Обсуждается значение ингибиторов АПФ в лечении и профилактике диабетической нефропатии. Использование ингибиторов АПФ при сахарном диабете (СД) убедительно обосновано с патофизиологической точки зрения. Положительное влияние этого класса препаратов на прогноз при СД 2 типа, сочетающемся с артериальной гипертензией, подтверждено результатами контролируемых исследований, включивших пациентов, представлявших группу очень высокого риска. Доказательства антимикроальбуминурического действия ингибиторов АПФ в существенной степени были получены в клинических исследованиях, в которых использовали лизиноприл. Значительный опыт, накопленный в отношении лизиноприла при использовании его больными ДНП, позволяет рассматривать препарат в ряду приоритетных ингибиторов АПФ, применяемых для лечения и профилактики поражения почек при СД, особенно 2 типа. К числу хорошо апробированных препаратов лизиноприла, характеризующихся выгодным соотношением стоимость/эффективность, относится, в частности, Лизигамма, производимая компанией Вёрваг Фарма (Германия).
Диабетическая нефропатия (ДНП) – одна из наиболее значимых в общей популяции причин хронической почечной недостаточности, в т. ч. терминальной; известно, что страдающие ей пациенты отличаются максимально неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом. Пато- и морфогенез ДНП в настоящее время детально изучены: общепризнанно, что ее развитие определяется действием факторов, часть из которых непосредственно связана с сахарным диабетом (СД; избыток инсулина, конечные продукты гликирования), часть – с его “окружением” (артериальная гипертензия – АГ, дислипопротеидемия, продуцируемые при абдоминальном ожирении деструктивные адипокины, гиперурикемия) [1–3].
В целом именно ДНП во многом формирует структуру понятия “хроническая болезнь почек” на уровне общей популяции [2]. Так, регистр, сформированный под эгидой ФГУ “Эндокринологический научный центр” Минздравсоцразвития России [4], включивший 7174 больных СД 1 и 2 типов (СД1, СД2) – жителей 20 регионов Российской Федерации, показал, что фактическая распространенность ДНП составляет 40,1 % при СД1 и 39,3 % при СД2 (интересно, что до целенаправленного обследования эти величины были заметно меньше, составив, соответственно, 28,8 % при СД1 и только 8,7 % при СД2). Частота ДНП закономерно росла по мере увеличения возраста, а также при неудовлетворительном контроле показателей, характеризующих углеводный обмен, и артериального давления (АД). Популяционное исследование, выполненное в северо-восточных регионах Испании [5], показало, что у 17,8 % из 8187 обследованных больных СД2 выявляется микроальбуминурия, еще
у 6,7 % – тяжелое диабетическое поражение почек (протеинурия, стойкое ухудшение фильтрационной функции). В эпидемиологическом исследовании MAP [6], выполненном в 103 центрах 10 стран Азии и суммарно включившем 5549 больных СД2, было констатировано, что у 39,8 % обследованных удается выявить микроальбуминурию, у 18,8 % – макроальбуминурию и только у 11,6 % величины АД соответствуют целевым величинам (< 130/80 мм рт. ст.), принятым при СД2. Можно утверждать, что ДНП представляет собой один из наиболее частых вариантов хронической болезни почек, с которым в качестве основного или сопутствующего заболевания может встретиться врач любой специальности, но в первую очередь терапевт/врач общей практики, и он должен полностью ориентироваться в тактике ведения этой категории пациентов.
Как правило, ДНП диагностируют на III (микроальбуминурия) стадии по классификации C.E. Mogensen (1983) [7]. Необходимо подчеркнуть, что экскрецию альбумина с мочой, величины которой укладываются в границы микроальбуминурии, невозможно определить с помощью методов, использующихся в рутинной клинической практике для обнаружения белка в моче: необходимо использовать специальные качественные (тест-полоски – Микраль-тест) или количественные (иммунотурбидиметрия) тесты. Тем не менее дезадаптивная перестройка внутрипочечной гемодинамики, нарастающая дисфункция гломерулярного эндотелия начинаются уже на тех этапах, которые условно считают предиабетом (метаболический синдром, инсулинорезистентность) [1]; таким образом, формирование диабетического поражения почек начинается одновременно (если не раньше) с СД2, что, соответственно, резко расширяет количество объектов для применениясоответствующих профилактических и терапевтических стратегий.
