Рациональная фармакотерапия СД 2 типа: применение ингибитора ДПП-4 саксаглиптина и метформина в клинической практике


А.С. Аметов, А.В. Бращенкова

РМАПО, Москва
Известно, что адекватный контроль гликемии способствует снижению частоты возникновения и прогрессирования осложнений, связанных с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Однако по меньшей мере у половины пациентов с СД2 не удается достичь целевых уровней гликемии, что часто связано с неэффективностью традиционно назначаемых препаратов в отношении поддержания функции ?-клеток. Поэтому эффективное управление СД2 требует новых подходов к терапии и поисков новых классов лекарственных препаратов и их комбинаций. Препарат саксаглиптин, принадлежащий к новому классу глиптинов, показал в клинических исследованиях не только эффективность в отношении снижения уровня гликемии и улучшения функции ?-клеток, но и низкий риск развития гипогликемии, отсутствие увеличения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, нейтральное влияние на массу тела, что позволяет применять его в качестве монотерапии и в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами или инсулином в зависимости от исходного уровня гликозилированного гемоглобина. В настоящее время для лечения СД2 наиболее оптимальной признана комбинация метформина и глиптина. Премущество комбинации саксаглиптина и метформина связано с взаимодополняющим действием препаратов, эффективностью в отношении всех параметров гликемического контроля, безопасностью, включая низкий риск гипогликемии, отсутствием негативного влияния на массу тела и риска увеличения частоты сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время лечение сахарного диабета 2 типа (СД2) предполагает не только изменение образа жизни, но и приме­нение фармакологических препаратов. Большинство современных клиниче­ских рекомендаций и алгоритмов лече­ния СД2, разработанных различными профессиональными ассоциациями диабетологов, рекомендуют начи­нать фармакотерапию СД2 сразу при установлении диагноза [1-3]. Спектр современных пероральных сахаросни­жающих препаратов (ПССП), доступ­ных в клинической практике, доста­точно широк, и перед практикующим врачом встает закономерный вопрос: каким препаратам лечения СД2 стоит отдать предпочтение? Данные исследо­ваний, полученные в последние годы, свидетельствуют о том, что лечение СД2 должно быть не только эффективным и способствовать снижению риска микро- и макроваскулярных осложнений, но и безопасным с точки зрения риска разви­тия таких возможных осложнений лече­ния, как гипогликемия и увеличение массы тела [4]. Гипогликемия и увели­чение массы тела у пациентов с СД2 на фоне приема ПССП могут приводить к снижению значимости гликемического контроля для риска развития осложне­ний СД2, в первую очередь сердечно­сосудистых заболеваний (ССЗ), кото­рые, как показывают эпидемиологи­ческие исследования, в 65 % случаев являются причиной смерти пациентов с СД2 [5]. Именно поэтому клиниче­ские рекомендации в настоящее время в качестве препаратов первой линии, т. е. именно тех препаратов, с которых следует начинать лечение СД2, пред­лагают ПССП не только с доказанным сахароснижающим эффектом, но и с низким риском развития гипогликемии и увеличения массы тела [1-3].

В соответствии с национальными Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным СД, а также рекомендациями ADA/EASD (American Diabetes Association/ European Association for the Study of Diabetes), метформин представляет собой фарма­кологический препарат первой линии лечения пациентов с СД2, что связа­но с общим благоприятным профилем препарата, нейтральным влиянием на массу тела и низким риском развития гипогликемии [1, 3].

В случае отсутствия адекватного кон­троля гликемии на фоне приема метформина или же при наличии противо­показаний к нему может быть рассмо­трено несколько альтернативных под­ходов, включающих комбинированную сахароснижающую терапию или же назначение других ПССП в виде моно­терапии [1, 2].

Пациентам с исходно невысоким уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) - 6,5—7,5 % - в качестве моно­терапии наряду с метформином могут быть рекомендованы препараты нового класса, которые все чаще и чаще упоми­наются в научной литературе под терми­ном “глиптины”. Класс глиптинов - это абсолютно новое направление в фар­макотерапии СД2, в основе которого лежит открытие гормонов-инкретинов, влияющих на секрецию инсулина и глюкагона.

Инкретины - это пептиды: глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюко­зозависимый инсулинотропный пептид (ГИП), которые образуются в кишечни­ке и обладают различными эффектами, влияющими на динамику уровня глю­козы в крови [6]. ГПП-1 контролирует повышение концентрации глюкозы в постпрандиальном периоде, запуская секрецию инсулина β-клетками под­желудочной железы и подавляя пан­креатическую секрецию глюкагона. Регулирование секреции и инсулина, и глюкагона ГПП-1 осуществляет глю­козозависимым путем (его активность зависит от уровня глюкозы в крови), в связи с чем не повышается риск гипо­гликемии у пациентов с СД2 [6]. Кроме того, ГПП-1 обладает анорексигенным действием, что обусловлено замедле­нием процесса опорожнения желудка и усилением чувства насыщения через воздействие на центры голода и насы­щения в гипоталамусе. У пациентов с СД2 было отмечено снижение секре­ции ГПП-1, что и послужило толчком к открытию нового класса лекарственных препаратов - глиптинов, которые, бло­кируя фермент дипептидилпеп-тидазу-4 (ДПП-4), участвующую в биотранс­формации ГПП-1, приводят к увеличе­нию концентрации нативного ГПП-1 в 1,5—3,0 раза и тем самым влияют на секрецию инсулина и глюкагона, спо­собствуя поддержанию гликемического контроля [7, 8].

