Хронический запор, подходы к постановке диагноза и лечению


Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г., Гвинтовкина Т.О., Левченко О.Б.

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, Москва
В статье представлены принципы дифференциального подхода к определению синдрома функциональных запоров, современные классификации, клинические критерии и стандарты диагностики хронических запоров. Дана сравнительная характеристика слабительных средств с учетом последних клинических исследований. Рассмотрены преимущества стимулирующих слабительных средств – бисакодила и натрия пикосульфата.

Запор (или обстипация, или констипация) – это процесс, отражающий нарушение опорожнения кишечника.

По определению международных экспертов, это комплекс следующих критериев:

  • два и менее акта дефекации в неделю;
  • натуживание, занимающее более трети времени дефекации;
  • плотная в виде комочков консистенция кала;
  • чувство неполного опорожнения кишечника.

Хронический запор представляет собой чрезвычайно важную медико-социальную проблему [1].

По данным разных авторов, запорами страдают от 10 до 40 % взрослого населения экономически развитых стран. Столь существенный диапазон обусловлен демографическими факторами, выборкой пациентов и определением понятия “запор” [2–4]. Однако четких эпидемиологических данных, определяющих вид и причину нарушений опорожнения кишечника, нет. Для уточнения характера запора необходимо понимание механизмов продвижения химуса по толстой кишке и непосредственно акта дефекации.

В нормальных, физиологических условиях можно выделить три основных компонента, участвующих в акте дефекации: внутри- и внекишечное давление, мышцы передней брюшной стенки и мышцы тазового дна, работа которых регулируется скоординированным действием нейрогуморальной системы.

Кроме этого способность кишки к опорожнению зависит от состояния собственно кишечника (нервно-мышечного аппарата, анатомических особенностей, способности всасывать воду) и от внешних факторов (диеты, образа жизни), что позволило выделить ведущие патогенетические механизмы формирования запоров [5]:

  • повышенное всасывание воды в толстой кишке;
  • замедление прохождения кала;
  • нарушения собственно акта дефекации.

По типу перистальтической активности кишечника можно выделить три основных варианта запора:

  • запор с сохраненной пропульсивной активностью толстой кишки;
  • запор с замедленным прохождением кала;
  • запор по типу аноректального расстройства (проктогенный запор).

Запор при сохраненной пропульсивной активности толстой кишки развивается у пациентов, находящихся на постельном режиме, при неправильном образе жизни (недостаточной физической активности, употреблении недостаточного количества жидкости, растительной клетчатки). Запор с замедленным прохождением кала по толстой кишке обусловлен угнетением пропульсивной активности. Запор по типу аноректальных расстройств (проктогенный) обусловлен анатомическими или функциональными изменениями в аноректальной зоне. В процессе дефекации на пути движущихся каловых масс возникает препятствие (обструкция выхода). К аноректальным нарушениям функционального характера относятся врожденный аганглиоз (болезнь Гиршпрунга), нарушение расслабления внутреннего анального сфинктера, синдром спазма тазового дна, рефлекторный запор (при наличии болезненных процессов в аноректальной зоне – проктита, трещин, воспаления геморроидальных узлов, язвенного процесса вследствие травматизации).

С учетом патогенетических механизмов формирования запоров возможно определить пораженный участок толстой кишки. Например, формирование плотного фрагментированного кала характерно для нарушения пропульсивной перистальтики ободочной кишки, в которой происходит основное всасывание воды. Отсутствие или нарушение позывов к дефекации указывает на нарушение чувствительности рецепторного аппарата аноректальной области [5].

Основные заболевания, приводящие к нарушению опорожнения кишечника, можно условно разделить на две большие группы: кишечные и внекишечные. К кишечным относятся такие состояния, как:

  • органические причины сужения просвета толстой кишки (опухоли, стриктуры кишки, ишемические колиты, спаечные процессы);
  • нарушения функции мышечного слоя стенки толстой кишки (системная склеродермия, дерматомиозит, дивертикулез);
  • заболевания прямой кишки (ректоцеле, инвагинации, пролапс прямой кишки);
  • заболевания анальной области (трещина, стеноз и др.);
  • функциональный запор (при синдроме раздраженного кишечника [СРК] с запорами, функциональный хронический запор).

