История и будущее туберозного склероза


М.Ю. Дорофеева, Е.Д. Белоусова

МНИИ педиатрии и детской хирургии, Москва
Развернувшиеся в последние десятилетия активные исследования механизма опухолевой трансформации привели к идентификации ряда сигнальных путей, ответственных за регуляцию пролиферации опухолевых клеток. Инициируемые ростовыми факторами, гормонами или цитокинами, такие сигнальные пути, как правило, начинаются с тирозинкиназного каскада и заканчиваются активацией различных семейств транскрипционных факторов, контролирующих экспрессию генов клеточного деления. Выявление таких активированных при канцерогенезе сигнальных путей и подавление их активности являются одной из актуальных задач современной системной таргетной терапии. Описание ключевой роли в патогенезе туберозного склероза каскада передачи сигналов PI3K/Akt/mTOR, ответственного за интеграцию пролиферативных стимулов и активацию трансляции белков, позволило спланировать и начать клинические исследования по изучению эффективности ингибиторов mTOR в качестве препаратов патогенетической терапии туберозного склероза.
Туберозный склероз (ТС) – заболевание с широким спектром клинических проявлений, сопровождающееся развитием доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки, печень, легкие и другие органы. Фенотип пациента зависит от числа, локализации и размера гамартом. Возраст пациента играет важную роль, т. к. разные симптомы болезни проявляются в различные возрастные периоды [1].
Первое документированное описание ТС датируется 1835 г. В том году P.F.O. Rayer в своем атласе поместил изображение лица молодого человека с поражением кожи, характерным для ТС. Эти изменения кожи имели характерное расположение на лице и были схожи с ангиофибромами, которые часто встречаются при ТС.
F. von Recklinghausen на заседании Берлинского акушерского общества от 25 марта 1862 г. сделал сообщение о результатах патологоанатомического исследования сердца младенца, умершего через несколько минут после рождения. Согласно данным патологоанатомического исследования, у
ребенка имелось множество опухолей, которые выступали над поверхностью сердца, выпячивались в полости сердца, выявлялись в стенках желудочков. Опухоль стенки левого желудочка была размером с “голубиное яйцо”. F. von Recklinghausen классифицировал опухоли сердца как “миоматозные”. Кроме того, он нашел изменения в мозге ребенка, которые описал как распространенный склероз.
Первое детальное описание неврологических симптомов и грубой патологии центральной нервной системы у больной ТС дал D.-M. Bourneville в 1880 г. При патоморфологическом обследовании пациентки с глубокой умственной отсталостью он обнаружил своеобразные изменения в мозге, характеризовавшиеся участками гипертрофии и склерозирования борозд. Множество затвердений придавали извилинам узловатый вид, напоминавший клубни (туберы).
Своеобразный клубневидный вид извилин дал основание D.-M. Bourneville предложить новый термин для названия описанного им случая – “туберозный склероз извилин мозга”. Затем ретроспективно была детально проанализирована клиническая картина болезни. В период новорожденности у девочки впервые возникли судорожные пароксизмы, выраженные в заведении глазных яблок. В подростковом возрасте на ее лице появилась “сливная везикулопапулезная сыпь на носу, щеках и лбу”, которую D.-M. Bourneville назвал “acne rosacee”.
В 1881 г. D.-M. Bourneville и E.Brissaud описали 4-летнего мальчика с эпилептическими приступами, задержкой речи, сердечными шумами, который впоследствии прекратил пить, есть и умер. На аутопсии были найдены склерозированные гипертрофированные извилины мозга и множество небольших склеротических опухолей, покрывавших боковые стенки желудочков мозга. Это было первое описание того, что позже назвали субэпиндимальными узелками. Эти авторы также описали маленькие желтобелые опухоли в почках и предположили наличие связи между поражением почек и центральной нервной системы при ТС.
F. Balzer и P. Menetrier (1885), а затем и J.J. Pringle (1890) описали кожные изменения на лице при ТС и назвали их “congenital adenoma cebaceum” (врожденная аденома сальных желез). Эти изменения ранее были проиллюстрированы в атласе P.F.O. Rayer. Однако в 1962 г. W.R. Nickel и W.B. Reed показали, что при ТС на пораженных участках лица сальные железы не увеличены, а наоборот, часто отсутствуют или атрофичны. После дополнительного исследования, показавшего, что термин
“adenoma sebaceum” не верен, эти изменения были переименованы в “ангиофибромы лица”.
В последующие годы многие авторы обращали внимание на полисистемность поражений при ТС, а также на внутри- и межсемейный клинический полиморфизм. Так, G. Perusini в 1905 г. сообщил о частой взаимосвязи поражений мозга, почек и сердца с “кожными аденомами”.
