Диабетическая невропа­тия (ДН) является одним из самых распространен­ных хронических осложнений сахар­ного диабета (СД) и наиболее часто встречающейся формой невропатии. По данным ряда клинических иссле­дований, распространенность диабе­тической периферической невропатии (ДПН) составляет 30-50 % среди всех больных СД.

Так, в рамках многоцентрового исследования, проведенного в 118 кли­никах Великобритании, были получе­ны данные о распространенности ДН в группе, включившей 6487 больных СД 1 и 2 типов [1]. Среди больных СД 1 типа независимо от продолжительно­сти заболевания распространенность составила в среднем 32 %, среди боль­ных СД 2 типа — 23 %. С увеличением возраста пациентов и временем забо­левания СД частота возникновения ДН возрастала. У пациентов со сроком давности СД менее 5 лет распростра­ненность составляла 21 %, а у пациен­тов со сроком СД более 10 лет — 37 %. В то время как в возрастной группе 20—29 лет ДН диагностировали лишь среди 5 % пациентов, ее распростра­ненность в возрастной группе 70—79 лет составляла уже 44 % [1].Тем не менее в литературе часто присутствуют проти­воречивые сведения, неоднозначность которых, скорее всего, может быть следствием разноплановой и неадек­ватной диагностики при выраженном разнообразии клинической симптома­тики, отсутствия унифицированных методов выявления периферической невропатии, а также исследований раз­личных контингентов пациентов.

В последнее время мы часто гово­рим о многофакторном управлении СД 2 типа, подразумевая при этом вли­яние на различные звенья патогенеза данного заболевания.

Патогенез диабетической невропатии

В настоящее время с патогенети­ческой точки зрения ДПН следует рассматривать скорее как комплекс многофакторных событий, в развитии которых центральную роль играет глюкозотоксичность (см. рисунок).

Рисунок.Патогенез диабетической невропатии.

Основные патогенетические меха­низмы развития ДПН:

• Активизация полиолового пути утилизации глюкозы приводит к накоплению сорбитола и фруктозы, истощению миоинозитола и сниже­нию активности Νа⁺/К⁺-АТФазы. Поскольку глюкоза способна прони­кать в нервную клетку независимо от инсулина, она может неполностью включаться в процесс гликолиза, следствием чего является активация полиолового пути обмена веществ. В результате активизации ключевого фермента альдозредуктазы образу­ется повышенное количество сорбитола, который диффундирует из нервных клеток или окисляется сорбитолдегидрогеназой с образовани­ем фруктозы.

Именно внутриклеточное накопле­ние сорбитола является причиной раз­личных повреждений нервов. Так, при активации полиолового пути обмена веществ происходит истощение запа­сов “вторичного мессенджера” миоинозитола.

• Оксидативный стресс — один из ведущих патогенетических механиз­мов развития ДН, которому в насто­ящее время уделяется особое внима­ние. Повышенное образование сво­бодных радикалов, характерное для СД, приводит к нарушению структу­ры и функций нервных клеток. При оксидативном стрессе в биологиче­ской системе увеличивается коли­чество реактивного кислорода или кислородных радикалов. Обычно в организме окислительные и антиоксидантные процессы сбалансиро­ванны, поэтому постоянно образую­щиеся при окислительном стрессе свободные радикалы нейтрализуют­ся. В условиях гипергликемии сво­бодные радикалы образуются в про­цессе “самоокисления” глюкозы во время образования конечных про­дуктов ускоренного гликозилирования. Скорость образования свобод­ных радикалов зависит от таковой гликозилирования белков, а следовательно, и от степени гиперглике­мии. Значение свободных радикалов заключается в их повышенной спо­собности к химическим реакциям. Свободные радикалы вступают в реакции с ненасыщенными соедине­ниями, нарушая структуру фермент­ных белков и липидов клеточных мембран. На первых стадиях окис­ления преобладают процессы про- теолиза и активизации перекисного окисления липидов, приводящие к изменению физико-химических свойств биологических мембран. В дальнейшем развивается деструк­ция липидов мембран, основную роль в которой играют гидролити­ческие ферменты, проникающие из поврежденного аксона. Избыточное образование свободных радикалов с последующим повреждением мем­бранных структур нейронов и ДНК приводит к нарушению функций нервных клеток. Ткань нерва теря­ет способность транспортировать инозитол-соединение, необходимое для образования компонентов мие­лина. Эндоневральная гипоксия, обусловленная патологией микро­циркуляции, повышает активность свободных радикалов, которые в свою очередь приводят к тромбо­генной трансформации эндотелия сосудистой стенки (посредством активации фактора транскрипции NF-kB) и изменяют структуру стенок капилляров, усиливая эндонев- ральную гипоксию.