Наиболее часто встречающимися среди внекишечных причин являются [6, 7]:

  • нейрогенные запоры, которые можно разделить на заболевания периферической (аганглиоз, болезнь Реклингхаузена, автономная нейропатия, болезнь Шагаса) и центральной (опухоли конского хвоста, менингоцеле, рассеянный склероз, травма ствола мозга, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, опухоли) нервной системы, а также психогенные причины (депрессия, психозы, нервная анорексия, шизофрения, истерия);
  • метаболические (эндокринные) причины (сахарный диабет, порфирия, феохромоцитома, глюкагонома, гипотиреоз);
  • прием лекарственных препаратов.

Пациенты с единственной причиной констипации встречаются редко. Как правило, при обследовании можно выявить не менее двух причин, которые усугубляют тяжесть запоров, действуя синергически.

Одной из частых причин, приводящих к развитию запоров, является употребление лекарственных средств, среди которых наиболее распространены такие препараты, как антихолинэргические средства, антациды, антисекреторные средства, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), антидепрессанты, наркотические анальгетики, химиотерапевтические препараты, транквилизаторы, препараты железа, антигипертензивные препараты и др.

Утвержденной стандартизированной классификации запоров не существует. Возможно, это обусловлено тем, что запор, по сути, является симптомом многих заболеваний.

Запоры можно подразделить на первичные, вторичные и идиопатические. Причиной первичных являются аномалии, пороки развития толстой кишки и ее иннервации; вторичных – болезни и повреждения толстой и прямой кишки, болезни других органов и систем, метаболические нарушения. Под идиопатическими принято понимать запоры вследствие нарушений моторной функции прямой и толстой кишки, причина которых неизвестна (инертная кишка, идиопатический мегаколон) [8]. Кроме того, запоры делятся на органические и функциональные.

Диагностика

Диагноз запора устанавливается на основании клинических данных, а дополнительные методы позволяют уточнить причину. Важной задачей является необходимость вычленить симптомы, а затем и синдромы заболеваний, являющихся причиной возникновения констипации. Необходимо установить грань между симптомом и заболеванием, что часто не представляется возможным, т. к. не существует достоверных диагностических методик для диагностики функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Первым этапом диагностики нарушений опорожнения кишечника является сбор клинических и анамнестических данных. Жалобы пациентов с запорами могут быть разнообразными. Больные предъявляют жалобы на снижение частоты дефекаций (от одного раза в три дня и реже) вплоть до полного отсутствия самостоятельных позывов. Изменяется консистенция кала: он обычно уплотнен, сухой, фрагментирован в виде сухих темных шариков или комков, напоминает овечий кал.

При диагностике констипации чрезвычайно важно обращать внимание на т. н. симптомы тревоги, самыми важными из которых являются анемия, примесь крови в кале, лейкоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов, лихорадка, гепатоспленомегалия, немотивированное снижение массы тела, первое обращение в пожилом возрасте, постоянная интенсивная боль в животе как единственный симптом, рак толстой кишки у родственников [9].

Пациенты часто жалуются на болевые ощущения и чувство распирания в животе; облегчение наступает после стула или отхождения газов. Наблюдаются различные диспепсические расстройства: снижение аппетита, отрыжка воздухом, неприятный вкус во рту, вздутие живота, урчание в животе и др. В некоторых случаях запор сопровождается снижением работоспособности, головными болями, болями в мышцах, общей нервозностью, подавленным настроением, расстройством сна, познабливанием, онемением конечностей, одышкой и т. п.

Могут отмечаться изменения психики ипохондрического характера. Иногда настроение людей, страдающих истинным или мнимым запором, целиком зависит от деятельности кишечника, которой уделяется повышенное внимание. Такие пациенты проявляют чрезмерную заботу об акте дефекации, усиленно фиксируют свое внимание на количестве актов дефекации, количестве и качестве испражнений, на состоянии языка, анальной области [10]. Пациенты не всегда способны правильно определить, страдают ли они запором, поэтому кроме критериев, данных в определении запора, реальной помощью является использование бристольской шкалы формы стула (см. рисунок).