В течение многих лет три признака болезни (эпилептические приступы, умственная отсталость и “adenoma sebaceum”), выделенные H. Vogt (1908), использовали в качестве диагностических критериев ТС (триада Vogt). H. Vogt указал, что опухоли сердца и почек также являются проявлением болезни.
В 1920 г. J.van der Hoeve предложил термин “факоматоз” для описания нарушений, которые характеризуются ограниченным повреждением или пятнами на коже (phakomas), способными формировать опухоль при прогрессировании. Туберозный склероз, нейрофиброматоз и болезнь фон Хиппеля-Линдау были отнесены к факоматозам.
Для этих болезней характерно очаговое расположение поражений кожи по всему телу, которые могут представлять собой доброкачественные опухоли.
В 1932 г. M. Critchley и C.J.C. Earl указали на важную роль гипопигментных пятен на коже больных в диагностике ТС. Те же авторы описали аутистическое поведение некоторых больных ТС. Через 11 лет I. Kanner описал ранний детский аутизм, но только недавно была изучена связь между спектром аутистических нарушений и ТС.
S.E. Moolten (1942) для описания полисистемного генетического нарушения, включавшего поражения кожи, сердца, мозга, почек, легких, глаз и печени, впервые применил термин “комплекс ТС”.
Существенный прогресс в понимании природы заболевания был отмечен в 1967 г., когда J.S. Lagos и M.R. Gomez сообщили об исследовании семьи, в пяти поколениях которой был 71 больной ТС. В этой семье у 38 % из 69 изученных больных был средний уровень интеллекта, а 62 % были умственно отсталыми. Все эти данные привели к необходимости принятия новых диагностических критериев, которые и опубликовали в 1988 г. Диагностические критерии были пересмотрены еще раз в 1998 г. и,
по-видимому, будут пересматриваться в дальнейшем по мере накопления новых клинических и генетических данных о болезни.
Наследственная природа ТС стала известной в начале 1900 г. благодаря наблюдению за семьями пациентов с ТС, где больные выявлялись в 2–3-м поколениях. P. Schuster (1914) подтвердил генетическую природу заболевания и отметил полиморфизм течения болезни, указав на возможное наличие у пациентов только одного диагностического признака из триады Vogt (например, наличие только “adenoma sebaceum” без эпилептических приступов и интеллектуальной недостаточности).
В.M. Gunter и L.S. Penrose (1935),а также N.C. Nevin и W.G. Pearce (1968) продемонстрировали доминантный характер наследования ТС. Молекулярно-генетические исследования, выполненные в последние годы, показали генетическую гетерогенность заболевания. Было установлено, что развитие ТС определяется двумя генами. В 1987 г. ген ТС 1-го типа (TSC1) был локализован в участке 34-го длинного плеча хромосомы 9. В 1997 г. было выявлено, что он кодирует белок гамартин. В 1992 г. ген
ТС 2-го типа (TSC2) был локализован в участке 13-го короткого плеча хромосомы 16. В 1993 г. было показано, что он кодирует белок туберин. В 2002 г. был описан процесс активации пути сигнальной передачи PI3K/Akt/mTOR – ключевое звено патогенеза ТС. Гены ТС TSC1/2 в норме являются естественными генами – супрессорами опухолевого роста, в результате их повреждения происходит активация пути сигнальной передачи PI3K/Akt/mTOR, что приводит к росту и пролиферации клеток.
С 2003 г. успешно проводятся клинические испытания лекарственных препаратов ингибиторов mTOR, которые позволят проводить патогенетическую системную терапию ТС. В результате этих исследований 29 октября 2010 г. в США впервые зарегистрирован препарат Афинитор (эверолимус) для лечения гигантоклеточных астроцитом, ассоциированных с ТС. В России Афинитор зарегистрирован 3 мая 2012 г. для лечения субэпендимальных астроцитом, ассоциированных с ТС, у пациентов с 3-летнего возраста и лечения ангиомиолипом почек у пациентов с ТС с 18 лет.
По мере совершенствования медицинских технологий с середины 1970-х гг. стало возможным диагностировать признаки ТС у лиц без клинических проявлений болезни. Появление компьютерной томографии мозга в 1974 г. позволило выявлять субэпиндемальные узлы, субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы и кальцификаты мозга. С 1982 г. с помощью ультразвуковых методов исследования появилась возможность визуализировать опухоли сердца и почек. Начиная с 1984 г. применение магнитно-резонансной томографии (МРТ) дает возможность более ские изменения органов при ТС. Без сомнения, появление новых технологий позволит расширить знания о ТС [2–4].
Основными направлениями дальнейших исследований ТС являются исследования генома и дальнейшее изучение генов, связанных с клинической картиной заболевания; клеточные исследования, включая исследование механизмов действия рапамицина; клинические исследования ТС, включая описание
поведенческого фенотипа, выявление связей между поражением мозговых структур и клинической картиной заболевания, определение предикторов сохранения высокого качества жизни; изучение механизмов эпилептогенеза; определение наиболее эффективных стратегий лечения, исследование
эффективности рапамицина.