Глиптины или ингибиторы ДПП-4 могут быть рекомендованы не только в виде монотерапии, но и в комбина­ции с метформином. Целесообразность добавления глиптина к метформину обоснована сходным эффектом данной комбинации на HbA1cпо сравнению с добавлением, например, производного сульфонилмочевины или глитазона к метформину, а также тем, что инги­биторы ДПП-4 обладают нейтральным влиянием на массу тела, характеризуют­ся отсутствием риска гипогликемии и положительными эффектами на функ­цию β-клеток [9-11]. К ингибиторам ДПП-4 относится препарат саксаглиптин (Онглиза), широко применяемый в клинической практике не только в России, но и в странах Европы, а также США. Применение саксаглиптина в рамках монотерапии и в составе ком­бинированной терапии с метформином было связано с достоверным снижени­ем уровня HbA1c и увеличением числа пациентов с СД2, достигших целевых значений HbA1c, наряду с хорошим про­филем переносимости по сравнению с другими ПССП [12-14].

В настоящей статье представлены преимущества и ограничения исполь­зования метформина в монотерапии и в комбинации с саксаглиптином, обзор рандомизированных клинических исследований по оценке эффективно­сти и профиля переносимости/безопас­ности препаратов.

Комплементарные механизмы действия метформина и саксаглиптина

Метформин применяется уже в тече­ние почти 60 лет, но все еще остается “золотым стандартом” лечения СД2 и рекомендован в качестве препарата пер­вой линии терапии [1-3]. Метформин, механизм действия которого не направ­лен на дисфункцию β-клеток в отли­чие от других классов ПССП, являет­ся единственным существующим на данный момент гипогликемическим препаратом, который действует преи­мущественно путем ингибирования процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени [15, 16]. Кроме этого метформин повышает чувствительность периферических тканей, преимуще­ственно мышечной, к инсулину и сни­жает абсорбцию глюкозы в кишечнике. Поскольку у пациентов с СД2 часто наблюдается гиперпродукция глюкозы печенью (вследствие резистентности гепатоцитов к инсулину и/или гиперглюкагонемии), метформин эффектив­но снижает уровень HbA1c (на 1-2 %) при его применении в монотерапии или в комбинации с другими ПССП и инсу­лином [17, 18]. Интересно отметить, что такое улучшение контроля гликемии происходит без развития гипогликемии или прибавки массы тела (напротив, в большинстве клинических исследова­ний наблюдалось даже небольшое сни­жение массы тела).

На фоне применения метформина может также наблюдаться изменение других метаболических параметров, включая улучшение жирового обмена, повышение фибринолитической актив­ности крови и ускорение тромболизиса. Безусловным преимуществом метформина при его использовании пациен­тами с СД являются его кардиопротективные свойства. Следует отметить, что кардиопротективный эффект метформина обусловлен не только улучшени­ем гликемического контроля, влиянием метформина на фибринолитические свойства крови и липидный профиль. Помимо этого метформин напрямую связывает конечные продукты гликирования и снижает экпрессию молекул адгезии на эндотелиоцитах, тем самым препятствуя прогрессированию процес­сов атеросклероза [19, 20].

Наконец, недавно полученные дан­ные позволили предположить, что метформин обладает и противоопухолевым эффектом, связанным с увеличением активности цАМФ-активируемой протеинки-назы, подавлением роста клеток и образованием опухоли [21]. С учетом всех перечисленных свойств метформин представляет собой ключевой компо­нент, который может использоваться в комбинации с любым другим ПССП.

Саксаглиптин принадлежит к фар­макологическому классу ингибиторов ДПП-4 [12-14]. Механизм действия ингибиторов ДПП-4 отличается от такового представителей любого из классов ПССП [22]. Посредством инги­бирования фермента ДПП-4 саксаглиптин способствует увеличению концен­траций активных ГПП-1 и ГИП, что приводит к глюкозозависимой стимуля­ции секреции инсулина и уменьшению секреции глюкагона [23]. Это в свою очередь способствует улучшению кон­троля гликемии, что проявляется сни­жением уровня HbA1c, концентраций глюкозы плазмы натощак (ГПН) и пост- прандиальной глюкозы (ППГ) [12-14].

Как и все ингибиторы ДПП-4, сак- саглиптин имеет ряд клинических пре­имуществ.

Наиболее важными из них являются:

  • крайне низкий риск гипогликемии, значительно меньший, чем риск на фоне применения производных сульфонилмочевины;
  • нейтральное влияние на массу тела в отличие от производных сульфонилмочевины и тиазолидиндионов;
  • кардиоваскулярная безопасность - отсутствие риска увеличения частоты ССЗ на фоне применения препарата;
  • возможность применения при нару­шении функции почек и печени лю­бой степени тяжести [12-14, 24, 30].