Вторым этапом диагностического поиска является оценка лабораторных данных: клинического и биохимического анализа крови, копрограммы (исследования кала врачом-лаборантом), анализа мочи, исследования кала на скрытую кровь, исследования микробного состава кала толстой кишки.

Далее производится оценка с помощью инструментальных методов исследования [2, 11–14]:

  • ректороманоскопия (ректоскопия), проктосигмоскопия и колоноскопия;
  • рентгенологические исследования: обзорная рентгенография брюшной полости, ирригоскопия;
  • колоноскопия с биопсией слизистой оболочки толстой кишки;
  • гистологическое и гистохимическое исследование биоптатов;
  • оценка прохождения химуса по кишке: исследование с использованием рентгенопозитивных маркеров, сцинтиграфия;
  • тест экспульсии баллона (позволяет несложным способом оценить эвакуаторную функцию прямой кишки, впервые был предложен Preston и Lennard-Jones);
  • электромиография (позволяет зарегистрировать электрическую активность наружного анального сфинктера и лобково-прямокишечной мышцы, выявить парадоксальное повышение их активности);
  • исследование латентного периода двигательного ответа на стимуляцию n. pudendus;
  • функциональные пробы с целью определения резервуарной и эвакуаторной функций прямой кишки: видеодефекография, динамическая магнитно-резонансная дефекография, аноректальная манометрия;
  • оценка тонуса наружного сфинктера (позволяет выявить его спастическую дисфункцию);
  • ультразвуковое исследование, ультразвуковая допплерография, компьютерная томография, ангиография при подозрении на возможность абдоминальной ишемии; необходимо провести исследование брюшной аорты и ее ветвей, а также оценку гемодинамических показателей висцерального кровотока.

Следует отметить, что одной из основных причин запоров являются неопластические процессы в брюшной полости. Поэтому пациенты, которые впервые обратились к врачу с жалобами на запор в возрасте более 40 лет, должны тщательно обследоваться на предмет поиска новообразований.

Подходы к лечению

Первым шагом в лечении синдрома запора должны быть мероприятия, направленные на соблюдение здорового образа жизни. Прием пищи должен быть регулярным, с употреблением достаточного количества жидкости (1,5–2,0 литра в сутки). В диете должно присутствовать большое количество пищевых волокон. Неперевариваемые пищевые волокна увеличивают объем кала, задерживая воду, и нормализуют его консистенцию, что способствует восстановлению перистальтики. Рекомендуется употребление сырых овощей, фруктов, косточковых ягод, бананов, кисломолочных продуктов, рассыпчатых каш, хлеба из муки грубого помола, растительного масла. Сократительная активность толстой кишки нарастает после пробуждения и после еды, поэтому пациентам не следует игнорировать позывы на дефекацию, т. к. это может привести к снижению порога возбудимости рецепторов прямой кишки. Пациентам следует увеличивать физическую активность. Без увеличения физической активности при соблюдении всех остальных рекомендаций эффект не будет достигнут в полном объеме.

Адекватное исполнение и согласование комплекса немедикаментозных мероприятий в 60 % случаев позволяют решить проблему функциональных запоров, но не дают желаемого результата в случаев органического поражения.

Медикаментозные средства представлены широким спектром лекарственных препаратов, от которых следует отличать нелекарственные средства – т. н. биологически активные добавки. Их использование может быть рассмотрено в разделах рекомендаций по питанию (таких как клетчатка, пищевые волокна, отруби, пробиотики и др.).

Среди лекарственных средств, используемых в терапии нарушений опорожнения кишечника, первое место занимают слабительные средства. Классификация слабительных препаратов включает четыре группы средств, которые различаются по механизму и локализации действия и потому имеют различное время развития слабительного эффекта.

1-я группа. Стимулирующие слабительные средства, оказывают послабляющий эффект путем активации рецепторного аппарата слизистой оболочки толстой кишки и, таким образом, стимулируют ее перистальтику. Эти препараты действуют на уровне толстой кишки и, как правило, вызывают однократную дефекацию через 6–12 часов после приема, приводят к стимуляции акта дефекации, уменьшению времени эвакуации и размягчению стула.