Подходы к патогенетической терапии ТС

Развернувшиеся в последние десятилетия активные исследования механизма опухолевой трансформации привели к идентификации сигнальных путей, ответственных за регуляцию пролиферации опухолевых клеток. Инициируемые ростовыми факторами, гормонами или
цитокинами, такие сигнальные пути, как правило, начинаются с тирозинкиназного каскада и заканчиваются активацией различных семейств транскрипционных факторов, контролирующих экспрессию генов клеточного деления. Выявление таких активированных при канцерогенезе сигнальных путей и подавление их активности представляют одну из актуальных задач современной
системной таргетной терапии. Описание ключевой роли в патогенезе ТС каскада передачи сигналов PI3K/Akt/mTOR, ответственного за интеграцию пролиферативных стимулов и активацию трансляции белков, позволило спланировать и начать клинические исследования по изучению эффективности ингибиторов mTOR в качестве препаратов патогенетической терапии ТС.
Рапамицин, медиатор синтеза белков, является ингибитором пути сигнальной трансдукции mTOR и имеет прямое влияние на нейрофизиологические процессы. Рапамицин также влияет на медиированное mTOR-подавление трансляции через рецепторы к глицину и γ-аминобутировой кислоте (GliR/GABA-R). Доклинические исследования на мышиных моделях и ранние клинические исследования рапамицина и его активного аналога эверлимуса (RAD001) продемонстрировали их потенциальную терапевтическую значимость при ТС. Рапамицин и эверлимус оказались высокоспецифичными и эффективными в отношении ингибирования пути Akt/mTOR, а также оказали терапевтическое воз-
действие в отношении размеров и миелинизации нейронов (в мышиных моделях). Результаты исследований убедительно показали терапевтические возможности рапамицина и эверолимуса в лечении ТС. Ингибиторы mTOR могут нормализовывать нарушенную при потере функции генов ТС активность киназы mTOR. Аналоги рапамицина могут быть эффективными в лечении различных вариантов ТС, включая субэпендимальную гиганто-клеточную астроцитому (СЭГА), кожные измене-
ния, ангиомиолипомы (АМЛ) почек, лимфангиолейомиоматоз (ЛAM) легких, почечно-клеточный рак и поликистоз почек, а также связанных с ТС эпилепсии, умственной отсталости и аутизма [5].

