Сравнение эффективности и безопасности разных сахароснижающих препаратов (ССП), используемых для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2), остается предметом широких дискуссий. Ежегодно публикуются новые данные многоцентровых рандомизированных международных испытаний и мета-анализы законченных ранее исследований, порой достаточно противоречивых. Все это затрудняет правильный выбор практического врача лекарственной терапии для конкретного пациента.

Производные сульфонилмочевины (ПСМ) по-прежнему занимают ведущие позиции в лечении СД2. В России используются следующие современные препараты данной группы: глибенкламид (Манинил), гликлазид (Диабетон МВ), глимепирид (Амарил), гликвидон (Глюренорм), и их аналоги. Основной сахароснижающий эффект данных препаратов связан с воздействием на β-клетки и усилением секреции инсулина, однако каждый из препаратов имеет свои особенности. При этом врач должен выбрать именно тот препарат, который будет эффективным и безопасным для того или иного больного. Поскольку основной причиной смертности среди больных СД2 являются заболевания сердечно-сосудистой системы, наибольшее значение имеет влияние ССП на риск развития и прогрессирования кардиоваскулярной патологии.

Одним из ПСМ с уникальными свойствами является Диабетон МВ. Этот препарат имеет в качестве действующего начала гликлазид, помещенный на гидрофильный матрикс из волокон гипромеллозы. При взаимодействии с желудочно-кишечным соком гидрофильный матрикс образует гель, что приводит к постепенному высвобождению препарата в течение суток при однократном приеме перед завтраком. Препарат характеризуется сбалансированной фармакокинетикой. Его максимальная концентрация отмечается в дневное время с постепенным снижением. Биодоступность составляет 96,7 %. Период полувыведения равен 17 часам. Диабетон МВ метаболизируется в печени путем гидроксилирования с образованием 7 неактивных метаболитов. Выводится почками (70 %) и через желудочнокишечный тракт (30 %). Благодаря указанным свойствам при однократном приеме всей дозы утром Диабетон МВ обеспечивает устойчивый сахароснижающий эффект в течение суток. Препарат может применяться при диабетической нефропатии на стадии протеинурии при скорости клубочковой фильтрации не ниже 30 мл/мин. В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что использование Диабетона МВ приводит к восстановлению первой фазы секреции инсулина, снижению постпрандиальной гликемии и уменьшению постпрандиального запоздалого повышения уровня инсулина. Причем высвобождение препарата происходит не в связи с приемом пищи, а в зависимости от уровня гликемии. Эти свойства Диабетона МВ обеспечивают физиологический характер секреции инсулина и снижают риск развития гипогликемии [1].

Нежелательные побочные эффекты всех ПСМ – это развитие гипогликемий и прибавка массы тела. Однако при применении препаратов данной группы эти явления выражены в разной степени. Риск гипогликемий при лечении Диабетоном МВ является низким и составляет менее 5 %. Причем в данном случае учитывались и клиническиесостояния, не имевшие лабораторного подтверждения. Тяжелые гипогликемии встречались крайне редко [2]. При десятимесячном лечении Диабетоном МВ не отмечено значимой прибавки массы тела среди больных как с ожирением, так и при нормальной исходной массе тела [3].

Известно, что в исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease; Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) 90 % больных группы интенсивного контроля принимали Диабетон МВ, причем 70 % из них в дозе 120 мг/сут. Количество эпизодов гипогликемии в этой группе было в 7 раз меньше, чем в группе интенсивного контроля в исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), и в 2 раза меньше, чем в исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) [4]. Более того, в течение 5 лет стратегия интенсивного контроля гликемии, основанная на использовании Диабетона MВ, не приводила к увеличению массы тела пациентов с СД2. По сравнению с глимепиридом у больных, получавших Диабетон МВ, частота развития эпизодов гипогликемии менее 3 ммоль/л на протяжении 6 месяцев была достоверно ниже (3,7 и 8,9 % соответственно; р = 0,003); количество подтвержденных эпизодов гипогликемии также было достоверно ниже (22 и 56 соответственно; р = 0,003) [5].

Хорошая переносимость и безопасность данного препарата во многом объясняются высокой обратимостью связывания Диабетона МВ с рецепторами на поверхности β-клетки. Следствием низкой обратимости связывания ПСМ с рецепторами (например, при применении глибенкламида) является пролонгация секретогенной активности, что может определять высокий риск развития гипогликемии, увеличение массы тела, истощение и гибель β-клеток [6].

Рецептором для ПСМ является SUR-субъединица АТФ-зависимых калиевых каналов (КATф-каналы) β-клетки [7]. Взаимодействие с SUR-субъединицей приводит к закрытию КATф-каналов, увеличению поступления ионов Сa2++ внутрь клетки и как следствие – к усилению секреции инсулина путем экзоцитоза. Сахароснижающий эффект ПСМ проявляется, только когда имеется достаточное количество функционально активных β-клеток.

КATф-каналы также участвуют в регуляции обменных процессов в различных тканях, в т. ч. в миокарде, скелетных мышцах, гладкомышечных клетках сосудов и ЦНС. КATф-каналы имеют тканевую специфичность, что зависит от структуры и молекулярной массы составляющих рецептор субъединиц. КATф-каналы играют роль “сенсоров” при возникновении таких метаболических стрессов, как гипергликемия, гипогликемия, ишемия и гипоксия.

В стенке сосудов КATф-каналы участвуют в регуляции мышечного тонуса, в коронарных артериях – в вазодилатации в ответ на ишемию. КATф-каналы (Kir 6.2/SUR1) гипоталамуса участвуют в регуляции секреции глюкагона в ответ на гипогликемию, а также в регуляции продукции глюкозы печенью. В миокарде активация КATф-каналов во время ишемии способствует уменьшению повреждения сердечной мышцы. Данный феномен получил название ишемического прекондиционирования или ишемической предподготовки. Физиологический смысл его состоит в том, что в условиях ишемии сердце само защищает себя от инфаркта.

В норме КATф-каналы кардиомиоцита закрыты. В условиях ишемии происходит их открытие, и ионы калия выходят из клетки. Увеличивается электрический потенциал мембраны, ограничивается приток ионов кальция и наступает расслабление мышц. В итоге это приводит к более экономному расходованию высокоэнергетических фосфатов кардиомиоцитами в условиях ишемии, снижает потребление кислорода. Некоторые ПСМ (глибенкламид и толбутамид) связываются с КАТф-каналами как β-клеток, так и кардиомиоцитов, что блокирует кардиопротективный эффект ишемической предподготовки и может приводить к усилению повреждения миокарда в условиях ишемии, увеличению площади инфаркта [8].

При использовании специальных методик были измерены электрические потенциалы мембран калиевых каналов при воздействии разных ПСМ. Оказалось, что гликлазид (Диабетон МВ) обратимо взаимодействует с АТФ-зависимыми калиевыми каналами β-клеток и не связывается с рецепторами на кардиомиоцитах, поскольку не имеет в своем составе бензамидной группы [9]. При изучении глибенкламида и меглитинида показано, что оба препарата связываются с рецепторами как β-клеток, так и кардиомиоцитов [10].

Таким образом, на основании сегодняшних знаний можно утверждать, что больным СД с наличием ИБС, особенно при ее осложненном течении, предпочтительнее применять ПСМ с минимальным кардиальным эффектом. Молекула Диабетона МВ имеет уникальное строение. Наличие в ней кольцевой структуры – аминоазобициклооктановой группы – делает этот препарат единственным ПСМ, обладающим антиоксидантными свойствами. Это объясняет дополнительные преимущества Диабетона МВ.

Исходя из современных представлений о патогенезе сосудистых осложнений, ведущая роль в их развитии отводится развитию оксидативного стресса – дисбалансу между избыточной продукцией свободных радикалов и ослаблением антиоксидантной защиты клеток. Свободные радикалы – это химические соединения, имеющие один или более непарных электронов (например, OONO-, OH-). У здорового человека избыточная продукция свободных радикалов ограничивается антиоксидантной системой. При СД хроническая гипергликемия сопровождается выработкой массы свободных радикалов. С другой стороны, отмечается ослабление антиоксидантной защиты клетки вследствие разных причин, в частности мутации генов, регулирующих активность ферментов антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза и др.) и гликирования белков (супероксиддисмутаза, ферритин, трансферрин). Главной точкой приложения оксидативного стресса является эндотелий капилляров. Окислительный стресс запускает ряд патологических механизмом, основными их которых являются эндотелиальная дисфункция, окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), нарушение процессов коагуляции. Наиболее значимым нарушением из всех многочисленных функций эндотелия является развитие дисбаланса между эндотелий-зависимыми процессами вазодилатации и вазоконстрикции.

