Около трети всех операбельных случаев инвазивного рака молочной железы (РМЖ) диагностируется у женщин моложе 50 лет, бóльшая часть которых находятся в перименопаузе. Вслед за хирургическим вмешательством большинство этих больных получают адъювантную цитотоксическую химиотерапию [1–3] с целью временного или постоянного подавления функции яичников. Хотя частота индуцированной химиотерапией аменореи варьируется в зависимости от лечебного протокола, она чаще наблюдается у больных старше 40 лет (табл. 1).

Таблица 1. Частота аменореи в зависимости от схемы химиотерапии.

Вслед за адъювантной химиотерапией часто следует адъювантная гормонотерапия (АГТ). Для женщин в пременопаузе тамоксифен вместе с подавлением овариальной функции (или без него) является стандартом лечения при гормоночувствительных опухолях, имеющих эстроген-чувствительные
(ЭР+) и/или прогестерончувствительные (ПР+) рецепторы, после хирургического вмешательства и химиотерапии. Подавление функции яичников достигается с помощью хирургической овариэктомии, лучевой терапии или с помощью агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) – гозерелина. Однако остается неясной оптимальная АГТ для женщин в перименопаузе с гормоночувствительным РМЖ.

Использование ингибиторов ароматазы (ИА) изначально, последовательно или в виде отсроченного лечения (через 5 лет после 5-летнего лечения тамоксифеном) становится стандартом лечения больных ЭР+ РМЖ в постменопаузе. Этот стандарт разработан на основании результатов рандомизированных контролируемых испытаний, продемонстрировавших улучшение клинических результатов после применения ИА по сравнению с тамоксифеном [4]. У женщин в постменопаузе ИА снижают уровень эстрогенов, подавляя или инактивируя фермент ароматазу в периферических тканях и опухоли [5,
6]. У женщин с неполностью подавленной функцией яичников индуцированная ИА-супрессия синтеза эстрогенов как спусковой крючок провоцирует увеличение уровня гонадотропных гормонов, что приводит к нарастанию овариальной продукции ароматазы и далее – эстрогенов, стимулирующих
эстрогензависимые опухолевые клетки [7]. Поэтому женщинам с функционирующими яичниками использование ИА противопоказано.

Некоторые онкологи все же расширяют показания к использованию ИА, например больными старше 40 лет с отсутствием регулярных менструаций, больными с аменореей после химиотерапии или на эмпирической основе в комбинации с агонистами ГнРГ (гозерелином). В ряде недавних сообщений подтверждается восстановление овариальной функции и менструаций у некоторых женщин с

аменореей, индуцированной химиотерапией, даже если уровень гормонов, казалось бы, свидетельствовал о подавлении функции яичников [8]. С другой стороны, добавление агонистов ГнРГ к адъювантной химиотерапии с целью в будущем сохранить овариальную функцию у больных ранним
РМЖ вносит дополнительные противоречия в рассматриваемую проблему. Потенциальный защитный эффект агонистов ГнРГ в отношении функции яичников частично может быть охарактеризован в проводящихся в настоящее время клинических испытаниях, таких как “Предупреждение ранней менопаузы” (POEM – Prevention of Early Menopause Study), в котором оцениваются возможности
сохранения яичников у больных опухолями, не содержащими гормональных рецепторов. Дополнительные проспективные клинические испытания, исследующие сохранение функции яичников в перспективе (после завершения химиотерапии), необходимы и при гормоночувствительных опухолях. Недавний мета-анализ показал, что добавление агонистов ГнРГ к химиотерапевтическим режимам не снижает эффективности цитотоксического лечения больных РЭ+ РМЖ в пременопаузе [1, 2]. Тот же
мета-анализ продемонстрировал, что агонисты ГнРГ и отдельные режимы химиотерапии являются равно эффективными, поэтому некоторые авторы рекомендуют назначать агонисты ГнРГ в качестве монотерапии вместо химиотерапии. Согласно исследованию, проведенному L. Fallowfield и соавт. [9], отмечено достоверное преимущество агониста ГнРГ над химиотерапией у женщин с РЭ+ РМЖ как в
пременопаузе, так и в перименопаузе (p = 0,00001).

Определение функции яичников

У здоровых женщин на протяжении репродуктивного периода наблюдаются регулярные менструации, что отражает циклическую функцию яичников. У 3–5 % женщин наблюдается преждевременная овариальная недостаточность, определяемая как прекращение функционирования яичников
в возрасте моложе 40 лет. У женщин старше 40 лет продукция эстрогенов и прогестерона яичниками снижается. Продолжительность переходного периода от пременопаузы к постменопаузе у женщин значительно отличается. Этот промежуточный период определяется как перименопауза, или менопаузальный переход. Необходимы дальнейшие усилия для разработки методов, предсказывающих время начала менопаузы (т. е. последнего менструального кровотечения). Критерии определения постменопаузы чрезвычайно варьируются в различных клинических испытаниях (табл. 2). Поскольку уровень гонадотропных гормонов обычно увеличивается во время перименопаузы с сопутствующим снижением уровня эстрадиола, большинство исследователей используют изменение уровней
фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола для определения времени наступления менопаузы. Однако и такой подход нельзя считать абсолютно точным. С учетом того, что уровень гормонов у женщин старше 40 лет широко варьируется, время наступления менопаузы определяют
ретроспективно, основываясь на факте последнего менструального кровотечения свыше года назад.