Токсичность свободных радикалов ограничивается в присутствии “лову­шек радикалов”, поддержание содер­жания перекисей на низком уровне обеспечивается их участием в метабо­лических реакциях в качестве интерме­диаторов или переводом их в стабиль­ные молекулы. Усиление свободнора­дикальных процессов является одним из триггерных механизмов, ведущих к дефициту оксида азота (NO) при СД. Считается, что наиболее ранние нарушения эндотелиальной функции и вазодилатации связаны преимуще­ственно с ослаблением синтеза, высво­бождения и/или эффектов эндоте­лиального NO. Свободные радикалы способны прямо разрушать NO, кроме того, усиление перекисного окис­ления липидов мембран приводит к повреждению структуры эндотелия и нарушению его NO-продуцирующей способности. Развивается абсолют­ный или относительный дефицит NO, необходимого для нормальной регуля­ции сосудистого тонуса. Ослабление NO-зависимых вазодилататорных реакций приводит больных СД к повы­шению сосудистого тонуса, сужению сосудов с последующим понижением давления кислорода в периферических нервах.

• Нарушения метаболизма n-6 незаме­нимых жирных кислот и простагландинов, что приводит к изменениям структуры нейрональных мембран, нарушению функции капилляров и реологических свойств крови. Нарушение обмена жирных кислот ведет к нарушениям в циклооксигеназном цикле, снижению продук­ции вазоактивных субстанций и тем самым к нарушению эндоневраль- ного кровотока.
• Проницаемость барьера кровь/нерв для гликозилированного альбуми­на, который образуется у пациен­тов с ДН, может быть повышенной (Poduslo, 1992). Гликозилированные макромолекулы, повышенные концентрации которых отмеча­ются в эндоневрии, способны посредством прямого токсического эффекта, осмотических изменений или иммунологических механизмов приводить к возникновению невропатии.
• Неферментативное гликозилирование белков основано на способно­сти глюкозы, фруктозы и галактозы вступать в реакции гликозилирования с аминогруппами, входящи­ми в структуры белков, липидов и нуклеиновых кислот. В результа­те в процессе реакции Майлларда (Maillard) между молекулами саха­ров и аминогруппами белков, липи­дов, ДНК происходит образование обратимых Шиффовых основа­ний. Из них образуются продук­ты Амадори (Amadori), создающие конечные продукты гликозилирования (AGE — Advanced glycosylation end products) (Bierhaus, 2004), прой­дя через комплексную серию хими­ческих превращений. Эти продукты с помощью внутри- и межмолекулярных связей вызывают необра­тимые изменения структур, в т. ч. белков, и приводят к нарушению их функций. Тут теория гликозилирования белков переплетается со свободнорадикальной теорией: при образовании AGEs в клетке в 50 раз возрастает содержание свободных радикалов.
• Ослабление нейротрофизма, при­водящее к снижению экспрессии и истощению нейротрофических факторов, таких как фактор роста нервов, нейротрофин-3 и инсулино­подобный фактор роста, и наруше­нию аксонального транспорта.
• Иммунные реакции с образованием аутоантител к блуждающему нерву, узлам симпатического ствола и мозговому веществу надпочечника (Rabinowe, 1990), а также воспали­тельные процессы.

C-пептид. Снижение соотношения инсулин/С-пептид рассматривается в качестве возможного патогенетическо­го пути развития ДПН. Доклинические исследования показали широту физи­ологического действия С-пептида, а именно: влияние на активность Νа⁺/К⁺-АТФазы, эндотелиальной NO-синтетазы, экспрессию нейротрофных факторов, регулирование молекулярных механизмов, лежащих в основе дегенерации нервов у паци­ентов с СД 1 типа, влияние на взаи­модействие факторов транскрипции с ДНК и влияние на явления апоптоза. В исследовании пациентов с СД 1 типа, на протяжении 12 недель получав­ших подкожные инъекции С-пептида, было выявлено значимое улучшение скорости проведения импульса по чувствительным волокнам икронож­ного нерва, улучшение вибрацион­ной чувствительности без изменений температурной чувствительности. Эффективность С-пептида в лечении ДПН при СД 2 типа сомнительна и не доказана, что требует дополнительных исследований в этой области [2—6].

