По данным Минздравсоцразвития РФ, болезни орга­нов дыхания стабильно зани­мают в стране первое место в структуре общей заболеваемости детей и под­ростков, составляя почти 60 % общей заболеваемости детей и 50 % - под­ростков. Среди госпитализированных пациентов дети с болезнями органов дыхания составляют 35 %, причем 15 % приходятся на острые обструктивные бронхолегочные заболевания (2012).

Бронхообструктивный синдром (БОС) у детей раннего возраста уже на протяжении полувека приковывает вни­мание многих исследователей и прак­тических врачей, что связано с гетеро­генностью его генеза, трудностями диф­ференциальной диагностики и высокой частотой встречаемости. Заболевания, протекающие с БОС, встречаются у детей достаточно часто и иногда харак­теризуются тяжелым течением, сопрово­ждаясь признаками дыхательной недо­статочности. Как правило, возникая на фоне острой респираторной инфекции, БОС может быть проявлением многих патологических состояний, самыми рас­пространенными из которых следует назвать острый обструктивный бронхит (ООБ) и бронхиальную астму.

ООБ - широко распространенная болезнь, поражающая 15-20 % дет­ского населения и характеризующаяся растущим уровнем заболеваемости во всем мире. Распространенность ООБ в Европе варьируется в общей струк­туре заболеваемости от 3,7 % в Дании до 6,7 % в Швеции [1]. В различные годы он имел место в 5-40 % слу­чаев. Впоследствии у значительного числа детей раннего возраста (более чем у 50 %) на фоне острых респира­торных вирусных инфекций возможны повторные эпизоды обструктивного бронхита. Такие рецидивы обусловле­ны гиперреактивностью бронхов.

В случаях повторных (2-3 раза и более в течение года) эпизодов бронхита с БОС речь может идти о рецидивирую­щем обструктивном бронхите (РОБ). Строго говоря, термин “рецидивирую­щий бронхит” не состоятелен, посколь­ку рецидивирование обусловлено осо­бенностями не бронхита, а пациента. Поэтому важно в каждом конкретном случае устанавливать причину рецидивирования и истинный диагноз. Тем не менее этот термин иногда используется при диспансерном наблюдении боль­ных до выяснения причины рецидивирования воспаления бронхов.

Вследствие неадекватно подобран­ной, нерациональной фармакотерапии в дыхательных путях могут возникать необратимые изменения, приводящие к хроническим бронхитам и бронхиаль­ной астме, симптомы которых имеют тенденцию к неуклонному прогресси­рованию, что в свою очередь может приводить к инвалидизации пациен­та. Поэтому основная цель лечения заключается в замедлении прогрес­сирования морфологических изме­нений в дыхательных путях, преду­преждении и адекватном лечении обо­стрений и осложнений ООБ [2, 3]. В решении этих задач помимо устра­нения этиологических причин ООБ и активной иммунизации важное место занимает фармакотерапия.

Рационально подобранная патоге­нетическая и этиологическая терапия ООБ позволяет снижать риск развития тяжелых форм течения заболевания и его хронизации. В настоящее время не вызывает сомнений, что лечение БОС при острых респираторных инфекциях у детей должно проводиться с учетом этиологии заболевания и патогенеза формирования бронхиальной обструк­ции. Как известно, в генезе бронхиаль­ной обструкции у детей преобладают воспалительный отек и гиперсекреция вязкой слизи. Поэтому патогенетиче­скими и симптоматическими метода­ми терапии БОС являются противо­воспалительные, бронхолитические и муколитические препараты.

Цель настоящего исследования состояла в определении на основе дан­ных фармакоэкономического анализа оптимальной схемы симптоматиче­ской терапии ООБ.

Материал и методы

Исследование проведено путем выкопировки данных из историй болезни (2259) больных ООБ и РОБ в специально разработанные карты с последующими анализом структуры врачебных назначений, тактики врача, оценкой терапевтической эффектив­ности и расчетом затрат на лечение. Исследование проводилось в трех детских больницах Нижнего Новгорода.

Фармакоэкономический анализ заключался в оценке затрат и эффек­тивности наиболее распространен­ных схем симптоматической терапии (метод затраты-эффективность). Фармакоэпидемиологический ана­лиз был представлен количественной оценкой использования различных схем терапии пациентов с ООБ.

Для оценки затрат на анализируемые схемы симптоматической терапии был использован метод математического моделирования - построение “дерева решений”. Каждая ветвь “дерева реше­ний” заканчивается клинически значи­мым исходом (“выздоровление”, “зна­чительное улучшение”, “сохранение симптомов”, “отсутствие положитель­ной динамики”). Вероятности каждого клинического исхода исчисляются в виде десятичной дроби (в интервальной шкале от 0 до 1), в результате чего сумма вероятностей ветвей каждого порядка должна составлять единицу.