Принципиально важной составляющей лечения и профилактики прогрессирования ДНП является достижение и поддержание целевого АД – широко известные результаты исследования UKPDS пока пересмотреть не удалось, более того, все последующие клинические и экспериментальные работы в целом подтвердили правильность полученных результатов. Исследование UKPDS продемонстрировало, что нормализация АД улучшает прогноз больных СД2 в большей степени, чем улучшение параметров, описывающих углеводный обмен, что, тем не менее, не опровергает приоритетного значения строгого контроля гликемии с точки зрения профилактики микро- и макрососудистых осложнений этого заболевания. Результаты исследования UKPDS создают впечатление, что при СД2, как и в общей популяции пациентов, страдающих эссенциальной АГ, те или иные антигипертензивные препараты не имеют преимуществ, за исключением собственно гипотензивного действия [8]. Тем не менее в течение последующих 10 лет после публикации результатов исследования UKPDS лидирующие позиции в лечении АГ при СД2 заняли препараты, устраняющие эффекты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II [9].
Приходится констатировать, что реальная практика ведения больных СД2, в т. ч. и с точки зрения предупреждения ДНП, далека от идеальной. Р.Г. Оганов и соавт. (2008) [10] оценили качество амбулаторного ведения СД и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний на основании ретроспективного анализа медицинских карт 1146 пациентов, наблюдавшихся в трех городских поликлиниках одного из административных округов Москвы в 2004–2006 гг. Оказалось, что более чем у 15 % пациентов в течение 2 лет не было произведено ни одного определения уровня гликемии в лаборатории поликлиники, менее чем у 50 % был оценен сывороточный уровень общего холестерина, не более чем у 15 % – концентрация липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови. Только у 3,5 % больных осуществлялся должный мониторинг уровня гликированного гемоглобина, а 32 % пациентов с СД и ишемической болезнью сердца (ИБС) в течение 2 лет ни разу не выполнено электрокардиографическое исследование. Только 20,9 % больных СД2 (26,2 % – в группе с ИБС) получали антитромбоцитарные препараты, 2,4 % (2,8 % – в группе с ИБС) – статины, 53,8% – ингибиторы АПФ. Частота достижения уровня АД, целевого при СД2 (< 130/80 мм рт. ст.), составила 4,4 %, “общепопуляционного” (< 140/90 мм рт. ст.) – 22,5 %; у пациентов, страдавших ИБС, общепринятое целевое АД удавалось констатировать еще реже (17,7 %). Целевое значение гликемии натощак (≤ 6,0 ммоль/л) отмечено только у 27,7 % больных. Явное несоответствие длительного амбулаторного ведения больных СД2 общепринятым рекомендациям можно рассматривать в качестве основной причины того, что у большинства таких больных, несмотря на доступность эффективных профилактических вмешательств, рано или поздно развиваются потенциально фатальные органные поражения, в т. ч. ДНП. Следует подчеркнуть, что, ориентируясь на результаты данного клинико-эпидемиологического анализа, для выявления ранней, потенциально обратимой стадии диабетического поражения почек (микроальбуминурии) вообще не применяют соответствующих диагностических тестов, а ограничиваются неинформативным исследованием содержания белка в моче (протеинурии, для определения которой, как правило, используют низкочувствительный сульфосалициловый метод).