Комбинация различных взаимодо­полняющих гипогликемических эффек­тов позволяет на фоне комбинирован­ной терапии метформином и саксаглиптином добиваться выраженного улучше­ния контроля гликемии у пациентов с СД2 (табл. 1) [11]. Следует отметить, что экспериментальные данные свидетель­ствуют о способности метформина уси­ливать секрецию ГПП-1, что является дополнительным аргументом в пользу применения комбинированной терапии метформином и ингибитором ДПП-4 для лечения СД2 [25]. Более того, бла­годаря особенностям механизмов дей­ствия ни метформин, ни саксаглиптин не способствуют развитию гипоглике­мии и увеличению массы тела.

Таблица 1. Комплементарные эффекты метформина и саксаглиптина.

Монотерапия: метформин или ингибитор Дпп-4?

До недавнего времени метформин оставался единственным препара­том первой линии, рекомендован-ным в качестве стартовой монотерапии на фоне изменения образа жизни незави­симо от исходного уровня HbA1c [26]. Но в 2009 г. Американской ассоциаци­ей клинических эндокринологов был предложен алгоритм, в котором под­ходы к выбору терапии были определе­ны в зависимости от исходных харак­теристик пациента, в т. ч. и исходного уровня HbA1c [2]. В соответствии с дан­ным алгоритмом пациентам с исходным уровнем HbA1c6,5-7,5 % следует реко­мендовать монотерапию, и стартовым препаратом может быть не только метформин, но и другие ПССП - ингиби­торы ДПП-4, аналоги ГПП-1, глитазоны или ингибиторы α-глюкозидазы. В 2011 г. был принят Консенсус сове­та экспертов Российской ассоциации эндокринологов, в котором ингибиторы ДПП-4 наравне с метформином рас­сматриваются как препараты выбора в качестве монотерапии при исходном уровне HbA1c6,5—7,5 %, а производные сульфонилмочевины, глиниды, глитазоны и ингибиторы α-глюкозидазы в качестве препаратов резерва [1].

В каких случаях, когда речь идет о монотерапии, предпочтение следу­ет отдавать ингибиторам ДПП-4? Обладая рядом преимуществ, метформин все же имеет достаточно серьез­ные ограничения к применению, обу­словленные нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), риском развития лактатацидоза у пациентов с СД2 и сопут­ствующими заболеваниями, характе­ризующимися нарушением функции почек и/или тканевой гипоксией.

Нежелательные явления со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, наруше­ния вкуса, дискомфорт в области живо­та) наблюдаются среди 20 % пациентов, принимающих метформин. Снизить риск развития диспепсии может пра­вильная титрация дозы метформина, тем не менее в клинической практике встречаются пациенты, отказывающие­ся от приема препарата из-за наруше­ний со стороны ЖКТ [27-28]. И именно этой категории пациентов в качестве монотерапии могут быть рекомендова­ны ингибиторы ДПП-4.

В клинических исследованиях саксаглиптин в качестве монотерапии про­демонстрировал эффективное сниже­ние показателей гликемии (HbA1c, ГПН и ППГ) и низкую частоту побочных эффектов, сопоставимую с данными, полученными в группе плацебо, вклю­чая гипогликемию (табл. 2) [29].

Таблица 2. Результаты 24-недельного исследования эффективности и безопасности саксаглиптина в монотерапии.

Кроме этого саксаглиптин может быть рассмотрен в качестве альтернати­вы метформину для пациентов с нару­шениями функции почек и печени, а также заболеваниями, сопровождающи­мися тканевой гипоксией (например, сердечной недостаточностью), когда применение метформина противопо­казано.

Саксаглиптин разрешен к примене­нию пациентам с нарушением функции почек любой степени тяжести, и толь­ко пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин необходимо сниже­ние обычной суточной дозы до 2,5 мг. Пациентам с нарушением функции пече­ни не требуется изменения дозы саксаглиптина и регулярного контроля актив­ности печеночных трансаминаз [30].

Назначение глиптинов в качестве монотерапии пациентам с исходным HbA1c 6,5—7,5 % может быть обосно­вано и тем, что при таких значениях HbA1c наибольший вклад в его вели­чину вносит именно постпрандиальная гипергликемия, а благодаря своему механизму действия глиптины эффек­тивно снижают уровень глюкозы после нагрузки, но без риска гипогликемии [14, 31]. Такое сочетание влияния на постпрандиальную гипергликемию без риска гипогликемии наиболее актуаль­но для пожилых пациентов. С одной стороны, особенностью течения СД2 для пожилых пациентов часто являет­ся изолированная постпрандиальная гипергликемия, с другой - более высо­кий риск гипогликемии, обусловлен­ный множеством факторов (возрастом, сопутствующими заболеваниями) [1].

Саксаглиптин может быть препара­том выбора для пожилых пациентов с СД2, эффективно снижая у лиц старше 65 лет все показатели гликемического контроля (HbA1c, ГПН и ППГ), при этом не требуя коррекции дозы и не увеличивая риска гипогликемии [32].

Следует также подчеркнуть, что саксаглиптин имеет ряд преимуществ перед препаратами резерва - производными сульфонилмочевины, глинидами и глитазонами (табл. 3).

Таблица 3. Преимущества саксаглиптина перед другими ПССП.

