Влияние фармакогенетических параметров на клинические варианты токсичности метотрексата при остром лимфобластном лейкозе у детей


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2022.7.66-70

Гурьева О.Д., Савельева М.И., Валиев Т.Т.

1) НИИ детской онкологии и гематологии, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва, Россия; 2) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия
Обоснование. Несмотря на значимые доказательства клинической эффективности современных протоколов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, высокие дозы метотрексата как основного терапевтического агента демонстрируют значительную межиндивидуальную вариабельность лекарственной токсичности и исходов заболевания, обусловленных полиморфизмами генов-транспортеров лекарственных средств, и генов, ответственных за метаболизм цитостатиков, что делает фармакогенетические исследования весьма актуальными.
Цель исследования: оценить связь фармакогенетических показателей с основными видами токсичности метотрексата при лечении ОЛЛ у детей.
Методы. В исследование включены 67 детей с диагнозом ОЛЛ, получавших терапию по протоколам ALL IC-BFM 2002/2009 c использованием высокодозного метотрексата. Для оценки нежелательных реакций применялись лабораторные методы с использованием шкал токсичности NCI (CTCAE v5.0, 2018). Для исследования полиморфизмов генов ABCB1 и SLCO1B1 использован метод ПЦР в режиме реального времени. Материал исследования – периферическая кровь. Забор материала производился однократно независимо от сроков терапии метотрексатом. Для статистической обработки результатов использовалась программа SPSS Statistics 21.0. Анализ ассоциаций выполнен с использованием критерия χ2 и точного критерия Фишера. Критерии отбора SNPs были следующими: частота минорных аллелей >5%, гены, соответствовавшие равновесию Харди–Вайнберга (HWE), и наконец уровень доказательности ранее опубликованных исследований.
Результаты. Развитие инфекционных осложнений в постцитостатическом периоде на фоне миелотоксического агранулоцитоза значимо ассоциировано с полимофизмами генов ABCB1 rs1128503 и SLCO1B1 T521C rs4149056, что коррелирует с данными мировой научной литературы.
Заключение. Определение полиморфизмов генов, обеспечивающих транспорт и метаболизм цитостатиков, т.е. фармакогенетические аспекты токсичности являются многообещающим и динамично развивающимся направлением клинической онкологии.
Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, лекарственная токсичность, химиотерапия, метотрексат, дети, фармакогенетика
Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература

1. Demidowicz E., Pogorzala M., Lecka M, et al. Outcome of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia: Sixty Years of Progress. Anticancer Res 2019;39(9):5203–207. Doi: 10.21873/ anticanres.1371.


2. Kotur N., Lazic J., Ristivojevic B, et al. Pharmacogenomic Markers of Methotrexate Response in the Consolidation Phase of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment. Genes (Basel). 2020 Apr 24;11(4):468. Doi: 10.3390/genes110404687.


3. Шервашидзе М.А., Валиев Т.Т., Тупицын Н.Н. Перспективы оценки минимальной остаточной болезни в постиндукционном периоде при В-линейном остром лимфобластном лейкозе у детей. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2020;7(2):15–22.


4. Taylor Z.L., Vang J., Lopez-Lopez E, et al. Systematic Review of Pharmacogenetic Factors That Influence High-Dose Methotrexate Pharmacokinetics in Pediatric Malignancies. Cancers. 2021; 13(11):2837. Doi: 10.3390/cancers13112837.


5. ALL IC-BFM 2009. A Randomized Trial of the I-BFM-SG for the Management of Childhood non-B Acute Lymphoblastic Leukemia Final Version of Therapy Protocol from August-14-2009. Available online: http://www.bialaczka. org/wpcontent/uploads/2016/10/ALLIC_ BFM_2009.pdf


6. Uhlen M., Fagerberg L., Hallström B.M, et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015;347(6220):1260419. Doi: 10.1126/science.1260419.


7. Esmaili M.A., Kazemi A., Faranoush M, et al. Polymorphisms within methotrexate pathway genes: Relationship between plasma methotrexate levels, toxicity experienced and outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Iran J Basic Med Sci. 2020 Jun;23(6):800–9. Doi: 10.22038/ijbms.2020.41754.9858.


8. Lopez-Lopez E., Martin-Guerrero I., Ballesteros J., et al. Polymorphisms of the SLCO1B1 gene predict methotrexate-related toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2011;57(4):612–19. doi: 10.1002/pbc.23074.