ДПН является прогрессирующим заболеванием, которое в отсутствие адекватной терапии приводит к разви­тию “синдрома диабетической стопы” (ДС). Таким образом, можно сказать, что ДН — сопутствующее СД патологи­ческое состояние, вызывающее повы­шенную заболеваемость и смертность пациентов. В системе здравоохранения расходы на лечение пациентов, стра­дающих ДН, исчисляются 1 млрд евро. Высокая стоимость лечения ДН обусловлена прежде всего несвоевремен­ной диагностикой, т. к., как правило, выявляют ДН уже на стадии необра­тимых изменений и клинически выра­женной симптоматики. Старт терапии ДН, возможно, необходимо начинать задолго до появления ее первых сим­птомов.

Существует традиционная точка зрения, будто СД приводит к разви­тию ДН после многих лет устойчивой гипергликемии. Однако, по некоторым литературным данным, у 20 % пациен­тов и более с впервые выявленным СД по результатам электрофизиологического исследования диагностирова­на ДН, в то время как диабетические ретинопатия и нефропатия практиче­ски отсутствовали. Идиопатическая невропатия, по мнению ряда авто­ров, является маркером предиабета [6]. Эксперименты на лабораторных животных и человеке показали, что транзиторная гипергликемия увели­чивает спонтанный разряд от малого диаметра ноцицептивных афферент­ных С-волокон и клинически связа­на с повышением невропатической боли [7, 8].

Интересные данные получены в исследовании Dan Ziegler и соавт., проведенном в 2009 г. в Институте клинической диабетологии (Лейбниц). Целью исследования стало определе­ние распространенности и факторов риска развития невропатической боли у пациентов с СД, нарушением гли­кемии натощак (НГН), нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) или нормальной толерантностью к глюко­зе. В исследовании приняли участие 393 добровольца с наличием симпто­мов нейропатии. Исследуемая попу­ляция была поделена на 2 группы: пациенты с наличием СД (n = 195) и группа контроля (n = 198). Обе груп­пы были сопоставимы по возрасту и полу. В контрольной группе 44 (23,9 %) больных имели сочетание НТГ и НГН; из них у 71 (35,9 %) пациента выявлено НГН, у 81 — НТГ. Распространенность (95 % доверительный интервал) невро­патической боли составила 13,4 % (8,9—18,3) для больных СД, 8,7 % (2,4— 20) — для лиц с НТГ и 1,2 % (0,03—6,7) — для пациентов с НГН (p = 0,0003). Во всей популяции (n = 393) возраст, масса тела, заболевания перифериче­ских артерий, СД считались факто­рами риска, в значительной степени ассоциированными с невропатической болью, в отличие от группы с СД, где таковыми были только возраст, масса тела и заболевания периферических артерий. Таким образом, распростра­ненность невропатической боли уве­личилась в 2—3 раза у пациентов с наличием НТГ и СД по сравнению с группой НГН. За исключением диа­бета, преобладающими факторами риска можно назвать возраст, ожире­ние и заболевания периферических артерий.

Кроме того, в исследовании впервые продемонстрировано, что ДН является независимым фактором, ассоцииро­ванным с окружностью талии и забо­леваниями периферических артерий. Так, было показано, что увеличение окружности талии на 1 см связано с увеличением вероятности разви­тия невропатии на 4 % [9]. Однако полученные результаты не под­тверждают данных других исследова­ний [10].

Согласно ряду авторов, 25—62 % больных идиопатической невропатией страдают предиабетом; среди них пери­ферическая невропатия развивается у 11—25 %, а у 13—21 % — невропатиче­ские боли. Наиболее чувствительный тест для оценки состояния метаболиз­ма глюкозы — это оральный глюкозо­толерантный тест (ОГТТ). Лица с предиабетом имеют менее серьезные осложнения, чем пациенты с уже манифестировавшим СД. Основными патогенетическими механизмами раз­вития невропатии являются гипергли­кемия, микрососудистые осложнения, дислипидемия и метаболический син­дром. Сенсорные нарушения при ДН выявляются раньше моторных нару­шений, и их достаточно легко обнару­жить. Диагноз ДН должен опираться на тщательное клиническое и электрофизиологическое обследования. ОГТТ следует проводить всем пациентам с наличием идиопатической невро­патии [11].

Интерес к нейрометаболической терапии неврологических осложнений СД вызывает большой интерес как у клиницистов, так и у физиологов. В последнее время появились новые клинические и экспериментальные данные, обосновывающие применение этой группы препаратов у пациентов с диабетической полиневропатией.

Известные механизмы действия Актовегина вызвали интерес к его использованию у больных СД, т. к. при этом заболевании клеточная пато­логия связана и с метаболическими нарушениями, и с изменением крово­тока в системе микроциркуляции [12, 13]. Основные исследования по оценке эффективности Актовегина проведены при диабетическом поражении пери­ферических нервов — диабетической дистальной симметричной сенсорно­моторной полиневропатии (ДПН) [14—16].