К препаратам этой группы относятся производные антрахинов, дифенилметана (фенолфталеин, бисакодил – Дульколакс, натрия пикосульфат – Гутталакс), касторовое масло. Среди этой группы препаратов предпочтение следует отдавать тем, которые начинают действовать на уровне толстой кишки.

Наиболее современными и безопасными из стимулирующих слабительных средств следует признать препараты бисакодила и натрия пикосульфата. Эти средства можно применять при запоре любого типа, в т. ч. и периодических запорах. Важными особенностями являются предсказуемость эффекта данных препаратов, нейтральный вкус, выпуск в форме капель, возможность использовать среди пациентов с сахарным диабетом, а также возможность индивидуального дозирования.

Бисакодил и натрия пикосульфат – пролекарства, местно-действующие слабительные из группы производных дифенилметана. После гидролиза в толстой кишке данные стимулирующие слабительные увеличивают секрецию воды и электролитов в толстой кишке, ускоряют и увеличивают ее перистальтику. При приеме внутрь бисакодил и натрия пикосульфат подвергаются превращениям под действием ферментов кишечной микрофлоры с образованием активного метаболита – бифенола. Бисакодил (Дульколакс) высвобождается и его действие развивается только в толстой кишке, благодаря кишечнорастворимой оболочке, которая растворяется при определенном рН (8,1). Дополнительным преимуществом бисакодила является его безопасность при лечении запоров во время беременности. Препарат практически не всасывается из кишечника, он не обладает эмбриотоксическим и стимулирующим матку действием, не проникает в молоко матери.

Натрия пикосульфат (Гутталакс) также относится к группе стимулирующих слабительных и используется в разных возрастных группах пациентов с запорами, при гестационных запорах во II и III триместрах беременности. Активная форма Гутталакса (так же как и Дульколакса) образуется под действием микрофлоры кишечника и оказывает стимулирующее действие на рецепторы, усиливает кишечную перистальтику и уменьшает всасывание электролитов и воды [15, 23].

По данным мета-анализа, проведенного в 2010 г. A.C. Ford и N.C. Suares, бисакодил и натрия пикосульфат отнесены к группе I FDA (Food and Drug Administration) среди стимулирующих слабительных средств по результатам проведенных клинических исследований. Эти данные позволяют использовать перечисленные препараты в педиатрии (у детей с 4 лет под контролем врача) и у беременных. Следует обратить внимание на то, что препараты сенны не проходили клинических исследований с 1998 г. и в настоящее время отнесены к классу III FDА. Сравнительная характеристика препаратов сенны, бисакодила и натрия пикосульфата представлена в таблице [16];

Таблица.Сравнительная характеристика препаратов сенны, бисакодила и натрия пикосульфата [16].

2-я группа. Осмотические слабительные средства, обладают способностью удерживать воду в просвете кишечника, что ведет к увеличению объема и размягчению каловых масс. К препаратам этой группы относятся натрия и магния сульфат, магния гидроксид, карловарская соль, сорбитол, полиэтиленгликоль, лактулоза. Они действуют на уровне толстой кишки, время наступления послабляющего действия составляет 12–48 часов (в зависимости от типа). Препараты данной группы можно использовать краткими курсами. Соли противопоказаны для длительного применения, а также пациентам с застойной сердечной недостаточностью и нарушением функции почек [17]. Среди препаратов данной группы пролонгированными курсами безопасно применение лактулозы, особенно в комплексе со стимулирующими слабительными средствами;