9. Cheng Y., Chen M.H., Zhuang Q., et al. Genetic factors involved in delayed methotrexate elimination in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2021;68(5):e28858. Doi: 10.1002/pbc.28858.


10. Zgheib N.K., Akra-Ismail M., Aridi C., et al. Genetic polymorphisms in candidate genes predict increased toxicity with methotrexate therapy in Lebanese children with acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenet Genomics. 2014;24(8):387–96. Doi: 10.1097/ FPC.0000000000000069.


11. Liu S.G., Gao C., Zhang R.D., et al. Polymorphisms in methotrexate transporters and their relationship to plasma methotrexate levels, toxicity of high-dose methotrexate, and outcome of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Oncotarget. 2017;8(23):37761–72. Doi: 10.18632/oncotarget.17781.


12. Ramsey L.B., Panetta J.C., Smith C., et al. Genome-wide study of methotrexate clearance replicates SLCO1B1. Blood. 2013;121(6):898–904. Doi: 10.1182/blood-2012-08-452839.


13. Csordas K., Lautner-Csorba O., Semsei A.F., et al. Associations of novel genetic variations in the folate-related and ARID5B genes with the pharmacokinetics and toxicity of high-dose methotrexate in paediatric acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2014;166(3):410–20. Doi: 10.1111/bjh.12886.


14. Cheng Y., Chen M.H., Zhuang Q., et al. Genetic factors involved in delayed methotrexate elimination in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2021;68(5):e28858. Doi: 10.1002/pbc.28858.


15. Den Hoed M.A., Lopez-Lopez E., te Winkel M.L., et al. Genetic and metabolic determinants of methotrexate-induced mucositis in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J. 2015;15(3):248–54. Doi: 10.1038/ tpj.2014.63.


16. Razali R.H., Noorizhab M.N.F., Jamari H., et al. Association of ABCC2 with levels and toxicity of methotrexate in Malaysian Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Pediatr Hematol Oncol. 2020;37(3):185–97. Doi: 10.1080/08880018.2019.1705949.


17. Radtke S., Zolk O., Renner B., et al. Germline genetic variations in methotrexate candidate genes are associated with pharmacokinetics, toxicity, and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2013;121(26):5145–53. Doi:10.1182/blood-2013-01-480335.


18. Zgheib N.K., Akra-Ismail M., Aridi C., et al. Genetic polymorphisms in candidate genes predict increased toxicity with methotrexate therapy in Lebanese children with acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenet Genomics. 2014;24(8):387–96. Doi: 10.1097/ FPC.0000000000000069.


19. Liu S.G., Gao C., Zhang R.D., et al. Polymorphisms in methotrexate transporters and their relationship to plasma methotrexate levels, toxicity of high-dose methotrexate, and outcome of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Oncotarget. 2017;8(23):37761–72. Doi: 10.18632/ oncotarget.17781.


20. Trevino L.R., Shimasaki N., Yang W., et al. Germline genetic variation in an organic anion transporter polypeptide associated with methotrexate pharmacokinetics and clinical effects. J Clin Oncol. 2009;27(35):5972–78. Doi: 10.1200/ JCO.2008.20.4156.


21. Ramsey L.B., Bruun G.H., Yang W., et al. Rare versus common variants in pharmacogenetics: SLCO1B1 variation and methotrexate disposition. Genome Res. 2012;22(1):1–8. Doi: 10.1101/ gr.129668.111.


22. Fukushima H., Fukushima T., Sakai A., et al. Polymorphisms of MTHFR Associated with Higher Relapse/Death Ratio and Delayed Weekly MTX Administration in Pediatric Lymphoid Malignancies. Leuk. Res. Treat. 2013;2013:23852. Doi: 10.1155/2013/238528.


23. Li J., Wang X.R., Zhai X.W., et al. Association of SLCO1B1 gene polymorphisms with toxicity response of high dose methotrexate chemotherapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Int J Clin Exp Med. 2015;8(4):6109–13.


Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Оксана Дмитриевна Гурьева, врач-детский онколог отделения детской онкологии и гематологии (химиотерапия гемобластозов) № 1 НИИ детской онкологии и гематологии, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва, Россия; swimmer96ok@gmail.com


ORCID:
О.Д. Гурьева (O.D. Gurieva), https://orcid.org/0000-0002-0050-0721
М.И. Савельева (M.I. Savelyeva), https://orcid.org/0000-0002-2373-2250
Т.Т. Валиев (T.T. Valiev), https://orcid.org/0000-0002-1469-2365


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа