Heart Study Randomized Clinical Trial. Am J Gastroenterol 2011;106:71–7.
70. Дедов И.И., Шестакова М.В. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 5-й выпуск //Сахарный диабет 2011. № 3 (приложение).
71. Frederich R, Alexander JH, Fiedorek FT, et al. A systematic assessment of cardiovascular outcomes
in the saxagliptin drug developmentprogram for Type 2 diabetes. Postgrad Med2010;122:16–27.
72. Boulton DW, Li L, Frevert EU, et al. Influence of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics
of saxagliptin. Clin Pharmacokinet 2011;50(4):253–65.
73. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Онглиза (таблетки, покрытые оболочкой, 2,5 мг, 5 мг). Регистрационное удостоверение ЛСР 08697/10 (изменение №1) от 30.03.2012.


Похожие статьи


Бионика Медиа