Возможности патогенетической терапии СЭГА, ассоциированных с ТС

Среди больных туберозным склерозом СЭГА встречаются с частотой 5–20 %. Они представляет собой медленнорастущую глионейрональную опухоль, не способную к спонтанному регрессу. Опухоль обычно располагается в непосредственной близости от отверстия Монро. Рост опухоли связан с риском
развития острой гидроцефалии, последствия которой могут быть фатальными. До последнего времени единственным способом лечения СЭГА была хирургическая резекция. Особенности локализации СЭГА делают хирургическое вмешательство затруднительным, а удаление опухоли связанным с высоким риском развития интра- и послеоперационных осложнений, тем не менее не исключается вероятность продолженного роста или рецидива опухоли. Ингибитор mTOR-1 комплекса эверолимус (RAD001) кор-
ректирует специфический молекулярный дефект, вызывающий заболевание ТС. Имеются отдельные сообщения, будто подавление mTOR приводит к уменьшению объема опухолей или стабилизации СЭГА, АМЛ почек, ангиофибром лица, ЛАМ легких [6]. Ранее также сообщалось об активности рапамицина (другого ингибитора mTOR) в отношении СЭГА. D. Franz и соавт. приводят данные о пяти пациентах с СЭГА, ассоциированной с ТС, которые получали терапию рапамицином в дозе 1,5 мг/м² ежедневно. У всех пациентов в результате лечения отмечено уменьшение объема опухоли в
среднем на 65 %, что позволило избежать хирургического вмешательства [7]. S Jozwiak и соавт. приводят клиническое наблюдение за пациентом, которому ранее дважды выполняли субтотальную резекцию опухоли головного мозга. Пациенту было показано шунтирование, однако установить перитонеальный шунт не представлялось возможным из-за высокого содержания белка в спинномозговой жидкости. На фоне терапии эверолимусом в дозе 4.5 мг/м² содержание белка снизилось с 1400 до 489 мг/дл, после чего шунт был установлен. Через 6 месяцев терапии эверолимусом уровень белка снизился до 189 мг/дл. Было отмечено уменьшение размеров СЭГА: наибольший диаметр опухоли сократился с 54 до 38 мм [8].
Эффективность и безопасность эверолимуса при лечении гигантоклеточных астроцитом головного мозга, ассоциированных с ТС, у пациентов старше 3 лет были оценены в клиническом исследова-
нии I–II фаз (NCT00411619 ClinicalTrial. gov). В исследование включали пациентов с диагнозом “туберозный склероз”, установленным в соответствии с диагностическими критериями 1998 г., и
прогрессирующими СЭГА (увеличение размеров опухоли подтверждалось двумя и более МРТ-исследованиями), однако без кистозных изменений в головном мозге или декомпенсированной гидроцефалии. Эверолимус применяли ежедневно внутрь в начальной дозе 3 мг/м², которая в последующем могла быть модифицирована до достижения концентрации препарата в плазме крови
5–15 нг/мл. Эффективность оценивали по изменению объема СЭГА через 6 месяцев терапии препаратом (с централизованным пересмотром данных МРТ-исследований). Кроме того, оценивали влияние препарата на частоту судорожных приступов, качество жизни, нейрокогнитивную функцию.
Всего с января 2007 по декабрь 2008 г. в исследование были включены 28 пациентов в возрасте от 3 до 34 лет, из них 22 пациента были моложе 18 лет. Средний возраст больных в исследовании составил 11 лет. При оценке объема опухоли после 6 месяцев терапии было показано, что опухоль уменьшилась не менее чем на 30 % у 21 (75 %) пациента, более чем на 50 % – у 9 (32 %). Отмечено, что наиболее быстрое уменьшение объема опухоли регистрировалось в первые 3 месяца терапии, при последующем продолжении лечения эффект сохранялся или усиливался. Уменьшение общего объема опухолей в исследовании было статистически достоверным (р < 0,001). В результате лечения, очевидно, уменьшались проявления дисплазии паренхимы и гидроцефалии. У пациентов в исследовании не было отмечено появления новых опухолевых очагов, нарастания гидроцефалии или усиления симптомов,