Таким образом, если лечение пациен­та с СД2 планируется начать с моноте­рапии, предпочтение может быть отдано и препаратам группы глиптинов, осо­бенно в случае непереносимости метформина или наличия противопоказа­ний к нему, а также для лиц пожилого возраста с изолированной постпрандиальной гипергликемией.

Комбинированная терапия метформином и ингибитором Дпп-4 саксаглиптином

К сожалению, СД2 характеризует­ся прогрессирующим течением, что вызвано нарастанием дисфункции β-клеток и как следствие - необходи­мостью интенсифицировать сахаро­снижающую терапию, назначая пациен­там различные комбинации ПССП.

С учетом взаимодополняющих меха­низмов действия глиптинов и метформина, а также низкого риска гипоглике­мии и отсутствия негативного влияния на массу тела данная комбинация может быть признана наиболее оптимальной с точки зрения соотношения эффек­тивности и безопасности, что и было продемонстрировано в клинических исследованиях препарата саксаглиптин при его применении в комбинации с метформином: при добавлении к моно­терапии метформином в случае ее неэф­фективности и в стартовой комбинации с метформином для пациентов, ранее не получавших медикаментозного лече­ния, а также в исследовании по оценке фармакокинетики данной комбинации.

Фармакокинетика комбинации метформина и саксаглиптина

Было проведено исследование оцен­ки фармакокинетики саксаглиптина в комбинации с метформином на здо­ровых добровольцах [33]. Сочетанное применение саксаглиптина в дозе 100 мг (что в 20 раз больше, чем доза, рекомендуемая для применения в клинической практике, - 5 мг) с метформином (1000 мг) не сопровожда­лось клинически значимым изменением фармакокинетики саксаглиптина или его метаболита. Аналогично на фарма­кокинетические параметры метформина не оказывало влияния сочетанное применение высокой дозы саксаглиптина [33]. Таким образом, данная комби­нация может применяться без необхо­димости коррекции дозы саксаглиптина или метформина.

Комбинированная терапия с добавлением саксаглиптина к метформину

Двадцатичетырехнедельное исследо­вание было посвящено оценке эффек­тивности и безопасности терапии с добавлением саксаглиптина пациентам с СД2 и неадекватным контролем глике­мии на фоне монотерапии метформином (1500-2500 мг) [34]. Комбинированная терапия саксаглиптином в дозе 5 мг с метформином продемонстрировала ста­тистически значимое снижение показа­телей гликемии по сравнению с плацебо в сочетании с низким риском гипогли­кемии и отсутствием негативного влия­ния на массу тела (табл. 4) [34].

Таблица 4. Результаты 24-недельного исследования эффективности и безопасности саксаглиптина при добавлении к метформину.

В настоящее время получены резуль­таты долгосрочного наблюдения в дан­ном исследовании, которые свидетель­ствуют о том, что комбинированная терапия саксаглиптином и метформином обеспечивает более длительный, клинически значимый гликемический контроль по сравнению с монотерапи­ей метформином без увеличения риска развития гипогликемии и нарастания массы тела на фоне лечения в течение 3 лет [35]. Кроме этого в европейском исследовании PROMPT, где проводи­лось сравнение влияния на качество жизни пациентов монотерапии метформином с постепенным увеличением дозы до 2500 мг или добавления саксаглиптина к метформину, было показа­но, что дискомфорт со стороны ЖКТ и диарея чаще отмечались среди паци­ентов группы монотерапии метформином в субмаксимальных дозах, чем среди пациентов группы применения саксаглиптина в дополнение к базовой терапии метформином [36]. Эти данные позволяют предполагать, что добавле­ние саксаглиптина к терапии является приемлемой альтернативой повышению доз метформина для пациентов с СД2, особенно при наличии плохой перено­симости со стороны ЖКТ.

Когда же следует начинать комби­нированную терапию? В соответ­ствии с Консенсусом совета экспертов Российской ассоциации эндокриноло­гов, если у пациентов с СД2 и исходным HbA1c 6,5—7,5 % в течение 6 месяцев и менее не удается достичь целевого зна­чения гликемических показателей или снижение HbA1c составляет менее 0,5 % на фоне монотерапии, необходимо рекомендовать пациенту комбинацию из двух ПССП [1].

Если пациент уже принимает метформин, наиболее рациональным будет добавление к терапии глиптина с учетом всех преимуществ дан­ной комбинации перед комбинацией, например, метформина и производных сульфонилмочевины. Сравнительное 52-недельное исследование добавле­ния к монотерапии метформином саксаглиптина или глипизида продемон­стрировало, что по эффективности эти комбинации сопоставимы (динамика HbA1c-0,74 по сравнению с -0,80 % соответственно; разница между груп­пами - 0,06 %; 95% ДИ - 0,05-0,16 %), а вот с точки зрения безопасности - риска гипогликемии и динамики массы тела - комбинация саксаглиптина и метформина все же более предпочтительна. Терапия саксаглиптином по сравнению с глипизидом была связана с достоверно меньшей долей пациентов, перенесших гипогликемию (3,0 по сравнению с 36,3 % соответственно; p < 0,0001), и отсут­ствием увеличения массы тела (-1,1 кг на фоне саксаглиптина по сравнению с + 1,1 кг на фоне глипизида; p < 0,0001). Дополнительный анализ выявил, что доля пациентов, у которых возникали эпизоды гипогликемии, была выше на фоне приема глипизида во всех группах пациентов, разделенных по исходному уровню HbA1c [37].

