Фармакоэкономический анализ различных стратегий монотерапии с использованием генно-инженерных биологических препаратов у российских пациентов с ревматоидным артритом


В.В. Ряженов (1, 2), С.Г. Горохов (2, 3), Е.Р. Волкова (2)

(1) Кафедра фармацевтической технологии и фармакологии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Минздрава России, Москва; (2) Центр стратегических исследований в здравоохранении, Москва; (3) Научный клинический центр ОАО РЖД, Москва
Проведен сравнительный фармакоэкономический анализ различных стратегий монотерапии с использованием генно-инженерных биологических препаратов для взрослых пациентов с активным ревматоидным артритом и непереносимостью либо нецелесообразностью продолжения терапии базисными противовоспалительными препаратами. Выявлено, что препарат тоцилизумабобладает клинико-экономическими преимуществами, которые выражаются в более предпочтительных показателях затратной эффективности.

Использование врачами-ревматологами генно-инженер-ных биологических препаратов (ГИБП) позволило достичь принципиально нового уровня клинической эффективности за счет таргетного воздействия на специфические компоненты патогенеза ревматоидного артрита (РА). В значительном количестве достоверных клинических исследований отчетливо продемонстрированы преимущества ГИБП по сравнению с традиционными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), включая метотрексат (МТ), который до настоящего времени остается «золотым» стандартом в лечении РА [1].

Согласно как международным, так и российским клиническим рекомендациям, ГИБП назначают в случаях недостаточной эффективности или непереносимости моно- или комбинированной терапии БПВП (включая МТ) в течение трех месяцев. Для увеличения эффективности терапии ГИБП целесообразно сочетать с применением МТ [2]. В то же время, по данным многочисленных регистров и исследований, до 30% пациентов с РА получающих ГИБП, в настоящее время используют их в режиме монотерапии, что в подавляющем большинстве случаев связано с непереносимостью МТ [3–6].

Первым исследованием, инициированным для проведения сравнительного анализа клинической эффективности ГИБП, одобренных для лечения РА в режиме монотерапии, стало исследование ADACTA (ADalimumab ACTemrA). В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании IV фазы оценивалось снижение объективных и субъективных признаков заболевания в ходе монотерапии препаратами тоцилизумаб (Актемра) и адалимумаб (Хумира) у взрослых пациентов с активным РА, непереносимостью либо нецелесо-образностью продолжения терапии МТ. Все пациенты ранее не получали ГИБП; 326 больных РА, включенных в исследование, были рандомизированы (в соотношении 1:1) для получения препарата тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели либо препарата адалимумаб в дозе 40 мг подкожно каждые 2 недели в течение 24 недель.

Результаты, полученные в исследовании ADACTA, продемонстрировали, что через 24 недели у пациентов с тяжелой формой активного РА и непереносимостью или неудовлетворительным ответом на МТ эффективность использования рассматриваемых ГИБП отличалась:

  • среднее изменение активности заболевания (уменьшение индекса DAS28 – Disease Activity Score) составило 3,3 при лечении тоцилизумабом и 1,8 при лечении адалимумабом;
  • частота ремиссии по индексу DAS28 составила 39,9% в группе тоцилизумаба и 10,5% в группе адалимумаба (DAS28<2,6);
  • низкой активности заболевания по индексу DAS28 в группе тоцилизумаба достигли 51,5% пациентов, в группе адалимумаба 19,8%;
  • ответ по критериям ACR (American College of Rheumatology) 20, 50 и 70 был достигнут 65, 47,2 и 32,5% пациентов группы тоцилизумаба по сравнению с 49,4, 27,8 и 17,9% в группе адалимумаба.

Различия по всем клиническим конечным точкам были статистически значимыми [7].

С учетом значительного количества больных, нуждающихся в монотерапии ГИБП, целью данного исследования стала сравнительная фармакоэкономическая оценка биологической терапии с использованием тоцилизумаба и адалимумаба у взрослых пациентов с активным РА и непереносимостью БПВП и/или нецелесообразностью дальнейшего применения этих препаратов.

Материал и методы

Исходя из поставленной нами цели, была построена клинико-экономическая модель применения тоцилизумаба и адалимумаба у взрослых пациентов с РА и непереносимостью МТ, либо нецелесообразностью его дальнейшего применения. В рамках моделирования определяли показатели затратной эффективности сравниваемых медицинских технологий. Учитывали различия в клинической эффективности тоцилизумаба и адалимумаба, которые определяли по данным многоцентрового рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования ADACTA [7]. В соответствии с дизайном и результатами этого исследования принимали, что пациенты с РА (по 100 человек в каждой из групп) получают в течение 24 недель: 1-я группа – тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели, 2-я группа – адалимумаб в дозе 40 мг подкожно каждые 2 недели. Показателями эффективности считали снижение индекса активности заболевания DAS28 от исходного уровня к 24-й неделе, долю пациентов с ремиссией и низкой активностью заболевания по индексу DAS28, долю пациентов, ответивших на терапию по критериям ACR20/ACR50/АCR70 на 24-й неделе при монотерапии указанными препаратами.