При СД наблюдается снижение продукции NO-радикала и повышение продукции супероксидного аниона. В результате этого происходят нарушение эндотелийзависимой релаксации сосудов, гиперкоагуляция, высвобождение различных факторов роста, что приводит к миграции и пролиферации клеток, накоплению внеклеточного матрикса. Ремоделирование стенок сосудов и изменения ЛПНП приводят к их накоплению в интиме сосудов с последующим поглощением макрофагами и образованием пенистых клеток. Данный процесс составляет основу атеросклеротического поражения сосудов. Таким образом, снижение выраженности оксидативного стресса у больных СД2 способно уменьшать прогрессирование атеросклероза, диабетической ретинопатии, нефропатии, т. е. макро- и микрососудистых осложнений СД.

Антиоксидантные свойства Диабетона МВ подтверждены во многих исследованиях. Показано, что в терапевтических концентрациях этот ПСМ повышает устойчивость ЛПНП к перекисному окислению, удлиняя время до начала их окислительных изменений. Другие ПСМ – глимепирид, глипизид, глибенкламид, толбутамид – не оказывали влияния на этот показатель [11].

На фоне приема Диабетона МВ наблюдалось восстановление эндотелийзависимой релаксации мелких сосудов человека. Эффект был связан с усилением продукции вазодилататора NO и не отмечался при приеме глибенкламида [12].

При 3-месячном лечении пациентов с СД2 Диабетоном МВ отмечено повышение активности тканевого активатора плазминогена, при этом уровень ингибитора активатора плазминогена оставался неизменным. Этот эффект не зависел от степени гликемического контроля. Таким образом, назначение Диабетона МВ способствовало снижению склонности к тромбообразованию посредством улучшения баланса между тканевым активатором плазминогена и его ингибитором [13]. При приеме Диабетона МВ отмечено также достоверное повышение общей антиоксидантной способности плазмы, содержания тиолов, активности супероксиддисмутазы и уменьшение уровня 8-изопростана.

Результаты ряда исследований доказывают влияние Диабетона МВ на показатели атерогенеза: перекисное окисление липидов, уровни цитокинов плазмы, адгезию моноцитов к эндотелию. До назначения Диабетона МВ больные получали глибенкламид, на фоне применения которого компенсации достигнуто не было. Лечение гликлазидом в течение 3 месяцев привело к восстановлению нормальных показателей перекисного окисления липидов и адгезии моноцитов к эндотелию, а также к подавлению продукции фактора некроза опухолей, обладающего проатерогенным действием.

Активно обсуждается вопрос о том, что длительное применение ПСМ может приводить к дисфункции и апоптозу β-клеток, тем самым ускоряя развитие потребности в инсулине. В частности, было показано, что глибенкламид снижает массу функционирующих β-клеток [14]. Как известно, прогрессирующая недостаточность β-клеток лежит в основе естественного течения СД2. Уже в дебюте заболевания функция β-клеток снижена на 50 %. Примерно в той же степени снижена и их масса. Эти процессы во многом обусловлены генетическими механизмами, а также воздействием таких вторичных факторов, как глюкозо- и липотоксичность. В ряде сообщений отмечено, что стойкое воздействие повышенных уровней глюкозы на β-клетки вызывает их апоптоз. Немаловажную роль при этом играет оксидативный стресс, который проявляется чрезмерной выработкой активных форм кислорода (АФК). Предполагается, что стойкое воздействие высоких концентраций глюкозы и АФК на β-клетки вызывает дефицит факторов транскрипции, необходимых для поддержания нормального уровня активности промотора гена инсулина, и приводит к уменьшению секреции инсулина [15]. Наряду с этим в нескольких исследованиях отмечено, что увеличение поступления ионов Ca2+ в β-клетки вследствие применения ПСМ является одной из причин их гибели [16]. В частности, стойкое увеличение поступления ионов Ca2+ в β-клетки, вызванное глибенкламидом или толбутамидом, вызывает их апоптоз.