Кроме этого в настоящее время есть данные, которые ставят под сомне­ние кардиоваскулярную безопасность одновременного приема метформина и производных сульфонилмочевины. Результаты нескольких наблюдательных исследований и мета-анализов указыва­ют на возможную связь между приемом производных сульфонилмочевины в комбинации с метформином и более высоким риском ССЗ, а также смертно­сти среди пациентов с СД2. Причиной этого, по мнению авторов одного из мета-анализов, является высокий про­цент гипогликемий на фоне данной комбинации. При этом подавление глюконеогенеза, одного из защитных меха­низмов от гипогликемии, метформином в сочетании с не зависимой от уровня глюкозы в крови стимуляции секреции инсулина β-клетками производным сульфонилмочевины может быть одной из основных причин тяжелых гипогли­кемий на фоне данной комбинации. Гипогликемия в свою очередь может способствовать развитию острых ССЗ, например ишемии миокарда [38].

Однако, как уже было сказано выше, для значительного числа пациентов назначение метформина может быть ограничено наличием противопока­заний или же непереносимостью, и в данном случае в качестве монотерапии в нашей стране до сих пор большин­ство врачей отдают предпочтение про­изводным сульфонилмочевины. Тем не менее через некоторое время врач снова может столкнуться с необходи­мостью интенсификации терапии с целью достижения оптимального гликемического контроля. В случае когда невозможно использовать метформин, предпочтение может быть отдано добавлению глиптина к монотерапии производными сульфонилмочевины. Применение саксаглиптина в качестве второго препарата в комбинированой терапии с производными сульфонилмочевины сопровождалось достоверно более выраженным снижением всех показателей углеводного обмена - HbA1c, ГПН и ППГ - по сравнению с исходными данными, чем на фоне моно­терапии глибенкламидом с увеличением дозы до максимальной терапевтической (табл. 5) [39].

Таблица 5. Результаты 24-недельного исследования эффективности и безопасности саксаглиптина при добавлении к производным сульфонилмочевины.

Таким образом, препарат саксаглиптин может обеспечивать эффективный контроль гликемии при добавлении его к монотерапии метформином и про­изводными сульфонилмочевины для пациентов с СД2 и неадекватным кон­тролем гликемии на фоне монотерапии.

Стартовая комбинация метформина и саксаглиптина

Мы рассмотрели вопрос выбо­ра ПССП и возможности интенси­фикации терапии пациентов с HbA1c 6,5—7,5 %. Однако масса пациентов при первом обращении к эндокрино­логу имеют более высокие показате­ли HbA1c. Возможная тактика лечения таких пациентов с СД2 была предло­жена Консенсусом совета экспертов Российской ассоциации эндокрино­логов, который рекомендует начинать лечение СД2 у пациентов с исходным HbA1c 7,6—9,0 % со стартовой комбина­ции двух препаратов [1]. Использование стартовой комбинации метформина и глиптина обладает всеми преимуще­ствами одновременного применения препаратов этих групп - эффектив­ностью, обусловленной комплемен­тарными механизмами действия пре­паратов, низким риском гипогликемии и нейтральным влиянием на массу тела, что и было продемонстрирова­но в исследовании стартовой комби­нации саксаглиптина и метформина на пациентах, ранее не получавших медикаментозное лечение. Через 24 недели в группе саксаглиптин 5 мг + метформин было получено статисти­чески достоверное снижение уровня HbA1c(-2,5 % по сравнению с -1,7 %) на фоне монотерапии метформином (p < 0,0001). При этом в группе комби­нированной терапии было достигнуто статистически достоверное снижение и ГПН, и ППГ по сравнению с груп­пой монотерапии метформином. Доля пациентов, достигших HbA1c < 7 %, составила 60,3 и 41% соответственно на фоне комбинации саксаглиптина 5 мг с метформином и монотерапии метформином (р < 0,0001). Частота нежелательных явлений, включая гипогликемию, между группами была сопоставимой [40]. В долгосрочном периоде этого исследования стартовая комбинация с метформином проде­монстрировала устойчивую эффектив­ность в отношении гликемического контроля, что подтверждается резуль­татами наблюдения через 76 недель. Динамика HbA1c в группе комбини­рованной терапии саксаглиптин 5 мг + метформин составила -2,31 % по сравнению с -1,79 % в группе моноте­рапии [41].

Таким образом, стартовая комбини­рованная терапия саксаглиптином и метформином способствовала дости­жению стойкого контроля гликемии в течение 76 недель при более выражен­ном улучшении параметров гликемии по сравнению с монотерапией метформином без риска гипогликемии и нега­тивного влияния на массу тела.

Комбинированная терапия саксаглиптином, метформином и инсулином

В том случае, когда пациент c СД впервые обращается к врачу с исхо­дным HbA1cболее 9 % и в соответ­ствии с Консенсусом совета экспертов Российской ассоциации эндокриноло­гов ему рекомендуется начинать лече­ние с назначения инсулина, кроме этого лечение инсулином остается альтернативой в случае неэффектив­ности терапии ПССП [1]. При этом не всегда удается достичь целевого уровня гликемии на фоне инсулинотерапии, поэтому возможны комбина­ции инсулина с другими ПССП, в т. ч. и с глиптинами.

