English
Эметогенность противоопухолевой терапии
Противоопухолевая терапия (ПОТ) часто сопровождается тошнотой и рвотой, что отрицательно влияет на качество жизни пациентов. Тошнота и рвота, или эметогенный синдром (ЭС), при лечении цитостатиками являются защитной реакцией на попадание в организм токсических веществ. Важную роль в механизме возникновения этих тягостных для пациента побочных реакций играет центральная нервная система. Понятие “рвотный центр”, локализующийся в продолговатом мозге, появилось еще в 1892 г. Позднее, в 1952 г., также в продолговатом мозге была открыта триггерная хеморецепторная зона. Тошнота и рвота контролируются этими двумя функционально различными центрами [1]. Сигналы к рвотному центру поступают из различных частей тела, в первую очередь кишечника, аппарата внутреннего уха, триггерной хеморецепторной зоны и других центров продолговатого мозга, регулирующих вазомоторные и вегетативные функции. Важную роль в формировании рвотного акта играют нейромедиаторы – ацетилхолин и дофамин. Разрушение ацетилхолина под воздействием ацетилхолинэстеразы нарушает работу синапса (рис. 1), что ведет к дискоординации сокращения гладкой мускулатуры верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в результате чего возникают тошнота и рвота.
Дофамин опосредует свое действие через дофаминовые рецепторы, расположенные в головном и спинном мозге, но в развитии ЭС играют роль только D2-рецепторы.
Выраженность тошноты и рвоты зависит от целого ряда факторов, в первую очередь таких как эметогенный потенциал противоопухолевого препарата или лекарственной комбинации, интенсивность лечения (дозы, интервал между курсами), способ введения (струйно, капельно). Женщины и лица, моложе 50 лет, а также предрасположенные к морской болезни, переносят химиотерапию (ХТ) тяжелее. Негативное воздействие оказывает также полный отказ от употребления алкоголя.
Рис. 1 Взаимодействие ацетилхолина с мышечной клеткой (Трихонов Е.В.) [8]
Таблица 1. Степень риска эметогенности отдельных препаратов
Выделяют острый (первые 24 часа с момента начала ПОТ) и отсроченный (более чем через 24 часа после начала ПОТ) ЭС.
Противоопухолевые средства по степени эметогенности делятся на препараты высокого, умеренного, низкого и минимального риска (табл. 1). Большинство современных молекулярнонацеленных (“таргетных”) препаратов – трастузумаб, темсиролимус, лапатиниб, цетуксимаб и т. д. – относятся к группе низкой степени риска [5].
В связи с возможностью развития ЭС ПОТ предполагает использование антиэметических средств с различным механизмом действия.
Рис.2 Классификация антиэметиков по воздействию на трансмиттеры
Табл.2. Рекомендации MASCC по профилактике тошноты и рвоты (2010)
В 1960 г. C.G. Moertel [1] опубликовал первые исследования по применению антагонистов D2-рецепторов (метоклопрамида, галоперидола) для профилактики тошноты и рвоты, индуцированных ХТ. Попытки усилить антиэметическую активность этих препаратов посредством увели чения их дозы сопровождались появлением опасных экстрапирамидных расстройств среди 40 % больных. Внедрение в практику антагонистов 5-НТ3-рецепторов существенно снизило частоту острой тошноты и рвоты, но практически не изменило ситуацию с отсроченной тошнотой.
В табл. 2 представлены рекомендации MASCC (Международной ассоциации поддерживающей терапии онкологических больных) 2010 г. по профилактике тошноты и рвоты в зависимости от эметогенности проводимой ПОТ [5].
Важным фактором, который необходимо учитывать с точки зрения адекватной профилактики тошноты и рвоты, является фазность течения ЭС, впервые выявленная при терапии цисплатином. В течение двух часов после введения цисплатина наблюдается первый пик развития тошноты и рвоты (острыйЭС), второй пик зарегистрирован в промежутке от 48 до 72 часов (отсроченный ЭС) после введения цисплатина. Дальнейшие исследования по профилактике и лечению тошноты и рвоты, обусловленных ХТ, привели к появлению классификации антиэметиков по характеру воздействия на трансмиттеры (рис. 2).