связанных с повышенным внутричерепным давлением. Кроме того, не возникло необходимости в хирургической резекции опухоли. Расчетный показатель среднего ежегодного изменения объема
опухоли на фоне лечения составил -0,57 см³ в год по сравнению с аналогичным показателем без лечения +0,57 см³ в год.
Дополнительно был проведен анализ
изменения объемов левого и правого
желудочков мозга. Средний объем лево-
го желудочка до начала лечения был
15,5 см³, через 6 месяцев – 12,3 см³;
таким образом, через 6 месяцев терапии
левый желудочек уменьшился в сред-
нем на 3,2 см³. Средний объем право-
го желудочка до начала лечения был
17,3 см³, через 6 месяцев – 14,4 см³,
через 6 месяцев терапии правый желу-
дочек уменьшился в среднем на 3,2 см³.
Терапия эверолимусом была ассо-
циирована со снижением общей частоты
судорожных приступов (в среднем -1
приступ, р = 0,02). На момент включе-
ния в исследование противоэпилепти-
ческие препараты получали 23 (82 %)
пациента. В случаях, когда данные пре-
параты индуцировали CYP3A4, их при-
менение в комбинации с эверолимусом
приводило к снижению его концен-
трации. Качество жизни оценивали по
100-балльной шкале QUOLCE (опро-
сники по качеству жизни, применяемые
при детской эпилепсии).
Было показано, что качество жизни
пациентов на фоне лечения в целом
характеризовалось стабильным улучше-
нием. Так, до начала лечения средний
показатель был 57,8 ± 14,0, через 3 меся-
ца лечения – 63,4 ± 12,4, через 6 – 62,1 ±
14,2. Было проведено нейропсихоло-
гическое тестирование 24 пациентов.
Выполнение тестов в большинстве слу-
чаев было затруднено из-за сниженной
способности к обучению, аутизма и дру-
гих расстройств поведения. По резуль-
татам тестирования не было отмечено
изменений в способности к обучению и
другим измеряемым показателям. Кроме
этого у 13 из 15 пациентов с ангиофи-
бромами лица через 6 месяцев лечения
было отмечено уменьшение размеров
образований.
Терапия эверолимусом характеризо-
валась развитием минимум одного неже-
лательного явления у каждого пациента.
В большинстве случаев нежелательные
явления были 1–2-й степеней выражен-
ности и соответствовали известному
профилю безопасности эверолимуса.
Серьезные нежелательные явления 3-й
степени были зарегистрированы для 10
пациентов (единичные случаи развития
синусита, пневмонии, вирусного брон-
хита, инфекций полости рта, стоматита,
лейкопении), 4-й степени – для одно-
го пациента (эпилептический приступ).
Исследователи пришли к заключению,
что лечение эверолимусом приводило
к значительному уменьшению объема
СЭГА, ассоциированной с ТС, а также
значимому снижению частоты судо-
рожных приступов. Последний эффект
особенно важен, т. к. достигается за
счет механизма действия эверолимуса,
отличного от такового традиционных
противоэпилептических препаратов.
Системная терапия эверолимусом
может стать приемлемой альтернати-
вой хирургической резекции опухоли.
Редукция объема опухоли на 30 % и
более устраняет или снижает риск разви-
тия гидроцефалии и инвазии в паренхи-
му. На фоне лечения некоторым паци-
ентам удалось достичь нормализации
объема желудочков мозга [6].