Эффективность схем терапии оце­нивали по шкале от “0” до “1”:

• отличная (условно “1”) - “выздо­ровление” - полное исчезновение клинических симптомов;
• хорошая (“0,5 < х < 1”) - “значи­тельное улучшение” - уменьшение клинических симптомов;
• удовлетворительная (“0 < х < 0,5”) - “сохранение симптомов” - к 7-м суткам (средний срок лечения ООБ, согласно рекомендациям) сохраня­ются клинические симптомы;
• неудовлетворительная (условно “0”) - отсутствие положительной динамики (проводится замена схемы лечения).

Далее рассчитывали стоимость для альтернативных схем терапии путем последовательного перемножения зна­чения вероятностей по каждой ветви сверху вниз и последующего умноже­ния полученного итогового значения вероятности на величину значимо­сти исхода, представленную в конце ветви.

Для сопоставления затрат и эффек­тивности сравниваемых курсов терапии ООБ был применен анализ затраты/эффективность. Для каждой альтернативной схемы лечения было рассчитано соотношение “затраты/ эффективность” по формуле:

СЕR = DC/E, где:

СЕR - соотношение затраты/эффективность;

DC - прямые медицинские затраты;

E - эффективность лечения.

Данные о стоимости лекарствен­ных препаратов были взяты из прайс- листа дистрибьютора фармпрепаратов “Нижегородская областная фармация” по состоянию на 01.07.2012.

Результаты исследования

В анализируемом периоде (2008­-2011) в качестве симптоматической терапии для снятия воспаления, устра­нения синдрома обструкции, кашля и хрипов у больных, госпитализирован­ных с диагнозом ООБ, использовались бронхолитики (БЛ), муколитики (МЛ) и ингаляционные глюкокортикосте­роиды (ИГКС). В тяжелых случаях назначались системные ГКС (инъекционно).

Бронхолитическая терапия проводи­лась в 100 % случаев госпитализации. Из них схема бронхолитик-муколитик использовалась 61,3 % больных, схема бронхолитик-муколитик-ИГКС - в 34,1 %. Терапия только бронхолитиком проводилась в 4,6 % случаев госпи­тализации (табл.1). Клиническую эффективность терапии ООБ оценива­ли по шкале от “0” до “1”.

Таблица 1. Частота клинических эффектов схем симптоматической терапии ООБ.

Средняя продолжительность прово­димой терапии составила 8,5 дней (8,51 ± 0,01). ИГКС назначали в среднем в течение первых трех дней госпитали­зации. При наличии положительной динамики далее проводилось лече­ние бронхолитиком и муколитиком. В отсутствие улучшения состояния ИГКС-терапия проводилась в среднем в течение 8-9 дней, а также в схему лечения добавлялись системные ГКС.

В отсутствие положительной динами­ки в течение трех дней при использова­нии в симптоматической терапии лишь бронхолитика в схему лечения добавля­лись муколитик и ИГКС (рис. 1).

Рисунок 1. Схема симптоматиеской терапии ООБ в стационарах медицинских организаций Нижнего Новгороа в 2008-2011 гг.

Бронхолитическая терапия про­ведена ингаляционными β₂-адреноагонистами - ипратропия бромидом (Атровент, Boenhringer Ingelheim Pharma KG), комбинированным бронхолити­ком - ипратропия бромид/фенотерола гидробромид (Беродуал, Boenhringer Ingelheim Pharma KG). Наиболее широ­ко использовался Беродуал (92 % госпи­тализаций). Применение Атровента менее эффективно при лечении острых приступов удушья, т. к. действие дан­ного препарата наступает через 20-30 минут после ингаляции.

Атровент назначался в 8 % госпи­тализаций. Использование Атровента приходилось на детей в возрасте от 0 до 6 месяцев, что было обусловле­но отсутствием при его применении такого побочного явления, как тре­мор, которое иногда наблюдается при назначении Беродуала детям ранне­го возраста. В то же время действие Беродуала более выражено за счет воз­действия фенотерола гидробромида на β₂-адренорецепторы.