Рекомендации по применению тех или иных антигипертензивных препаратов, в т. ч. исходящие из их “особых” свойств, зачастую базируются только на результатах клинических исследований и/или мета-анализов (иногда – единственного, данные которого впоследствии оказываются уже не столь убедительными или даже опровергаются). Использование ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II при СД2, напротив, убедительно обосновано с патофизиологической точки зрения [11]. Непосредственное участие компонентов РААС, прежде всего ангиотензина II, в ремоделировании тканей-мишеней СД2 и развитии АГ неоднократно продемонстрировано и объясняется главным образом т. н. негемодинамическими эффектами этого медиатора – активацией процессов тканевого фиброза за счет индукции ряда профиброгенных хемокинов (в т. ч. трансформирующего фактора роста β) [12]. Четко установлены взаимосвязи между гиперактивацией преимущественно тканевого пула РААС и избытком инсулина, также индуцирующего общие с ангиотензином II пути фиброгенеза, реализующиеся в миокарде, сосудистой стенке и почечной ткани. Кроме того, при АГ, ассоциированной с СД2, достигает максимальной выраженности эндотелиальная дисфункция, опосредуемая ангиотензином II, инсулином, а также конечными продуктами гликирования, липопротеидами низкой и очень низкой плотности и представляющая собой центральное звено патогенеза сердечно-сосудистых осложнений и поражения почек [13]. Нарушение функции эндотелиоцитов удается зарегистрировать уже на этапе инсулино-резистентности, при метаболическом синдроме, при котором она является одной из первоочередных мишеней для терапевтического воздействия [14–16]. Во многом именно поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II, устраняющие нежелательные последствия взаимодействия ангиотензина II с эндотелиоцитами, обладают антимикроальбуминурическим действием и улучшают прогноз при АГ, ассоциированной с СД2 [17].
Ингибиторы АПФ на протяжении более двух десятилетий сохраняют значение приоритетной терапевтической стратегии, использующейся для лечения и профилактики ДНП [18]. Положительное влияние этого класса препаратов на прогноз при СД2, сочетающемся с АГ, подтверждено результатами контролируемых исследований, включивших пациентов, представлявших группу очень высокого риска. Крупное исследование HOPE, в котором 3577 из 9541 включенного пациента страдали СД2, было посвящено оценке влияния ингибитора АПФ на вероятность нефатальных острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта и сердечно-сосудистой смерти (первичная конечная точка). Частоту возникновения поражения почек специально изучали в группе с микроальбуминурией (31,9 % больных), сопоставив ее у пациентов, получавших ингибитор АПФ или плацебо (исследование MICRO-HOPE) [19]. У всех включенных в исследование больных исходно был выявлен еще хотя бы один сердечно-сосудистый фактор риска, и/или в анамнезе имелось сердечно-сосудистое осложнение. Наряду со значительным снижением частоты сердечно-сосудистых осложнений при использовании ингибитора АПФ удалось добиться значительного уменьшения риска развития ДНП – на 24 % (р = 0,027) – по сравнению с плацебо. Ингибитор АПФ позволял существенно снижать вероятность большинства проявлений диабетической микроангиопатии – поражения почек, в т. ч. требующего программного гемодиализа, и ретинопатии. Прием ингибитора АПФ значительно замедлял темп нарастания экскреции альбумина с мочой. Исследование HOPE – одно из первых, четко обосновавшее необходимость назначения препарата, блокирующего эффекты РААС, подавляющему большинству больных СД2.
Доказательства антимикроальбуминурического действия ингибиторов АПФ в значительной степени были получены в клинических исследованиях, в которых использовали лизиноприл. Исследование Italian Microalbuminuria Study [20], включившее нормотензивных больных инсулинозависимым СД с микро-альбуминурией, рандомизированных к лизиноприлу, пролонгированному нифедипину или плацебо, показало, что лизиноприл достоверно снижает риск нарастания экскреции альбумина с мочой. Более того, в группе, получавшей лизиноприл, было констатировано достоверно меньшее по сравнению с принимавшими пролонгированный нифедипин и плацебо число пациентов, у которых в течение года соотношение альбумин/креатинин мочи уве-личивалось на 50 % и более (40,6; 57,7 и 67,6 % соответственно; p < 0,02).