3-я группа. Объемные слабительные или наполнители – это средства природного происхождения или синтетические модифицированные полисахариды, которые трудно перевариваются или не перевариваются вообще, вследствие чего почти не всасываются. Препараты данной группы активно используются в настоящее время и чаще всего относятся к группе биологически активных добавок. Когда они абсорбируют воду, набухают и вызывают растяжение стенок кишечника за счет увеличения их объема. Таким путем возбуждается пропульсивная волна и в конечном итоге, дефекация ускоряется путем рефлекторной реакции. Непременными условиями достижения данного эффекта являются сохраненная способность толстой кишки реагировать на объемные слабительные и в достаточной мере раздуваться, а также одновременный прием больших объемов жидкости (от 1,5 до 2,0 л), что противопоказано пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [18]. Главные представители этой группы слабительных средств – агар-агар, метилцеллюлоза, семя льна, семена флеаворта, пшеничные отруби и стеркулия, псиллиум;

4-я группа. Слабительные масла (детергенты), способствующие размягчению твердых каловых масс и облегчающие их скольжение: вазелиновое, миндальное, фенхелевое масла, жидкий парафин. Они действуют на уровне тонкой кишки, поэтому слабительный эффект после их приема возникает через 4–5 часов [19]. Их можно назначать на короткий срок, например при кишечной обструкции [20].

Косвенным послабляющим эффектом обладают спазмолитики, антибиотики (как побочный эффект), прокинетики, магнийсодержащие препараты, витамины и др. Как правило, не рекомендуется монотерапия пробиотиками. Среди препаратов данной группы предпочтительнее использовать препараты, в составе которых присутствуют бифидо- и лактобактерии, т. к. они относятся к слабым продуцентам газов и способны уменьшать явления метеоризма. Механизм действия пробиотиков основан на их способности увеличивать общий объем кишечной микрофлоры, которая составляет значительную массу фекалий, а также на повышении выработки метаболитов, главными из которых являются короткоцепочечные жирные кислоты, в частности пропионовая кислота, принимающая участие в регуляции моторной функции толстой кишки. Эффективность лечения будет возрастать при сочетании бактериальных препаратов с пищевыми волокнами (лактулозой), которые в данном случае играют роль пребиотиков и проявляют синергизм в отношении влияния на моторную функцию толстой кишки [21].

Прокинетики оказывают стимулирующий эффект на мышечную стенку толстой кишки, а также повышают секрецию слизи слизистой оболочкой и снижают абсорбцию воды.

Спазмолитические средства (мебеверин, гиосцина бутилбромид, пинаверия бромид, отилония бромид и др.) особенно эффективны в лечении функциональных запоров. При приеме спазмолитиков уменьшаются боли в животе, связанные с дефекацией.

В настоящее время гиосцина бутилбромид (Бускопан) является препаратом выбора для быстрого устранения боли. Это селективный М-холинолитик, который имеет высокую степень аффинности к М2и М3рецепторам [22], локализованным в т. ч. в гладкомышечных клетках ЖКТ и желчного пузыря. Бускопан обладает низкой системной биодоступностью – менее 1 % – и поэтому риск развития системных антихолинергических побочных эффектов минимален и сопоставим с таковым при применении плацебо. Несмотря на низкую системную биодоступность, гиосцина бутилбромид оказывает локальный спазмолитический эффект, а также ганглиоблокирующее действие путем связывания с никотиновыми рецепторами. Данный нейротропный селективный спазмолитик распределяется главным образом в мышечных клетках органов брюшной полости и малого таза, а также в интрамуральных ганглиях органов брюшной полости. Блокада мускариновых рецепторов на постсинаптических мембранах органов-мишеней приводит к снижению внутриклеточной концентрации ионов кальция и расслаблению мышц.

Эффективными в лечении запора могут оказаться желчегонные средства и препараты, содержащие желчные кислоты (Аллохол, Холагол, Фестал, препараты урсодезоксихолевой кислоты), т. к. они стимулируют секреторную и двигательную активность кишечника. Применение этих препаратов оправданно в тех случаях, когда диагностируется гипофункция желчного пузыря [23].

Успех лечения хронических запоров возможен при выработке комплексной схемы лечения с использованием немедикаментозных мероприятий и лекарственных средств, а также курсы вспомогательной терапии [25].


Информация об авторах:
Маев Игорь Вениаминович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики
внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России.
Тел. 8 (495) 681-22-29; e-mail: proped@mail.ru;
Вьючнова Елена Станиславовна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры
пропедевтики и гастроэнтерологии ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России.
Тел. 8 (495) 490-18-01; e-mail: es.vyuchnova@gmail.com;
Лебедева Екатерина Геннадиевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики
и гастроэнтерологии ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России.
Тел. 8 (495) 490-18-01; e-mail: eg_lebedeva@mail.ru;
Гвинтовкина Татьяна Олеговна – клинический ординатор кафедры пропедевтики
и гастроэнтерологии ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России.
Тел. 8 (495) 490-18-01;
Левченко Ольга Борисовна – клинический ординатор кафедры пропедевтики
и гастроэнтерологии ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России.
Тел. 8 (495) 490-18-01


Литература


1. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Гастроэнтерология. Национальное руководство. М., 2008. С. 700.


2. Tompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, et al. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. GUT 1999;45(II):1143–48.


3. Pare P, Ferrazzi S, Thompson WG, et al. An epidemiological survey of constipation in Canada: definitions, rates, demographics and predictors of health care. AmJGastroenterol 2001;96:3131–37.


4. Ивашкин В.Т. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. М., 2003.


5. Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. Патогенез и лечение запоров // РМЖ 2004. Т. 6. № 1. С. 49.


6. Питер Р. Макнелли. Секреты гастроэнтерологии. СПБ, 1998. С. 1023.


7. Шульпекова Ю.О. Запор и методы его лечения // РМЖ 2006. Т. 8. № 2. С. 90.


8. Парфенов А.И. Энтерология. М., 2002. № 744. С. 84–94.


9. Ардатская М.Д. Синдром раздраженного кишечника // ConsiliumMedicum 2010. Т. 12. № 8. С. 48–54.


10. Фролькис А.В. Заболевания кишечника. СПБ, 2003.


11. Preston DM, Lennard-Jones JE. Anismusinchronicconstipation. DigDisSci 1985;30:413.


12. Шульпекова Ю.О. Алгоритм лечения запора различного происхождения // РМЖ 2007. Т. 15. № 15.


13. Wexner SD, Daniel N, Jagelman DG. Colectomy for constipation: Physiologic investigation is the key to success. DisColonRectum 1991;34:851.


14. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А., Ардатская М.Д., Колхир В.К., Воскобойникова И.В., Шиндина Т.С., Функциональные запоры: Представления, лечебные подходы // Медицинский cовет 2010. № 9–10. С. 19–24.


15. Лоранская И.Д. Запор – новые решения старой проблемы // РМЖ 2007. Т. 9. № 1.


16. Ford AC, Suares NC. Effect of laxatives and pharmacological therapies in chronic idiopatic constipation: systematic review and meta-analysis. Gut 2011;60(2):209–18.


17. Барышников Е.Н., Румянцев В.Г. Запоры в практике гастроэнтеролога // ConsiliumMedicum2007. Т. 9. № 7.


18. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А. Форлакс в лечении хронических запоров: особенности терапии пожилых больных // РМЖ 2006. Т. 8. № 1.


19. Баранская Е.К. Запоры // Consilium Provisorum 2001. Т. 1. № 4.


20. Румянцев В.Г., Косачева Т.А. и др. Дифференцированноелечениезапоров // Фарматека 2004. № 13(90). C. 62–8.


21. Mollenbrink M, Bruekschen E. Treatment of chronic constipation with physiological E. coli bacteria. Results of a clinical trial on the efficacy and compatibility of microbiological therapy with the E. coli strain Nissle 1917. Med Klein 1994;89:587–93.


22. Tytgat G. Hyoscine butylbromide: a review of its use in the treatment of abdominal crampting and pain. Drug 2007;67(9):1343–47.


23. Цубанова Н.А. Современные слабительные препараты: альтернатива выбора // Провизор 2004. № 12.


24. Фисенко В.П. Фармакология Гутталакса // Врач 2000. № 6. С. 30.


25. Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Практические и клинические аспекты синдрома хронического запора. Методическое руководство для практических врачей с рекомендациями по проведению занятий в Школе по гастроэнтерологии для пациентов с сокращениями. М., 2005.


Похожие статьи


Бионика Медиа