Таблица 2. Клинические показатели постменопаузального статуса.

В большинстве лабораторных исследований, проведенных во время постменопаузы, уровни эстрадиола
обычно очень низкие, а уровень ФСГ, как правило, превышает 40 МЕ/л [10]. В других исследованиях показана польза определения сывороточных гормонов и ингибина В, а также ультразвуковое исследование яичников с целью оценки овариальных резервов у больных РМЖ в пременопаузе [18–23]. Таким образом, комбинация этих методов и тестов с измерением уровней половых и гонадотропных гормонов может обеспечить более точное определение функции яичников больных в пре- и перименопаузе. Однако с помощью этих методов нельзя абсолютно точно установить, что произошло окончательное прекращение функции яичников. Поэтому лучшим методом оценки менопаузального статуса считаются повторные определения уровней эстрадиола и ФСГ, и мониторинг клинических признаков функции яичников. Будущие проспективные испытания, посвященные безопасности применения ИА больными этой группы, могут помочь подтвердить эту информацию.

Больные в перименопаузе

Среди некоторых больных в перименопаузе наблюдаются клинические признаки сохранившейся функции яичников (т. е. нерегулярные менструации), непостоянный высокий уровень ФСГ, низкие уровни эстрадиола на протяжении переходной менопаузальной фазы. С учетом того, что у женщин
в пременопаузе лечение ИА сопровождается гормональной стимуляцией яичников, такие больные не должны получать одни ИА. Хотя женщины в перименопаузе могли бы получать ИА в сочетании с агонистами ГнРГ (гозерелином) или после овариэктомии, в обычной клинической практике они начинают лечение с приема тамоксифена. В последующие годы возможной терапевтической стратегией представляется переход на ИА после прекращения функции яичников. Однако основанием для такого переключения на ИА служат непрямые доказательства, взятые из клинических испытаний больных в постменопаузе. Следует помнить, что тамоксифен может повысить уровень эстрадиола у
женщин в пременопаузе (что не снижает его противоопухолевого эффекта). Прекращение функции яичников можно определить на основании клинических признаков постменопаузы, прекращения менструаций, измерения уровней ФСГ и эстрадиола. Когда постменопаузальный статус установлен и
терапия ИА продолжается, повторные измерения уровней эстрадиола и ФСГ проводятся на индивидуальной основе с учетом возраста и клинических признаков возобновления функции яичников.

Для женщин старше 40 лет высока вероятность вхождения в постменопаузу вслед за цитотоксической
химиотерапией. Однако индуцированная химиотерапией овариальная недостаточность необязательно окажется постоянной для женщин, находящихся до начала химиотерапии в пре- и перименопаузе. Все больше сообщений свидетельствуют о том, что вызванная химиотерапией аменорея нередко является обратимой, а применение ИА может стимулировать функцию яичников [7, 8, 24–27]. В самом деле,
переключение на прием ИА может восстановить функцию яичников и менструации даже после длительного периода аменореи на фоне лечения тамоксифеном [28].

Больные с противопоказаниями к лечению тамоксифеном

Для некоторых больных в пре- и перименопаузе могут быть противопоказания к лечению тамоксифеном, такие как тромбоэмболические заболевания [29, 30]. Эти больные после завершения химиотерапии могут получать агонисты ГнРГ вместо тамоксифена. Однако мнения в отношении
эффективности подавления функции яичников с помощью агонистов ГнРГ после химиотерапии противоречивы. Отсутствие дополнительного эффекта может быть связано с тем, что какая-то
часть больных в пременопаузе (особенно старше 40 лет) фактически перешла в состояние постменопаузы благодаря одной химиотерапии. Для таких больных, не имеющих признаков функционирования яичников, методом выбора может стать применение ИА. При этом следует помнить, что у некоторых женщин, особенно моложе 40 лет, функция яичников может восстановиться.
Поэтому следует выполнять повторные измерения уровней эстрадиола и ФСГ, даже если нет менструальных кровотечений. Если в процессе терапии ИА появляются признаки восстановления функции яичников, необходимо назначение агонистов ГнРГ или хирургическая овариэктомия.

Заключение

Больным гормоночувствительным первичным РМЖ, имеющим клинические или биохимические признаки
синтеза эстрогенов яичниками, применение ИА противопоказано. До начала лечения и в процессе терапии ИА у женщин с неочевидными признаками постменопаузы или риском возобновления функции яичников необходимо измерять уровни эстрадиола и ФСГ. Для женщин в перименопаузе стандартными стратегиями АГТ остаются применение одного тамоксифена, подавление овариальной функции или
комбинация тамоксифена с подавлением овариальной функции (агонисты ГнРГ или овариэктомия).