Однако не вполне ясно, имеются ли различия между ПСМ с точки зрения влияния на процессы апоптоза β-клеток. В связи с этим представляют интерес результаты исследования, в котором оценивалось влияние различных ПСМ и натеглинида на уровни окислительного стресса и апоптоза в культуре панкреатических β-клеток линии MIN6. После культивирования клетки MIN6 подвергали воздействию ПСМ (глибенкламида, глимепирида, гликлазида) и натеглинида в различных концентрациях. Суточное воздействие глибенкламида, глимепирида и натеглинида привело к значительному увеличению внутриклеточного образования АФК, величина которого зависела от концентрации препаратов. Судя по результатам оценки образования АФК, стимулирующие эффекты глибенкламида на апоптоз были достоверно выше таковых глимепирида и натеглинида. В то же время обработка клеток гликлазидом не привела к достоверному увеличению числа апоптозных клеток.

Ранее были опубликованы сообщения о том, что гликлазид уменьшает апоптоз β-клеток, индуцированный перекисью водорода [17]. Гликлазид также оказался способным нейтрализовать свободные радикалы, в т. ч. подавлять окисление ЛПНП. Более того, в недавнем исследовании с использованием метода электронно-спинового резонанса была подтверждена его эффективность в плане нейтрализации гидроксильных и супероксидных радикалов [18]. Таким образом, гликлазид способен уменьшать окислительный стресс за счет способности нейтрализовывать свободные радикалы и уменьшает процессы апоптоза в β-клетках (см. рисунок).

О том, что гликлазид в меньшей степени, чем глибенкламид, индуцирует недостаточность β-клеток, говорят результаты проведенного ретроспективного анализа. Было показано, что пациенты, получавшие гликлазид, нуждались в инсулине реже, чем больные, принимавшие глибенкламид [19]. Влияние Диабетона МВ на риск развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД было оценено в исследовании ADVANCE [4]. В этой работе для интенсивного контроля уровня глюкозы использовался гликлазид МВ (модифицированного высвобождения), который мог комбинироваться с другими препаратами, по усмотрению врача назначенных для достижения целевых значений гликированного гемоглобина (HbA1c) – 6,5 % и ниже. Включение в схему терапии дополнительных пероральных ССП (ПССП) и инсулина осуществлялось лишь после титрации Диабетона MВ до максимальной дозы (120 мг/сут) в случае невозможности снижения HbA1c до целевого значения. Среди участников исследования 74 % пациентов принимали Диабетон MВ в комбинации с метформином, 19 % – с глитазоном и 40 % – с инсулином. Через год в группе интенсивного лечения был достигнут средний уровень HbA1c (6,4 %), в группе стандартного лечения – 7,5 %. Данные показатели сохранялись в течение всего периода наблюдения (5 лет). Полученные результаты демонстрируют важность увеличения дозы Диабетона МВ с целью проявления всего спектра эффективности препарата.

Стратегия лечения в группе интенсивного контроля гликемии, основанная на применении Диабетона МВ, привела к достоверному снижению:

• частоты основных микрои макрососудистых осложнений на 10 % (р = 0,013);

• частоты микрососудистых осложнений на 14 % (р = 0,01);

• уровня микроальбуминурии на 9 % (р = 0,018);

• уровня макроальбуминурии на 30 % (р < 0,001);

• частоты развития новых случаев нефропатии и ее прогрессирования на 21 % (р = 0,006).

В исследовании ADVANCE эффект замедления прогрессирования нефропатии был обнаружен у пациентов как с высоким, так и с низким уровнем систолического артериального давления. Кроме того, в группе интенсивного контроля при применении Диабетона МВ впервые были продемонстрированы регресс альбуминурии и даже ее нормализация.

Важно отметить, что применение Диабетона МВ позволило безопасно достичь целевого уровня HbA1c у большинства пациентов независимо от различных факторов, включая возраст, длительность заболевания, предшествующую сахароснижающую терапию, исходный уровень HbA1c и индекс массы тела. Полученные результаты доказывают клиническую и прогностическую эффективность Диабетона МВ.