W.Jansen и E.Beck изучили действие перорального приема Актовегина у больных СД с ДПН в рамках кон­тролируемого исследования: одна группа из 35 больных получала пла­цебо, другая группа из 35 больных — таблетки Актовегина (по 600 мг 3 раза в сутки) в течении 24 недель [16]. Критериями оценки эффектив­ности препарата служили клиниче­ские характеристики полиневропатии (сухожильные рефлексы, поверхност­ная и глубокая чувствительность, интенсивность болевого синдрома) и электромиографические показатели функции периферических нервов (ско­рость распространения возбуждения, а также расстояние, которое больные могли пройти без боли). Улучшение состояния больных в группе лечения Актовегином отмечено у большинства пациентов через 8 недель после нача­ла лечения, а оптимальный эффект достигался через 16 недель лечения. Показано достоверное улучшение на фоне лечения Актовегином по сравне­нию с группой плацебо практически всех клинических показателей: рассто­яния ходьбы без боли, сухожильных рефлексов, поверхностной и глубокой чувствительности (р < 0,01). Скорость распространения возбуждения досто­верно (р < 0,001) увеличивалась в груп­пе лечения по сравнению с группой плацебо. Пациенты группы лечения чувствовали себя лучше и предъявляли меньше жалоб на нарушение психоэ­моционального состояния, что корре­лировало с улучшением их физическо­го состояния.

В 2009 г. опубликованы результаты рандомизированного двойного слепо­го плацебо-контролируемого исследо­вания лечения больных СД 2 типа с ДПН препаратом Актовегин, которое проводилось в 26 клинических цен­трах России, Украины, Казахстана. Оценивали клиническую эффектив­ность и безопасность Актовегина у пациентов с СД 2 типа и клиническими проявлениями ДПН. Всего в исследо­вание были включены 567 больных: 281 больному проведено сначала 20 внутри­венных инфузий Актовегина (250 мл 20 % раствора), а затем в течение 140 дней пациенты получали драже Актовегина по 600 мг 3 раза в сутки. Внутривенную плацебо-терапию, а затем терапию драже с плацебо получали 286 боль­ных СД с ДПН. Основными критерия­ми эффективности препарата в этом исследовании были жалобы больных на онемение, боль, жжение, покалы­вание иголками, которые оценивали по шкале невропатических нарушений, и порог вибрационной чувствительно­сти, который определялся в несколь­ких точках на ногах с помощью биотензиометра. Вторичными критериями эффективности служили шкала невро­логических симптомов и показатели качества жизни. Наилучшие результа­ты были отмечены в отношении непри­ятных ощущений больных в ногах, причем улучшение отмечалось как по суммарной оценке всех симптомов, так и в отношении каждого конкретно­го симптома. Выявлено достоверное уменьшение сенсорного неврологиче­ского дефицита. Уменьшение порога вибрационной чувствительности было высоко достоверным при исполь­зовании Актовегина по сравнению с плацебо. В течение всего исследова­ния проводилось определение уровня глюкозы натощак и гликированного гемоглобина. Полученные результаты свидетельствуют о том, что эффектив­ность Актовегина связана с действием препарата, а не с изменением контроля СД. В исследовании не отмечено зна­чимых побочных явлений. Показано значимое улучшение качества жизни (по шкале психического здоровья) в группе Актовегина по сравнению с пла­цебо. Отмечено, что группы пациен­тов, получавших Актовегин и плацебо, имели сравнимый профиль безопас­ности. Американский фармкомитет (FDA — Food and Drug Administration) разработал определенные критерии для лекарственных средств, которые могут быть зарегистрированы как препараты для лечения ДПН:

• действие на патогенетические меха­низмы,
• уменьшение симптомов невропатии,
• улучшение функции нерва,
• отсутствие значительных побочных эффектов,
• уменьшение риска гибели нервных волокон.

Проведенные исследования позво­ляют считать, что Актовегин соответ­ствует большинству из этих критериев и может быть использован для лечения ДПН [17, 18].

Резюмируя все вышеизложенное, можно сказать, что только при свое­временной диагностике и ранней инициации терапии возможен успех в достижении цели лечения ДН. Кроме того, существует необходимость в дальнейших исследованиях для более точного определения эпидемиологи­ческой связи между НТГ и идиопатической невропатией с целью разработ­ки определенных мер, направленных на предотвращение развития более серьезных осложнений СД — ампута­ций нижних конечностей.