В 2012 г. в России было зарегистри­ровано новое показание к применению препарата саксаглиптин: добавление к инсулину в монотерапии или в комбина­ции с метформином [30]. Основанием регистрации данного показания стали результаты многоцентрового рандоми­зированного плацебо-контролируемого двойного слепого 24-недельного иссле­дования по оценке клинической эффек­тивности и безопасности саксаглиптина 5 мг (n = 304) по сравнению с плаце­бо (n = 151) в дополнение к инсули­ну (в сочетании с метформином или без). Почти 70 % пациентов получали стабильную дозу метформина. Через 24 недели лечения пациенты, принимав­шие саксаглиптин, достигли статисти­чески достоверного снижения уровня HbA1c на -0,73 % по сравнению с -0,32 % (р < 0,0001) у пациентов группы плаце­бо. Частота гипогликемий была сопо­ставимой между группами - эпизоды гипогликемии была зарегистрированы среди 18,4 % пациентов группы сакса­глиптина и 19,9 % пациентов группы плацебо [42]. Через 52 недели наблю­дения сохранялось снижение уровня HbA1c от исходного значения -0,75 % на фоне саксаглиптина по сравнению с -0,38 % на фоне плацебо (р < 0,0001). Эпизоды гипогликеми были отме­чены среди 22,7 % пациентов группы саксаглиптина по сравнению с 26,5 % в группе плацебо, однако частота гипо­гликемий, подтвержденных результата­ми оценки уровня глюкозы в капил­лярной крови, составила у 7,6 и 6,6 % пациентов соответственно [43]. Таким образом, это исследование продемон­стрировало эффективность и безопас­ность комбинации саксаглиптина и метформина, применяемой в допол­нение к инсулину, для пациентов с СД2.

Безопасность и переносимость метформина и саксаглиптина

Безопасность и переносимость метформина хорошо известны. Побочные эффекты со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея и боли в животе) являются наиболее часто возникающими нежела­тельными явлениями (НЯ). Наиболее значимым и потенциально угрожаю­щим жизни НЯ при применении мет- формина является лактатацидоз, очень редко возникающий при соблюдении соответствующих противопоказа­ний [44].

Саксаглиптин, как и другие ингибито­ры ДПП-4, обычно хорошо переносится пациентами и имеет профиль безопас­ности, сравнимый с таковым плацебо [8]. За счет присущего препаратам этого класса механизма действия, в результате которого происходит глюкозозависимое усиление секреции инсулина, ингиби­торы ДПП-4 не сопряжены с риском развития гипогликемии. Саксаглиптин и другие ингибиторы ДПП-4 не спо­собствуют увеличению массы тела. При мета-анализе клинических иссле­дований препарата увеличения риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов, принимавших саксаглиптин, отмечено не было [24].

Все проведенные исследования демонстрируют отсутствие увеличения частоты возникновения НЯ в случае комбинированного применения саксаглиптина и метформина. Особенно это касается побочных эффектов со сто­роны ЖКТ, эпизодов гипогликемии и изменения массы тела. Интересно отметить, что экспериментальные дан­ные показали возможность снижения на фоне терапии метформином риска развития панкреатита и увеличения числа протоков поджелудочной железы, индуцированных препаратами группы инкретинов [45].

Заключение

Доказано, что адекватный контроль гликемии способствует снижению частоты возникновения и прогрессиро­вания, связанных с диабетом осложне­ний. Однако по меньшей мере половине пациентов с СД2 не удается достигать целевых уровней гликемии, что часто связано с неэффективностью традици­онно назначаемых препаратов в отно­шении поддержания функции β-клеток. Селективный ингибитор ДПП-4 саксаглиптин, способствуя умеренному повышению в плазме концентрации ГПП-1, глюкозозависимым путем уве­личивает секрецию инсулина и подавлят секрецию глюкагона. Саксаглиптин улучшает контроль гликемии как в условиях монотерапии, так и в случае комбинированного с другими пероральными ПССП применения пациентами с СД2. Саксаглиптин может быть пре­паратом выбора в качестве монотерапии пациентов с исходным HbA1c6,5—7,5 %, особенно в случае непереносимости метформина или наличия противо­показаний к нему, а также пожилых пациентов, особенностью СД2 у кото­рых является изолированная ППГ. В клинических исследованиях была доказана эффективность саксаглиптина в отношении всех параметров гли­кемии в сочетании с низким риском гипогликемии и нейтральным влияни­ем на массу тела, в т. ч. и у пожилых пациентов.