Для улучшения дренажной функ­ции бронхов использовались муколитики (95,4 %). Из их числа в 11,9 % случаев был назначен бромгексин, в 85 % - амброксол (Амбробене, Ratiopharm Gmbh), в 3,1 % - ацетилцистеин (АЦЦ, Hexal AG). Из муколитиков для детей раннего возраста оптимально назначение амброксола — активного метаболита бромгексина. Сам по себе бромгексин фармаколо­гического действия не оказывает, а подвергается в печени биотрансформации, превращаясь в амброксол. У детей раннего возраста неполностью сформирована ферментативная система печени, поэтому биодоступность бромгексина может оказаться низкой либо фармакологический эффект вообще не проявится. Ν-ацетилцистеин относится к мкоактивным препаратам прямого действия, которые получили широкое распространение в педиатрической практике. Однако необходимо учитывать, что эти средства должны назначаться только при значительно повышенных пока­зателях вязкости мокроты, поскольку могут сделать секрет излишне жид­ким, вследствие чего возможен риск бронхореи. Таким образом, препараты амброксола наиболее целесообразны в терапии детей с ООБ. Они нормализу­ют реологические параметры секрета. Снижают адгезию секрета, ускоряют мукоцилиарный транспорт, оказывают противовоспалительное действие. При этом разжижение мокроты практиче­ски не сопровождается увеличением ее объема.

В качестве противовоспалительно­го средства при ООБ использовал­ся ИГКС будесонид (Пульмикорт, AstraZeneca).

Беродуал назначался в среднем по 0,5 мл (10 капель) 3 раза в сутки. Курс терапии составил 8,5 дней. Муколитик Амбробене применялся в течение 8,5 дней по 7,5 мг 2 раза в сутки. Суспензия Пульмикорта использовалась по 0,125 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. В случае сохранения симптомов тера­пия ИГКС продолжалась.

Наибольшие затраты связаны с кур­сом (8,5 дней) ИГКС Пульмикорт. Стоимость его составляет 200,24 руб. в расчете на одного пациента. Наименьшие затраты связаны с курсом (8,5 дней) муколитической терапии Амбробене: они составляют 30,6 руб. в расчете на 1 пациента (табл. 2).

Таблица 2. Средняя стоимость курса лекарственных препаратов, используемых в симптоматической терапии ООБ.

В ходе исследования было уста­новлено, что наиболее эффективным режимом лечения ОББ является схема бронхолитик + муколитик + ИГКС (рис. 2). Частота наступления таких положительных клинических эффек­тов, как “значительное улучшение” и “выздоровление”, наблюдалась в 99,6% случаев использования данной схемы с начала терапии. В тоже время при использовании схемы бронхолитик + муколитик такой же резуль­тат достигался в 75,9 % случаев. При использовании лишь бронхолитика положительные эффекты получены только для 8,7 % больных.

Рисунок 2. Клиническая эффективность симптоматической терапии ООБ в стационарах медицинских организаций в 2008—2011 гг.

Затраты на схему бронхолитик + муколитик + ИГКС при успеш­ном лечении составляют в среднем 267,41 руб. на 1 пациента (табл. 3).

В отсутствие положительной дина­мики от схемы бронхолитик + муколитик + ИГКС пациентам дополнитель­но назначаются новые лекарственные препараты (системные ГКС) и увели­чивается длительность использования ИГКС до 8,5 (8,54 ± 0,09) дней, что ведет к увеличению затрат на лекар­ственную терапию ООБ.

Положительные клинические эффекты при использовании данной схемы (“выздоровление” — 82,8 %, “значительное улучшение” - 16,8 %) достигаются значительно чаще по сравнению с другими используемыми схемами (в 1,3 раза по сравнению со схемой бронхолитик + муколитик и в 11,4 раза с использованием одного бронхолитика; рис. 3).

Рисунок 3. Частота положительных клинических эффектов схем симптоматической терапии ООБ и РОБ.

Для определения средней стоимости схем симптоматической терапии ООБ и РОБ с учетом всех возможных кли­нических эффектов мы использовали принцип построения “дерева реше­ний” (рис. 4).

Рисунок 4. Дерево решений определения средней стоимости схем симптоматической терапии ООБ с учетом всех возможных клинических эффектов.

Расчет средней стоимости (∑) для схем симптоматической терапии ООБ проводили по формуле (1):

∑= cost“0” х р“0” + cost “0< х < 0,5” х р“0< х < 0,5” + cost “0,5 <х < 1” х р“0,5 < х < 1” + cost“1” х р“1”.

Вероятность наступления положи­тельного клинического эффекта при использовании в лечении ООБ лишь бронхолитика низка и составляет 0,087 (“выздоровление” — 0,039, “значитель­ное улучшение” — 0,048; табл. 4).

Таблица 4. Вероятность клинического эффекта и стоимость бронхолитической терапии.

Средние затраты на терапию бронхолитиком (Беродуал) в течение 8,5 дней составили 166,13 руб. В случае отрицательного клинического эффек­та (отсутствие положительной дина­мики, сохранение симптомов) к тера­пии добавили муколитик и ИГКС. Стоимость терапии в данном случае увеличилась и составила 315,51 руб. Средняя стоимость бронхолитической терапии, согласно формуле (1), состав­ляет:

∑= 315,51 х0,223 + 315,51 х 0,689 + 166,13 х 0,048 + 166,13 х 0,039 = 302,2 руб.