При сравнении рассматриваемых в фармакоэкономической модели стратегий учитывали максимальные оптовые цены с НДС (налог на добавленную стоимость) на лекарственные препараты Актемра (тоцилизумаб) и Хумира (адалимумаб), зарегистрированные в соответствии с распоряжением Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014 в Московском регионе на период 2 марта 2015 г., которые соответствовали 32 367,31 и 82 280 руб. соответственно (табл. 1).

Другие виды затрат, в т.ч. на лечение побочных эффектов и осложнений, не учтены, т.к. принимали их равными в каждой из групп или незначительными. В первую очередь это было обусловлено результатами исследования ADACTA, в котором абсолютное число и доли пациентов, у которых возникло хотя бы одно нежелательное явление, в т.ч. серьезное, в сравниваемых группах были сопоставимыми.

На основании полученных данных определяли показатель затратной эффективности CER (cost-effectiveness ratio), который рассчитывали по формуле:

CER=C/Ef,

где С ― прямые затраты на лекарственные препараты в группе пациентов (в руб.); Ef ― эффективность терапии в группе.

Коэффициент эффективности приращения затрат CERincr (инкрементальный коэффициент) рассчитан по формуле:

CERincr=(C1–C2)/(Ef1–Ef2),

где, С1 и С2 – общие прямые затраты в сравниваемых группах (в руб.); Ef1 и Ef2 – эффективность терапии в сравниваемых группах.

Анализировали чувствительность модели к изменению затратной эффективности в снижении активности РА по индексу DAS28 с учетом увеличения и снижения стоимости рассматриваемых в модели препаратов в диапазоне от -30% до +30%.

Результаты исследования

Расчет затрат на монотерапию препаратами тоцилизумаб и адалимумаб в группах пациентов с РА и непереносимостью или нецелесообразностью дальнейшего применения МТ обнаружил, что абсолютные затраты на фармакотерапию Актемрой составляют 582 611,52 руб., Хумирой – 493 680,00 руб. из расчета на одного пациента. По результатам исследования ADACTA, клиническая эффективность Актемры на основании изменения индекса активности заболевания DAS28 существенно превосходила таковую Хумиры: -3,3 и -1,8 соответственно (табл. 2). Исходя из этого показатели «затраты–эффективность» (CER) составили для группы Актемры 176 548,94, для группы Хумиры – 274 266,67 (табл. 3).

Аналогичным образом был проведен расчет CER по другим показателям: доле пациентов с ремиссией, показатель составил для тоцилизумаба и адалимумаба 1 460 179,24 и 4 701 714,29, и низкой активностью РА по индексу DAS28 – 1 131 284,50 и 2 493 333,33; соответственно. При рассмотрении затратной эффективности с учетом доли пациентов, ответивших на фармакотерапию по критериям ACR20/50/70, наблюдается схожая тенденция – показатели CER всегда более предпочтительны в группе применения тоцилизумаба (табл. 4).

Коэффициент приращения затрат (инкрементальный коэффициент) в изменении индекса активности заболевания по индексу DAS28 составил 59 287,68 руб./ЕД, что меньше затрат на одну вводимую дозу Актемры.

Анализ чувствительности результатов подтвердил полученные нами ранее данные. Изменение цены не влияет на результаты нашего исследования, применение тоцилизумаба всегда более предпочтительно клинико-экономически по сравнению с адалимумабом, что говорит об отсутствии чувствительности построенной модели к изменению стоимости рассматриваемых медицинских технологий (табл. 5).

Таким образом, применение Актемры у пациентов с РА фармакоэкономически эффективнее по сравнению с Хумирой до 3 раз (соотношение меняется в зависимости от показателя эффективности).