Попытки воздействия на множествен­ные патогенетические нарушения при СД2, вероятно, формируют наилучший подход к контролю гликемии, уменьшая таким образом риск осложнений и пре­пятствуя прогрессированию заболева­ния, что в свою очередь минимизирует необходимость в постоянном усилении гипогликемической терапии. Это явля­ется обоснованием комбинированного применения метформина и ингибито­ра ДПП-4 саксаглиптина. При этом не наблюдается неблагоприятного фар­макокинетического взаимодействия, а комплементарное действие этих препа­ратов приводит к снижению уровней HbA1c в среднем на 0,6-0,8 % при добав­лении саксаглиптина 5 мг к базальной терапии метформином, и к снижению в среднем на 2,5 % - при стартовой ком­бинированной терапии метформином и саксаглиптином пациентов с СД2, кото­рым не удалось добиться достаточного контроля гликемии на фоне диеты и физической нагрузки.

Основной целью комбинированного применения двух препаратов является повышение эффективности и/или улуч­шение профиля переносимости/безо­пасности. Профиль переносимости/ безопасности данной комбинации не отличается от переносимости метформина и саксаглиптина в монотерапии, включая риск гипогликемии и увеличе­ния массы тела.

Что касается эффективности, помимо уже доказанного улучшения контроля гликемии схема комбинированной тера­пии с добавлением ингибитора ДПП-4, такого как саксаглиптин, к метформину имеет два серьезных преимущества. Первое заключается в снижении веро­ятности ухудшения контроля глике­мии, что наблюдается при монотерапии метформином (т. е. в увеличении про­должительности стойкого гипогликемического эффекта), особенно благодаря потенциально благоприятному воздей­ствию ГПП-1 на функцию (и возмож­но, выживаемость) β-клеток. Вторым преимуществом является положитель­ный эффект метформина и саксаглиптина в отношении сердечно-сосудистых исходов. Оба соединения продемон­стрировали кардиоваскулярную безо­пасность для пациентов с СД2 (по результатам оценки метформина в исследовании UKPDS и саксаглиптина в мета-анализе клинических исследо­ваний).

Предположение, что саксаглиптин может способствовать дополнительному улучшению сердечно-сосудистого про­гноза для пациентов с СД2, нуждается в подтверждении. В настоящее время ожидаются результаты продолжающе­гося исследования SAVOR-TIMI 53 с оценкой частоты сердечно-сосудистых исходов в качестве основных конечных точек.

Интересно отметить, что появилась возможность назначения саксаглиптина в дополнение к инсулину или инсу­лину в комбинации с метформином. Это показание было зарегистрировано в России в 2012 г. Эффективность и безопасность данной комбинации, под­твержденные результатами клиническо­го исследования, позволяют расширять возможности и врача, и пациента с СД2 достигать адекватного контроля глике­мии и тем самым снижать риск развития микро- и макроваскулярных осложне­ний СД.


Литература



  1. Дедов И.И, Шестакова М.В. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 5-й вып. // Сахарный диабет 2011. № 3 (прил.).

  2. Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson JA, et al. Statement by an American Association of clinical endocrinologists/ American college of endocrinology consensus panel on Type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control. Endocr Pract 2009;15:540-59.

  3. Inzucchi SE, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) andthe European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012;55(6): 1577-96.

  4. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59.

  5. Centers for Disease Control and Prevention: National Diabetes Fact Sheet, 2007. Available at http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2007.pdf. Accessed September 2010.

  6. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in Type 2 diabetes. Lancet 2006;368:1696-705.

  7. Gallwitz B. GLP-1 agonists and dipeptidyl- peptidase IV inhibitors. Handb. Exp Pharmacol 2011;203:53-74.

  8. Scheen AJ. A review of gliptins in 2011. Exp Opin Pharmacother 2012;13:81-99.

  9. Hollander PA, Kushner P. Type 2 diabetes comorbidities and treatment challenges: rationale for DPP-4 inhibitors. Postgrad Med 2010;122:71-80.

  10. Ahren B, Foley JE, Bosi E. Clinical evidence and mechanistic basis for vildagliptin's action when added to metformin. Diabetes Obes Metab 2011;13:193-203.

  11. Derosa G, Maffioli R Patient considerations and clinical utility of a fixed dose combination of saxagliptin/metformin in the treatment of Type 2 diabetes. Diabetes Metab Syndr Obes 2011;4:263-71.

  12. Neumiller JJ, Campbell RK. Saxagliptin: a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for the treatment of Type 2 diabetes mellitus. Am J Health Syst Pharm 2010;67:1515-25.

  13. Dhillon S, Weber J. Saxagliptin. Drugs 2009;69:2103-14.

  14. Kania DS, Gonzalvo JD, Weber ZA. Saxagliptin: a clinical review in the treatment of Type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2011;33:1005-22.

  15. Stumvoll M, Nurjhan N, Perriello G, et al. Metabolic effects of metformin in non-insulin- dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995;333:550-54.

  16. Hundal RS, Inzucchi SE. Metformin: new understandings, new uses. Drugs 2003; 63:1879-94.

  17. Setter SM, Iltz JL, Thams J, et al. Metformin hydrochloride in the treatment of Type 2 diabetes mellitus: a clinical review with a focus on dual therapy. Clin Ther 2003;25: 2991-3026.

  18. Consoli A, Gomis R, Halimi S, et al. Initiating oral glucose-lowering therapy with metformin in Type 2 diabetic patients: an evidence- based strategy to reduce the burden of late- developing diabetes complications. Diabetes Metab 2004;30:509-16.