В настоящее время применение антагонистов 5-НТ3-рецепторов (трописетрон, гранисетрон, палоносетрон и др.) и антагонистов NK1-рецепторов (апрепитант, фосапрепитант, касопитант) способствует достаточно эффективной профилактике острой рвоты и тошноты, однако проблема отсроченных реакций остается особенно актуальной.
Рис. 3 Режимы антиэметической терапии
По мнению большинства европейских и американских экспертов, профилактика отсроченной тошноты и рвоты должна включать антагонисты D2-рецепторов.
Ганатон (итоприд) – N-[4-[2- (диметиламино)этокси]бензил]-3,4- диметоксибензамина гидрохлорид, является стимулятором моторики ЖКТ и стимулятором выброса ацетилхолина. Выпускается в таблетках по 50 мг (фирма Abbott). Ганатон обладает уникальным механизмом двойного действия: вызывает снижение активности ацетилхолинэстеразы, способствующее восстановлению тонуса и улучшению работы гладкой мускулатуры ЖКТ; кроме того, он блокирует D2-рецепторы, расположенные в триггерной зоне, что приводит к подавлению рвотного акта.
Ганатон не удлиняет интервал Q-T, не потенцирует развития нейротоксичности, что может наблюдаться при применении других антиэметиков. Препарат метаболизируется флавинзависимой монооксигеназой печени и не обладает ингибирующим или стимулирующим действием на ферменты цитохрома Р450. Ганатон и его метаболиты выводятся в основном с мочой.
В отделении изучения новых противоопухолевых лекарств РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в 2009 г. проведено исследование по изучению эффективности препарата Ганатон в комбинированной антиэметической терапии для профилактики острой рвоты и тошноты, а также в монотерапии для купирования отсроченной тошноты.
Задачи исследования:
1. Оценка эффективности Ганатона при приеме внутрь в комбинации с антагонистами 5-НТ3-рецепторов для предупреждения острой тошноты и рвоты.
2. Оценка эффективности монотерапии Ганатоном для профилактики отсроченной тошноты, вызванной ХТ с низким (менее 30 %), умеренным (30–90 %) и высоким (более 90 %) эметогенным потенциалом.
3. Оценка переносимости Ганатона.
Материал и методы
В исследование включены 30 пациентов с различными злокачественными опухолями: рак молочной железы – 10, яичников – 8, желудка – 2, ободочной и прямой кишки – 5, легкого – 5. Женщин – 25, мужчин – 5. Распределение по возрасту: 40–60 лет – 27 больных, 60–70 лет – 3. Все пациенты, включенные в исследование, ранее получали ХТ, что отрицательно повлияло на переносимость последующего лечения.
Режим ELF (этопозид + лейковорин + фторурацил) обладает низкой степенью эметогенности, схемы FAC (фторурацил + адриабластин + циклофосфамид), FOLFIRI (кальция фолинат + фторурацил + иринотекан), PC (цисплатин + циклофосфамид), СС (карбоплатин + циклофосфамид) – умеренной степенью, схема EP (этопозид + цисплатин) – высокой степенью.
Разработаны режимы антиэметической терапии, представленные на рис. 3. Дозы и продолжительность антиэметической терапии представлены ниже:
• 0-й день: Ганатон 1 таблетка (50 мг) вечером накануне курса лечения;
• 1-й день или с 1-го по 3-й день (в зависимости от схемы): утром Ганатон 1 таблетка (50 мг) внутрь, через 6 часов после введения цитостатика вторая таблетка 50 мг. Суточная доза Ганатона составила 100 мг. За 30 минут до внутривенного введения цитостатиков – антагонисты 5-НТ3- рецепторов (для высокоэметогенной схемы ЕР применяли ондансетрон в дозе 16 мг в сочетании с дексаметазоном 8 мг).
• 2-й или 4-й день (в зависимости от схемы): антагонисты 5-НТ3- рецепторов вводили внутривенно + Ганатон по 1 таблетке 3 раза в сутки. Суточная доза Ганатона – 150 мг.
• Последующие четыре дня: пациенты продолжали прием Ганатона по 1 таблетке 3 раза в сутки. Суточная доза Ганатона – 150 мг.