Возможности патогенетической
терапии АМЛ почек,
ассоциированных с ТС

АМЛ почек встречаются более чем у
половины больных ТС. АМЛ – добро-
качественная мезенхимальная опухоль,
состав которой в различных соотно-
шениях представлен жировой тканью,
веретенообразными и эпителиоидными
гладкомышечными клетками, аномаль-
ными тонкостенными кровеносными
сосудами. У женщин в опухолях неред-
ко определяются рецепторы к проге-
стерону. АМЛ составляют около 1 %
всех хирургически удаляемых опухолей
почек; при этом 33 % всех случаев АМЛ
почек определяется среди больных ТС.
При ТС опухоли чаще множественные,
могут сочетаться с ЛАМ легких [9].
Сиролимус (другой ингибитор
mTOR) был изучен на 25 взрослых
пациентах с АМЛ почек, ассоцииро-
ванных с ТС или спорадическим ЛАМ
легких (NCT00457808 ClinicalTrial.gov).
По дизайну исследования пациенты
получали лечение сиролимусом в тече-
ние 12 месяцев. Пациентов, завершив-
ших лечение, продолжали наблюдать
еще 12 месяцев. Было показано, что
объем АМЛ почек после 12 месяцев
лечения составлял в среднем 53,2 ±
26,6 см³ по сравнению с объемом до
начала терапии (р < 0,001). Для 5 паци-
ентов уменьшение объема более чем на
30 % сохранялось в течение 24 месяцев.
Дополнительно была проведена оценка
функции внешнего дыхания.
Через 12 месяцев терапии отмечено
улучшение по всем оцениваемым пока-
зателям (объем форсированного выдоха
в секунду, форсированная жизненная
емкость легких, остаточный объем лег-
ких). У пяти пациентов отмечено раз-
витие серьезных нежелательных явле-
ний (диарея, пиелонефрит, стоматит,
респираторные инфекции) [10].
Опубликованы также результаты
клинического исследования II фазы
NCT00490798 терапии сиролимусом
АМЛ почек, ассоциированных с ТС, и
спорадического ЛАМ легких. В иссле-
дование включили 16 пациентов, 10 из
них был установлен диагноз ТС (в т. ч.
3 – с ЛАМ), 6 больным – только спо-
радический ЛАМ. Пациенты получали
сиролимус в начальной дозе 0,5 мг/м²
ежедневно с последующей коррекци-
ей до достижения концентрации пре-
парата в плазме в пределах 3–6 нг/мл,
длительность терапии в исследовании
– 2 года. Частота общего ответа на лече-
ние АМЛ почек по критериям RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors) составила 50 % (8 из 16) в общей
группе и 80 % (8 из 10) в группе больных
с ТС. Частичный ответ в группе больных
АМЛ почек и ТС через 2 года терапии
отмечен а 40 % случаев (4 из 10). На фоне
терапии отмечено некоторое улучшение
функции легких пациентов как со спора-
дическим ЛАМ легких, так и с ЛАМ при
ТС. Однако при серийных компьютерно-
томографических исследованиях орга-
нов грудной клетки значимых измене-
ний в легочной ткани зарегистрировано
не было [11].
В настоящее время продолжаются два
клинических многоцентровых иссле-
дования эверолимуса третьей фазы –
EXIST-1 (NCT00789828 ClinicalTrial.
gov) и EXIST-2 (NCT00790400
ClinicalTrial.gov). Участвуют 10 стран,
в т. ч. Россия.
EXIST-1 эверолимус при СЭЛА,
ассоциированных с ТС: дизайн иссле-
дования – рандомизация в группы эве-
ролимус и плацебо в соотношении 2 : 1
с возможностью перейти на открытый
прием эверолимуса в случае прогрес-
сирования опухоли. Режим лечения:
эверолимус по 4,5 мг/м² в сутки внутрь
непрерывно. Оцениваемые параметры:
изменение частоты приступов эпилеп-
сии, ответ опухоли на лечение, время
до регистрации ответа, продолжитель-
ность ответа, ответ со стороны кожных
очагов, маркеры ангиогенеза, безопас-
ность. EXIST-2 эверолимус при АМЛ
почек: дизайн исследования – рандо-
мизация на группы эверолимус и плаце-
бо в соотношении 2 : 1 с возможностью
перейти на открытый прием эверолиму-
са в случае прогрессирования опухоли.
Режим лечения: эверолимус по 10 мг/
сут внутрь непрерывно. Оцениваемые
параметры: ответ опухоли на лечение,
время до регистрации ответа, продол-
жительность ответа, ответ со стороны
кожных очагов, маркеры ангиогенеза,
безопасность.
Данные доклинических исследо-
ваний mTOR ингибиторов и обнаде-
живающие первые результаты ранних
клинических исследований позволяют
надеяться, что в ближайшем будущем
у врачей появится возможность про-
водить патогенетическую терапию ТС,
что позволит улучшить результаты
лечения пациентов с различными про-
явлениями этого заболевания.