  19. Anfossi G, Russo I, Bonomo K, et al. The cardiovascular effects of metformin: further reasons to consider an old drug as a cornerstone in the therapy of Type 2 diabetes mellitus. Curr Vasc Pharmacol 2010;8:327-37.

  20. Messaoudi SE, Rongen GA, de Boer RA, et al. The cardioprotective effects of metformin. Curr Opin Lipidol 2011;22:445-53.

  21. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, et al. Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and meta- analysis. Cancer Prev Res (Phila.) 2010;3:1451-61.

  22. Krentz AJ, PatelMB, Bailey CJ. New drugs for Type 2 diabetes mellitus: what is their place in therapy? Drugs 2008;68:2131-62.

  23. Henry RR, Smith SR, Schwartz SL, et al. Effects of saxagliptin on в-cell stimulation and insulin secretion in patients with Type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab 2011;13:850-8.

  24. Frederich R, Alexander JH, Fiedorek FT, et al. A systematic assessment of cardiovascular outcomes in the saxagliptin drug development program for Type 2 diabetes. Postgrad Med 2010;122:16-27.

  25. Migoya EM, Bergeron R, Miller JL, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors administered in combination with metformin result in an additive increase in the plasma concentration of active GLP-1. Clin Pharmacol Ther 2010;88:801-8.

  26. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycaemia in Type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2009;52:17-30.

  27. Bailey CJ, Wilcock C, Scarpello JH. Metformin and the intestine. Diabetologia. 2008; 51(8):1552-379.

  28. Dandona P, Fonseca ^ Mier A, Beckett AG. Diarrhea and metformin in a diabetic clinic. Diabetes Care 1983;6(5):472-4.

  29. Rosenstock J, Sankoh S, List JF. Glucose- lowering activity of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2008;10 (5):376-86.

  30. Инструкция по медицинскому примене­нию лекарственного препарата Онглиза (таблетки, покрытые оболочкой, 2,5 мг, 5 мг). Регистрационное удостоверение ЛСР 08697/10 (изменение №1) от 30.03.2012.

  31. Monnier L, Lapinski H, Collette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of Type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA1c. Diabetes Care 2003;26:881-85.

  32. Maheux P, et al. Efficacy and Safety of Saxagliptin 5 mg Once-Daily Therapy in Elderly Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetologia 2009;52(1):302.

  33. Patel CG, Kornhauser D, Vachharajani N, et al. Saxagliptin, a potent, selective inhibitor of DPP-4, does not alter the pharmacokinetics of three oral antidiabetic drugs (metformin, glyburide or pioglitazone) in healthy subjects. Diabetes Obes Metab 2011; 13:604-14.

  34. DeFronzo RA, Hissa MN, Garber AJ, et al. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled Type 2 diabetes with metformin alone. DiabetesCare 2009;32:1649-55.

  35. DeFronzo R, Hissa M, Garber A, et al. Once-daily saxagliptin added to metformin provides sustained glycemic control and is well tolerated over 102 weeks in patients with T2D. Diabetes 2009;58: abstr.547.

  36. Hermans MP, Delibasi T, Farmer I, et at. Effects of saxagliptin added to sub- maximal doses of metformin compared with dose escalation of metformin in Type 2 diabetes: results from the PROMPT study. Diabetologia 2011;54 (1):828.

  37. Goke B, Gallwitz B, Eriksson J, et al. Saxagliptin vs glipizide as add-on to metformin for Type 2 diabetes mellitus (T2DM): long-term safety and efficacy. Diabetes 2011;60(1):abstr.1110.

  38. Rao A, et al. Is the combination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or all-cause mortality? Diabetes Care 2008;31:1672-78.

  39. Chacra AR, Tan GH, Apanovitch A, et al. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonyl- urea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2009;63(9):1395-406.

  40. Jadzinsky M, Pfutzner A, Paz-Pacheco E, et al. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with Type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab 2009;11:611-22.

  41. Pfutzner A, Paz-Pacheco E, Allen E, et al. Initial combination therapy with saxagliptin and metformin provides sustained glycaemic control and is well tolerated for up to 76 weeks. Diabetes Obes Metab 2011;13:567-76.

  42. Charbonnel B, Barnett AH, Donovan M, et al. Saxagliptin (SAXA) add-on therapy improves glycemic control in patients (pts) with poorly controlled Type 2 diabetes (T2D) on insulin (INS) alone or INS combined with metformin (MET). Diabetes 2011;60(1):abstr.1108.

  43. Barnett AH, Charbonnel B, Li J, et al. Saxagliptin add-on therapy to insulin with or without metformin for Type 2 diabetes mellitus: 52-week safety and efficacy. Diabetologia 2011;54(1):243.

  44. Senior PA. Type 2 diabetes, metformin and lactic acidosis-defining the risk and promoting safe practice. Diabet Med 2011;29(2):161-63.

  45. Butler PC, Matveyenko AV, Dry S, et al. Glucagon-like peptide-1 therapy and the exocrine pancreas: innocent bystander or friendly fire? Diabetologia 2010;53:1-6.


Об авторах / Для корреспонденции


Аметов Александр Сергеевич – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, Москва
Бращенкова Анна Викторовна – к.м.н., кафедра эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, Москва


Похожие статьи


Бионика Медиа