Обсуждение

Использование ГИБП позволило кардинально изменить прогноз для наиболее тяжелых пациентов с РА, ранее практически не поддававшихся лечению. Несмотря на то, что в ряде клинических рекомендаций отмечено, что ГИБП характеризуются сходными показателями в снижении активности РА и частотой объективного ответа, нельзя не отметить различий в клинической эффективности, выявляемых в рамках рандомизированных клинических исследований head-to-head. Одним из таких примеров может служить исследование ADACTA, в котором была выявлена значительно более высокая эффективность Актемры по сравнению с Хумирой в снижении активности РА у пациентов в режиме монотерапии. Следует считать важным, что если в ряде предшествующих клинических исследований было продемонстрировано преимущество тоцилизумаба для больных РА по сравнению с МТ и/или другими БПВП, то в исследовании ADACTA показано значимо большее снижение объективных и субъективных признаков заболевания при монотерапии препаратом тоцилизумаб по сравнению с адалимумабом у взрослых пациентов с тяжелым активным РА и невозможностью продолжения терапии МТ. Данные, полученные в вышеописанном исследовании и положенные в основу нашей фармакоэкономической модели, позволили выявить наиболее предпочтительные из альтернативных режимов биологической терапии для пациентов с тяжелой формой активного РА и непереносимостью МТ или нецелесообразностью его дальнейшего применения. Несмотря на несколько большие абсолютные затраты на фармакотерапию, наиболее целесообразна стратегия терапии тоцилизумабом, применение которого позволяет достигать клинического эффекта, принципиально большего по сравнению с адалимумабом, что отражается значительно более предпочтительными показателями затратной эффективности при использовании Актемры.

В рамках нашего исследования учитывались только прямые затраты на лекарственные средства. В то же время в соответствии с данными систематического обзора фармакоэкономических исследований по РА в зарубежных странах на фармакотерапию приходится не более 35% от всех совокупных затрат [8]. Значительные расходы бюджетов на различных уровнях могут быть обусловлены непрямыми, немедицинскими затратами, напрямую связанными с эффективностью (или неэффективностью) противоревматической терапии. В связи с вышесказанным выбор наиболее эффективного препарата имеет большое значение, т.к. даже небольшой прирост положительного результата терапии может дать значительное сокращение затрат на госпитализации, социальные выплаты и иные расходы, связанные с ведением пациентов с РА.


Литература


  1. Насонов Е.Л. Сравнительная эффективность генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) при ревматоидном артрите (РА): данные мета-анализов. http://rheumatolog.ru/files/elnews/compeffbiol.pdf.
  2. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е. Клинические рекомендации по лечению ревматоидного артрита. http://rheumatolog.ru/files/natrec04.pdf.
  3. Yazici Y., Shi N., John A. Utilization of biologic agents in rheumatoid arthritis in the United States: analysis of prescribing patterns in 16,752 newly diagnosed patients and patients new to biologic therapy. Bull. NYU Hosp. Jt. Dis. 2008;66(2):77–85.
  4. Soliman M., Ashcroft D.M., Watson K.D., Lunt M., Symmons D.P., Hyrich K.L.; British Society for Rheumatology Biologics Register. Impact of concomitant use of DMARDs on the persistence with anti-TNF therapies in patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann. Rheum. Dis. 2011;70:583–9.
  5. Listing J., Strangfeld A., Rau R., Kekow J., Gromnica-Ihle E., Klopsch T., Demary W., Burmester G.R., Zink A. Clinical and functional remission: even though biologics are superior to conventional DMARDs overall success rates remain low – results from RABBIT, the German biologics register. Arthritis. Res. Ther. 2006;8:R66.
  6. Askling J., Fored C.M., Brandt L., Baecklund E., Bertilsson L., Feltelius N., Cöster L., Geborek P., Jacobsson L.T., Lindblad S., Lysholm J., Rantapаа-Dahlqvist S., Saxne T., van Vollenhoven R.F., Klareskog L. Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann. Rheum. Dis. 2007;66:1339–44.
  7. Gabay C., Emery P., van Vollenhoven R., Dikranian A., Alten R., Pavelka K., Klearman M., Musselman D., Agarwal S., Green J., Kavanaugh A. ADACTA Study Investigators. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet. 2013;4;381(9877):1541–50.
  8. Furneri G., MBelisari A., Mantovani L.G., Belisari A., Mosca M., Cristiani M., Bellelli S., Cortesi P.A., Turchetti G. Systematic literature review on economic implications and pharmacoeconomic issues of rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2012;30(73):72–84.


Об авторах / Для корреспонденции


В.В. Ряженов – канд.фарм.наук,кафедра фармацевтической технологии и фармакологии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России,Центр стратегических исследований в здравоохранении, Москва
С.Г. Горохова – д.м.н. проф., Центр стратегических исследований в здравоохранении, Научный клинический центр ОАО РЖД,Москва
Е.Р. Волкова – канд.фарм.наук, Центр стратегических исследований в здравоохранении, Москва


Похожие статьи


Бионика Медиа