Диабетическая нефропатия: сохраняют ли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента приоритетные позиции?


Фомин В.В., Пулин А.А., Сагинова Е.А.

Обсуждается значение ингибиторов АПФ в лечении и профилактике диабетической нефропатии. Использование ингибиторов АПФ при сахарном диабете (СД) убедительно обосновано с патофизиологической точки зрения. Положительное влияние этого класса препаратов на прогноз при СД 2 типа, сочетающемся с артериальной гипертензией, подтверждено результатами контролируемых исследований, включивших пациентов, представлявших группу очень высокого риска. Доказательства антимикроальбуминурического действия ингибиторов АПФ в существенной степени были получены в клинических исследованиях, в которых использовали лизиноприл. Значительный опыт, накопленный в отношении лизиноприла при использовании его больными ДНП, позволяет рассматривать препарат в ряду приоритетных ингибиторов АПФ, применяемых для лечения и профилактики поражения почек при СД, особенно 2 типа. К числу хорошо апробированных препаратов лизиноприла, характеризующихся выгодным соотношением стоимость/эффективность, относится, в частности, Лизигамма, производимая компанией Вёрваг Фарма (Германия).
Диабетическая нефропатия (ДНП) – одна из наиболее значимых в общей популяции причин хронической почечной недостаточности, в т. ч. терминальной; известно, что страдающие ей пациенты отличаются максимально неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом. Пато- и морфогенез ДНП в настоящее время детально изучены: общепризнанно, что ее развитие определяется действием факторов, часть из которых непосредственно связана с сахарным диабетом (СД; избыток инсулина, конечные продукты гликирования), часть – с его “окружением” (артериальная гипертензия – АГ, дислипопротеидемия, продуцируемые при абдоминальном ожирении деструктивные адипокины, гиперурикемия) [1–3].
В целом именно ДНП во многом формирует структуру понятия “хроническая болезнь почек” на уровне общей популяции [2]. Так, регистр, сформированный под эгидой ФГУ “Эндокринологический научный центр” Минздравсоцразвития России [4], включивший 7174 больных СД 1 и 2 типов (СД1, СД2) – жителей 20 регионов Российской Федерации, показал, что фактическая распространенность ДНП составляет 40,1 % при СД1 и 39,3 % при СД2 (интересно, что до целенаправленного обследования эти величины были заметно меньше, составив, соответственно, 28,8 % при СД1 и только 8,7 % при СД2). Частота ДНП закономерно росла по мере увеличения возраста, а также при неудовлетворительном контроле показателей, характеризующих углеводный обмен, и артериального давления (АД). Популяционное исследование, выполненное в северо-восточных регионах Испании [5], показало, что у 17,8 % из 8187 обследованных больных СД2 выявляется микроальбуминурия, еще
у 6,7 % – тяжелое диабетическое поражение почек (протеинурия, стойкое ухудшение фильтрационной функции). В эпидемиологическом исследовании MAP [6], выполненном в 103 центрах 10 стран Азии и суммарно включившем 5549 больных СД2, было констатировано, что у 39,8 % обследованных удается выявить микроальбуминурию, у 18,8 % – макроальбуминурию и только у 11,6 % величины АД соответствуют целевым величинам (< 130/80 мм рт. ст.), принятым при СД2. Можно утверждать, что ДНП представляет собой один из наиболее частых вариантов хронической болезни почек, с которым в качестве основного или сопутствующего заболевания может встретиться врач любой специальности, но в первую очередь терапевт/врач общей практики, и он должен полностью ориентироваться в тактике ведения этой категории пациентов.
Как правило, ДНП диагностируют на III (микроальбуминурия) стадии по классификации C.E. Mogensen (1983) [7]. Необходимо подчеркнуть, что экскрецию альбумина с мочой, величины которой укладываются в границы микроальбуминурии, невозможно определить с помощью методов, использующихся в рутинной клинической практике для обнаружения белка в моче: необходимо использовать специальные качественные (тест-полоски – Микраль-тест) или количественные (иммунотурбидиметрия) тесты. Тем не менее дезадаптивная перестройка внутрипочечной гемодинамики, нарастающая дисфункция гломерулярного эндотелия начинаются уже на тех этапах, которые условно считают предиабетом (метаболический синдром, инсулинорезистентность) [1]; таким образом, формирование диабетического поражения почек начинается одновременно (если не раньше) с СД2, что, соответственно, резко расширяет количество объектов для применениясоответствующих профилактических и терапевтических стратегий.
Принципиально важной составляющей лечения и профилактики прогрессирования ДНП является достижение и поддержание целевого АД – широко известные результаты исследования UKPDS пока пересмотреть не удалось, более того, все последующие клинические и экспериментальные работы в целом подтвердили правильность полученных результатов. Исследование UKPDS продемонстрировало, что нормализация АД улучшает прогноз больных СД2 в большей степени, чем улучшение параметров, описывающих углеводный обмен, что, тем не менее, не опровергает приоритетного значения строгого контроля гликемии с точки зрения профилактики микро- и макрососудистых осложнений этого заболевания. Результаты исследования UKPDS создают впечатление, что при СД2, как и в общей популяции пациентов, страдающих эссенциальной АГ, те или иные антигипертензивные препараты не имеют преимуществ, за исключением собственно гипотензивного действия [8]. Тем не менее в течение последующих 10 лет после публикации результатов исследования UKPDS лидирующие позиции в лечении АГ при СД2 заняли препараты, устраняющие эффекты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II [9].