В рамках исследования ADVANCE продемонстрировано, что уменьшение уровня HbA1c на 1 % приводит к снижению риска микрои макрососудистых осложнений на 26 и 22 % соответственно, уменьшению сердечно-сосудистой смертности на 25 %, а общей смертности – на 22 %. Следовательно, интенсивная стратегия лечения имеет определяющее значение для снижения риска развития сосудистых осложнений.

Вопросы сердечно-сосудистой безопасности ССП среди пациентов с СД2, большинство из которых уже имеют сердечно-сосудистую патологию, сегодня активно обсуждаются. Первые проспективные многолетние исследования (в т. ч. UGDP – University Groop Diabetes Program Study, UKPDS – United Kingdom Prospective Diabetes Study) не дали внятного ответа в отношении влияния ПСМ на развитие макрососудистых осложнений.

Для определения влияния предшествующей сахароснижающей терапии на риск развития острого инфаркта миокарда (ИМ) в Дании проведено крупное популяционное исследование [20]. Оно проводилось по типу “случай–контроль” и включало 6636 больных, впервые госпитализированных в связи с ИМ с 1994 по 2002 г. Данные были получены из национального регистра – The Hospital Discharge Registry (HDR) of North Jutland Country, Denmark. В качестве контроля были проанализированы истории болезни 66 839 пациентов соответствующего возраста и пола, имеющих факторы риска развития ИМ. После анализа всех данных было показано, что применение любого ССП ассоциируется с повышенным риском развития ИМ. Для пациентов, принимавших в течение минимум 90 дней перед госпитализацией т. н. старые ПСМ (глибенкламид, хлорпропамид, глипизид), скорректированный относительный риск (ОР) развития ИМ составил 2,07 (95 % доверительный интервал [ДИ] – 1,81–2,37) и был достоверно выше, чем при применении “новых” ПСМ (глимепирид и гликлазид): ОР – 1,36 (95 % ДИ – 1,01–1,84; p = 0,01). Риск развития ИМ среди пациентов, получавших инсулин, был выше, чем у принимавших ПССП. Риск ИМ при приеме препаратов, не относящихся к ПСМ (метформин, акарбоза, репаглинид), был таким же, как и при приеме “новых” ПСМ (см. рисунок). Комбинация ПССП не вела к повышению риска развития ИМ. Вместе с тем отсутствие сахароснижающей терапии больных СД2 ассоциировалось с максимальным риском госпитализации по поводу ИМ. При анализе влияния более длительной сахароснижающей терапии (180 дней до госпитализации) были получены сходные результаты.

В рамках того же исследования установлено, что предшествующая терапия “старыми” ПСМ (глибенкламидом, глипизидом, толбутамидом) ассоциировалась с повышением риска смертности в течение 30 дней после ОИМ: ОР =1,29 (95 % ДИ – 1,0–1,67) против ОР = 1,0 (95 % ДИ – 0,53–1,90) для “новых” ПСМ (гликлазида, глимепирида).

Таким образом, терапия гликлазидом практически ассоциировалась с наименьшим риском развития ОИМ. Риск фатальных исходов ИМ в группе больных, получавших гликлазид и глимепирид, не отличался от такового в группе пациентов без СД, при этом наименьшая смертность наблюдалась именно среди больных, получавших гликлазид, – 9,5 %.

Интересны результаты масштабного исследования, проведенного в Дании с 1997 по 2006 г. Цель исследования состояла в оценке влияния монотерапии различными препаратамисекретагогами в сравнении с метформином на такие значимые клинические исходы, как общая и сердечнососудистая смертность среди больных предшествующим ИМ или без него. В состав комбинированной конечной точки были включены ИМ, инсульт и сердечно-сосудистая смертность.