Литература


1. Verdecchia M, Bombardieri R, Curatolo P.
Diagnostic Criteria and evoluation of patients with
tuberous sclerosis complex. In: Neurocutaneous
syndromes in children. Ed. by Curatolo P, Riva D.
John Libbey Eurotext, 2006:81–90.
2. Whittemore VH. The history of Tuberous Sclerosis
Complex. In: Tuberous sclerosis complex.
Genes, Clinical features and therapeutics. Ed.
by Kwiatkovski DJ, Whittemore VH, Thiele EA.
Wiley-Blackwell, 2010:3–9.
3. Gomez MR. History of Tuberous Sclerosis
Complex. In: Tuberous Sclerosis Copmplex. Ed.
by. Gomez MR, Sampson JR, Whittemore VH.
Oxford University Press, 1999:3–9.
4. Curatolo P. Historical background. In: Tuberous
Sclerosis complex: From Basic Science
to Clinical Phenotypes. Mac Keith Press,
2003:1–10.
5. Napolioni V, Moavero R, Curatolo P. Recent
advances in neurobiology of Tuberous Sclerosis
Complex. Brain and Dev 2009;31:104–13.
6. Krueger D, Care M, et al. Everolimus for
Subependymal Giant-Cell Astrocytomas in
Tuberous Sclerosis Complex. New Eng J Med
2010;363:1801–11.
7. Franz D, Leonard J, Tudor C, et al. Rapamycin
causes regression of astrocytomas in tuberous
sclerosis complex. Anals of Neurology
2006;59(3):490–98.
8. Jozwiak S, Perek-Polnik M, Kotulska K, et al. Eur
Journal of Neurology 2011;70:09.6–870.
9. 19. Mantignoni G, Amin M. Angiomyolipoma.
In: Pathology and Genetics of Tumours
of the Urinary System and Male Genital
Organs Ed. By Eble J, et al. IARC Press,
2004:65–9.
10. Bissler J, McCormack F, et al. Sirolimus for
angiomyolipoma in Tuberous Sclerosis Complex
or Lymphangioleiomyomatosis. New Eng J Med
2008;358:140–51.
11. Davies M, de Vries P, Johnson P, et al.,
Sirolimus Therapy for Angiomyolipoma
in Tuberous Sclerosis and Sporadic
Lymphangioleiomyomatosis: a Phase 2 Trial. Clin
Cancer Res 2011;17(12);4071–81.


Об авторах / Для корреспонденции


Дорофеева М.Ю. – к.м.н., старший научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии ФГБУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России
Белоусова Е.Д. – д.м.н, профессор, заведующая отделом психоневрологии и эпилептологии ФГБУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России, Москва


Похожие статьи


Бионика Медиа