Вероятность наступления положи­тельного клинического эффекта при использовании в лечении ООБ ком­бинации бронхолитика с муколитиком составляет 0,759 (“выздоровление” — 0,349, “значительное улучшение” — 0,41; табл. 5).

Таблица 5. Вероятность клинического эффекта и стоимость терапии бронхолитиком и муколитиком.

Средние затраты на терапию бронхолитиком (Беродуал) и муколитиком (Амбробене) в течение 8,5 дней составили 196,73 руб. В случае отри­цательного клинического эффекта (отсутствие положительной динами­ки, сохранение симптомов) к терапии добавляли ИГКС. Стоимость терапии в данном случае увеличилась и достигла 326,21 руб. Средняя стоимость исполь­зования в терапии ООБ и РОБ схемы бронхолитик + муколитик, согласно формуле (1), составляет:

∑= 326,21 х 0,06 + 326,21 х 0,181 + 196,73 х 0,41 + 196,73 х 0,349 = 227,96 руб.

Для схемы бронхолитик + муколитик + ИГКС вероятность положитель­ных клинических результатов при ООБ очень высока (0,996; табл. 6).

Таблица 6. Вероятность клинического эффекта и стоимость терапии бронхолитиком, муколитиком и ИГКС.

Средние затраты на терапию брон­холитиком (Беродуал), муколитиком (Амбробене) в течение 8,5 дней и ИГКС (Пульмикорт) в течение первых 3 дней составили 267,41 руб. В случае отрицательного клинического эффекта (отсутствие положительной динамики, сохранение симптомов) увеличивали длительность использования ИГКС и к терапии добавляли системный ГКС. Стоимость терапии в данном случае увеличилась и составила 428,11 руб. Средняя стоимость использования в терапии ООБ и РОБ схемы бронхолитик + муколитик + ИГКС, согласно формуле (1), составляет:

∑ = 428,11 х 0,001 + 428,11 х 0,003 + 267,41 х 0,168 + 267,41 х 0,828 = 268,05 руб.

В ходе расчетов получаем, что сред­няя стоимость терапии бронхолитиком с учетом вероятности наступле­ния положительных и отрицатель­ных клинических исходов составля­ет 302,2 руб. против 166,13 (средняя стоимость успешного курса); терапии бронхолитиком и муколитиком — 227,96 руб. против 196,73; ком­бинации бронхолитика, муколитика и ИГКС — 268,05 руб. против 267,41.

Таким образом, стоимость схемы эффективного лечения бронхолитиком и комбинацией бронхолитика с муколитиком меньше средней стои­мости лечения для этих схем с учетом всех возможных клинических эффек­тов, в т. ч. ассоциируемых с введени­ем новых лекарственных препаратов в терапию, в 1,8 и 1,2 раз соответственно (рис. 5).

Рисунок 5. Средняя стоимость курса симптоматической терапии.

Средние стоимости лечения (успеш­ного и с учетом любых клинических эффектов) с использованием схемы бронхолитик + муколитик + ИГКС (267,41 и 268,05 руб.) практически не различаются. Это объясняется высокой клинической эффективностью исполь­зования данной схемы (99,6 % положи­тельных клинических результатов).

Дополнительные затраты на лече­ние при отрицательных клинических результатах (отсутствие положитель­ной динамики, сохранение симптомов) составляют 149,38 руб. для бронхолити­ка, 129,58 — для схемы бронхолитик + муколитик и 60,7 руб. — для схемы бронхолитик + муколитик + ИГКС.

Средние дополнительные затраты при неэффективности стартовой тера­пии с учетом вероятности неудачи при использовании выбранной схемы лечения составляют для бронхолитика 287,75 руб., для схемы бронхолитик + муколитик — 78,64 и для схемы брон­холитик + муколитик + ИГКС — 1,71 руб. (рис. 6).

Рисунок 6. Дерево решений определения дополнительных затрат для схем симптоматической терапии ООБ и РОБ при отрицательных клинических эффектах.

Использование метода фармакоэкономического анализа “затраты- эффективность” позволяет устано­вить, что значение коэффициента CER для схемы бронхолитик + муколитик + ИГКС самое низкое (табл. 7).

Таблица 7. Коэффициент затраты-эффективность схем симптоматической терапии лечения ООБ.

Таким образом, использование схемы бронхолитик + муколитик + ИГКС с наименьшим значением коэффициента CER (269,13) являет­ся предпочтительным, т. к. данный терапевтический режим характе­ризуется наименьшей стоимостью единицы эффективности. Это дока­зывает экономическую целесообраз­ность применения данной схемы в лечении ООБ.