Большинство (77 %) пациентов получали секретагоги или метформин в виде монотерапии в течение всего периода наблюдения (в среднем 3,3 года). В общей сложности в исследование были включены 107 806 пациентов, в т. ч. 9607 с ИМ в анамнезе. Метформин, обеспечивший в исследовании UKPDS достоверное снижение риска развития сердечно-сосудистых исходов при СД2, был выбран в качестве стандарта для изучения эффектов других ССП. Результаты исследования показали, что риски общей и сердечно-сосудистой смертности при терапии гликлазидом и репаглинидом не отличались от таковых в группе метформина (у больных с перенесенным ИМ и без него) и между собой [21]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что гликлазид является безопасным препаратам даже для больных СД с ИМ в анамнезе и, подобно метформину, обладает протективными свойствами в отношении сердечно-сосудистых осложнений.

Подтверждением тому служат данные, полученные при анализе Украинского регистра больных СД [22]. В анализ были включены 64 288 пациентов, которые в течение всего периода наблюдения получали ПСМв виде монотерапии: глибенкламид (n = 50 341), глимепирид (n = 2 479) или гликлазид (n = 11368). За период наблюдения (в среднем 1,53 ± 1,12 года) зарегистрировано 1274 случая смерти, в т. ч. 974 случая смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.

Терапия гликлазидом и глимепиридом ассоциировалась с достоверно меньшим риском смерти от всех причин по сравнению с глибенкламидом: ОР = 0,33 (95 % ДИ – 0,26–0,41; р<0,001) и 0,605 (95 % ДИ – 0,413–0,886; р < 0,001) соответственно. В отношении сердечно-сосудистой смертности достоверное снижение риска по сравнению с глибенкламидом отмечено только в группе гликлазида: ОР = 0,29 (95 % ДИ – 0,21–0,38; р < 0,001).

Таким образом, на сегодняшний день протективный эффект Диабетона МВ в отношении сердечно-сосудистой системы можно считать доказанным. Данный препарат обладает самостоятельным, не зависящим от степени гликемического контроля свойством – способностью ослаблять оксидативный стресс, что приводит к восстановлению функции эндотелия, нормализации свертывающей системы крови и позитивно влияет на ключевые этапы атерогенеза.

Антиоксидантные свойства препарата, отсутствие влияния на процессы апоптоза обеспечивают его щадящее действие на β-клетки, способствуют сохранению их функции, что также является неоспоримым преимуществом гликлазида.

Многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями доказано, что использование гликлазида безопасно для пациентов любого возраста и при наличии любых сосудистых осложнений. Поэтому недавно зарегистрировано новое показание к применению препарата (14.02.2011), согласно которому Диабетон МВ рекомендуется в качестве средства профилактики осложнений СД, для снижения риска микро(нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых (инфаркт миокарда, инсульт) осложнений у пациентов с СД2 путем интенсивного контроля гликемии (инструкция по применению изменение № 4 от 12.02.2011 г.).

В настоящее время появилась новая форма Диабетона МВ – делимая таблетка, содержащая 60 мг препарата. Увеличение дозы позволяет уменьшать количество принимаемых таблеток, что несомненно более удобно для пациента и повышает его приверженность лечению. Максимальная терапевтическая доза Диабетона МВ – 120 мг, что составляет всего 2 таблетки (а не 4, как для таблеток по 30 мг). Важно подчеркнуть уникальность структуры таблетки Диабетона МВ 60 мг. Она содержит микрогранулы гликлазида, заключенные в сетчатую структуру. Таблетка делимая. Зона разлома таблетки прочна и защищена от растворения. Это позволяет разламывать таблетку, не нарушая фармакокинетику препарата (профиль растворения аналогичен таковому целой таблетке), и использовать разные дозы препарата: 30 мг (0,5 таблетки), 60 мг (1 таблетка), 90 мг (1,5 таблетки), 120 мг (2 таблетки).

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что в современной диабетологической практике ПСМ являются препаратами первого выбора, а Диабетон МВ – одним из самых эффективных и безопасных ССП с широким спектром действия и практически не имеющим побочных эффектов.

Информация об авторах:
Кононенко Ирина Владимировна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник
отделения программного обучения и лечения больных, ФГУ “Эндокринологический научный центр”.
Тел. 8 (499) 126-66-37, e-mail: shakhtarina@bk.ru;
Смирнова Ольга Михайловна – доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник
отделения программного обучения и лечения больных ФГУ “Эндокринологический научный центр”.
Тел. 8 (499)126-66-52