Для оценки эффективности применявшейся антиэметической терапии с включением Ганатона использовалась стандартная шкала распределения тошноты и рвоты по степени тяжести. Пациенты сами заполняли таблицы, оценивая свое состояние в процессе химиотерапии (табл. 3).
Таблица 3. Распределение тошноты и рвоты по степени тяжести
При этом были использованы следующие критерии эффективности по предупреждению острой тошноты и рвоты:
1. “Полный эффект” – отсутствие рвоты, позывов на рвоту или тошноту в дни лечения и через 24 часа после его окончания.
2. “Частичный эффект” – слабая тошнота или слабая рвота сохраняются в дни лечения или через 24 часа после его окончания.
3. “Без эффекта” – не купируются ни тошнота, ни рвота.
Для оценки действия Ганатона по предупреждению отсроченной тошноты использовано два критерия:
1. “Полный эффект” – отсутствие тошноты в течение четырех дней после окончания курса химиотерапии.
2. “Без эффекта” – сохранение тошноты любой степени тяжести в течение последующих четырех дней.
Результаты
Общая эффективность комбинации Ганатона с 5-НТ3-антагонистами в профилактике острой рвоты составила 100 %, т. е. ни у одного из 30 пациентов на всех режимах лечения не отмечено ни одного эпизода рвоты и достигнут “полный эффект”.
Эффективность комбинации по профилактике острой тошноты составила 90 % полных и 10 % частичных эффектов, т. к. у 3 больных из 30 наблюдалась слабая тошнота во время курса лечения, у остальных пациентов тошнота отсутствовала.
Общая эффективность Ганатона по профилактике отсроченной тошноты составила 80 % эффектов, т. е. у 24 из 30 больных полностью купировалась тошнота в последующие 4 дня после курса ХТ, у 20 % (6 из 30) больных слабая тошнота сохранялась, что рас-енено как лечение “без эффекта”.
Высокоэметогенную терапию (схема EP) получали два больных, у одного из них полностью купирована острая тошнота и рвота, у второго пациента острая рвота также купирована, но сохранялась слабая тошнота. Однако предотвратить отсроченную тошноту Ганатоном не удалось у обоих пациентов, в т. ч. она появилась у больного с полным отсутствием острой тошноты и рвоты и продолжалась в течение 5–6 суток.
Режимы ХТ умеренной эметогенности (схемы FAC, PC, FOLFIRI, СС) проведены 26 больным. Достигнут 100 %-ный эффект по купированию острой рвоты у всех 26 пациентов, острой тошноты не было у 24 из 26 больных (полный эффект – 92,3 %), острая тошнота слабой степени отмечена у 2 из 26 больных (частичный эффект – 7,7 %). Полный эффект Ганатона в этой группе пациентов по купированию отсроченной тошноты составил 88,5 % (23 из 26 пациентов). Тошнота слабой степени сохранялась у 3 из 26 больных, что расценено как лечение без эффекта – 11,5 %.
Режим лечения слабой эметогенности (ELF) получили два больных. Отмечено полное 100 %-ное купирование острой тошноты и рвоты, а также отсроченной тошноты у обоих пациентов.
Прием Ганатона по 50 мг внутрь не сопровождался какими-либо побочными реакциями ни у одного пациента.
Заключение
Препарат Ганатон (итоприд) обладает двойным механизмом действия: снижая активность ацетилхолинэстеразы, восстанавливает тонус и улучшает работу гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, а также блокирует D2-рецепторы триггерной зоны продолговатого мозга и подавляет рвотный рефлекс.
При проведении противоопухолевой ХТ различной эметогенности у 30 больных показана выраженная эффективность комбинации Ганатона с антагонистами 5-НТ3- рецепторов: при профилактике острой рвоты – 100 %, тошноты – 90 %. Применение Ганатона в монорежиме для профилактики отсроченной тошноты было эффективным у 80 % больных.
Препарат не вызывает побочных реакций ни в монотерапии, ни в комбинациях.
Антиэметическая терапия с включением Ганатона вызывает удовлетворение среди больных, обеспечивая большинству из них хорошее качество жизни.
Таким образом, применение Ганатона может быть рекомендовано при проведении ХТ больным раком молочной железы, яичников, органов ЖКТ и другими злокачественными опухолями.