В крупное исследование EUCLID [21] были включены 530 больных инсулинозависимым СД в возрасте 20–59 лет с микроальбуминурией или без нее, исходно не получавших антигипертензивных препаратов, которые были рандомизированы к приему лизиноприла или плацебо. Проведенное спустя 2 года сопоставление эффектов лизиноприла и плацебо показало, что в группе, получавшей лизиноприл, величина соотношения альбумин/креатинин мочи оказалась ниже на 18,8 % (р = 0,03). Различие было особенно демонстративным у больных, исходно имевших микроальбуминурию: принимавшие лизиноприл показывали величины соотношения альбумин/креатинин мочи, меньшие по сравнению с получавшими плацебо на 49,7 % (или на 34,2 мкг/мин; р = 0,04). Таким образом, результаты исследования EUCLID четко свидетельствуют о том, что лизиноприл тормозит развитие
почечного поражения во многом за счет способности уменьшать экскрецию альбумина с мочой, сохраняющейся и у пациентов с нормальным АД. Эти данные, указывающие на существенность антимикроальбуминурического действия лизиноприла, могут экстраполироваться на все группы больных, имеющих микроальбуминурию. Интересно, что в исследовании EUCLID было тоже проанализировано влияние I/D-полиморфизма гена, кодирующего АПФ, на течение ДНП и выраженность антимикроальбуминурического эффекта лизиноприла [22]. Носители II варианта гена АПФ продемонстрировали максимальный темп нарастания соотношения альбумин/креатинин мочи в ситуации, когда они не получали ингибитор АПФ, но лизиноприл обусловливал у них максимальное снижение мочевой экскреции альбумина. Тем не менее в целом способность лизиноприла уменьшать альбуминурию при СД2 сохраняется независимо от генотипа генов, кодирующих компоненты РААС.
Лизиноприл, очевидно, позволяет улучшить у больных СД адаптацию к факторам, способствующим нарастанию экскреции альбумина с мочой, в частности к физической нагрузке. Еще в 1996 г. C. Rangemark и соавт. [23] показали, что степень снижения альбуминурии у больных СД, принимавших лизиноприл, заметно больше, чем у получавших атенолол. Этот эффект сохраняется и при длительном применении лизиноприла. J.A. Tuominen и соавт. (1998) [24] рандомизировали 26 больных инсулинопотребным СД2, исходно не имевших микроальбуминурии, к приему лизиноприла или плацебо. Через год у пациентов, принимавших лизиноприл, величина индуцируемой физической нагрузкой альбуминурии снизилась на 46 % (р =0,059), через 2 года – на 66 %, при этом динамика достигла статистической достоверности (p < 0,01). У пациентов, не получавших лизиноприл, этот показатель оказался практически неизмененным.
Способность лизиноприла уменьшать экскрецию альбумина с мочой заметна уже при очень малых исходных значениях альбуминурии: это четко показано, в частности, у больных СД1 [25]. Лизиноприл благоприятно влияет на внутрипочечную гемодинамику, что особенно важно для больных ДНП. По данным G. Leoncini и соавт. (2002) [26], именно лизиноприл, но не нифедипин-GITS обусловливает уменьшение не только мочевой экскреции альбумина, но и индекса резистентности, что указывает на существенное снижение внутрипочечного сосудистого сопротивления. Значительный опыт, накопленный в отношении лизиноприла при применении его среди больных ДНП, позволяет рассматривать его в ряду приоритетных ингибиторов АПФ, применяемых для лечения и профилактики поражения почек при СД, особенно СД2. К числу хорошо апробированных препаратов лизиноприла, характеризующихся выгодным соотношением стоимость/эффективность, относится, в частности, Лизигамма, производимая компанией Вёрваг Фарма (Германия).
Общепризнанно, что подавляющее большинство больных АГ сегодня нуждаются в комбинированной антигипертензиной терапии, для которой предпочтительны фиксированные полнодозовые комбинации [27], показанные подавляющему большинству больных СД, в частности страдающих ДНП. Выбор препаратов, входящих в состав этих комбинаций, по-прежнему имеет приоритетное значение с точки зрения оптимизации защиты органовмишеней, особенно когда приоритетной целью является торможение прогрессирования ДНП. Как с клинической, так и с патогенетической точки зрения рассчитывать на снижение альбуминурии и предупреждение необра тимого ухудшения почечной функции у больных ДНП возможно, только когда им назначены блокаторы РААС, среди которых ингибиторы АПФ в ближайшие годы сохранят свои лидирующие позиции.