Приходится констатировать, что реальная практика ведения больных СД2, в т. ч. и с точки зрения предупреждения ДНП, далека от идеальной. Р.Г. Оганов и соавт. (2008) [10] оценили качество амбулаторного ведения СД и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний на основании ретроспективного анализа медицинских карт 1146 пациентов, наблюдавшихся в трех городских поликлиниках одного из административных округов Москвы в 2004–2006 гг. Оказалось, что более чем у 15 % пациентов в течение 2 лет не было произведено ни одного определения уровня гликемии в лаборатории поликлиники, менее чем у 50 % был оценен сывороточный уровень общего холестерина, не более чем у 15 % – концентрация липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови. Только у 3,5 % больных осуществлялся должный мониторинг уровня гликированного гемоглобина, а 32 % пациентов с СД и ишемической болезнью сердца (ИБС) в течение 2 лет ни разу не выполнено электрокардиографическое исследование. Только 20,9 % больных СД2 (26,2 % – в группе с ИБС) получали антитромбоцитарные препараты, 2,4 % (2,8 % – в группе с ИБС) – статины, 53,8% – ингибиторы АПФ. Частота достижения уровня АД, целевого при СД2 (< 130/80 мм рт. ст.), составила 4,4 %, “общепопуляционного” (< 140/90 мм рт. ст.) – 22,5 %; у пациентов, страдавших ИБС, общепринятое целевое АД удавалось констатировать еще реже (17,7 %). Целевое значение гликемии натощак (≤ 6,0 ммоль/л) отмечено только у 27,7 % больных. Явное несоответствие длительного амбулаторного ведения больных СД2 общепринятым рекомендациям можно рассматривать в качестве основной причины того, что у большинства таких больных, несмотря на доступность эффективных профилактических вмешательств, рано или поздно развиваются потенциально фатальные органные поражения, в т. ч. ДНП. Следует подчеркнуть, что, ориентируясь на результаты данного клинико-эпидемиологического анализа, для выявления ранней, потенциально обратимой стадии диабетического поражения почек (микроальбуминурии) вообще не применяют соответствующих диагностических тестов, а ограничиваются неинформативным исследованием содержания белка в моче (протеинурии, для определения которой, как правило, используют низкочувствительный сульфосалициловый метод).
Рекомендации по применению тех или иных антигипертензивных препаратов, в т. ч. исходящие из их “особых” свойств, зачастую базируются только на результатах клинических исследований и/или мета-анализов (иногда – единственного, данные которого впоследствии оказываются уже не столь убедительными или даже опровергаются). Использование ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II при СД2, напротив, убедительно обосновано с патофизиологической точки зрения [11]. Непосредственное участие компонентов РААС, прежде всего ангиотензина II, в ремоделировании тканей-мишеней СД2 и развитии АГ неоднократно продемонстрировано и объясняется главным образом т. н. негемодинамическими эффектами этого медиатора – активацией процессов тканевого фиброза за счет индукции ряда профиброгенных хемокинов (в т. ч. трансформирующего фактора роста β) [12]. Четко установлены взаимосвязи между гиперактивацией преимущественно тканевого пула РААС и избытком инсулина, также индуцирующего общие с ангиотензином II пути фиброгенеза, реализующиеся в миокарде, сосудистой стенке и почечной ткани. Кроме того, при АГ, ассоциированной с СД2, достигает максимальной выраженности эндотелиальная дисфункция, опосредуемая ангиотензином II, инсулином, а также конечными продуктами гликирования, липопротеидами низкой и очень низкой плотности и представляющая собой центральное звено патогенеза сердечно-сосудистых осложнений и поражения почек [13]. Нарушение функции эндотелиоцитов удается зарегистрировать уже на этапе инсулино-резистентности, при метаболическом синдроме, при котором она является одной из первоочередных мишеней для терапевтического воздействия [14–16]. Во многом именно поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II, устраняющие нежелательные последствия взаимодействия ангиотензина II с эндотелиоцитами, обладают антимикроальбуминурическим действием и улучшают прогноз при АГ, ассоциированной с СД2 [17].
Ингибиторы АПФ на протяжении более двух десятилетий сохраняют значение приоритетной терапевтической стратегии, использующейся для лечения и профилактики ДНП [18]. Положительное влияние этого класса препаратов на прогноз при СД2, сочетающемся с АГ, подтверждено результатами контролируемых исследований, включивших пациентов, представлявших группу очень высокого риска. Крупное исследование HOPE, в котором 3577 из 9541 включенного пациента страдали СД2, было посвящено оценке влияния ингибитора АПФ на вероятность нефатальных острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта и сердечно-сосудистой смерти (первичная конечная точка). Частоту возникновения поражения почек специально изучали в группе с микроальбуминурией (31,9 % больных), сопоставив ее у пациентов, получавших ингибитор АПФ или плацебо (исследование MICRO-HOPE) [19]. У всех включенных в исследование больных исходно был выявлен еще хотя бы один сердечно-сосудистый фактор риска, и/или в анамнезе имелось сердечно-сосудистое осложнение. Наряду со значительным снижением частоты сердечно-сосудистых осложнений при использовании ингибитора АПФ удалось добиться значительного уменьшения риска развития ДНП – на 24 % (р = 0,027) – по сравнению с плацебо. Ингибитор АПФ позволял существенно снижать вероятность большинства проявлений диабетической микроангиопатии – поражения почек, в т. ч. требующего программного гемодиализа, и ретинопатии. Прием ингибитора АПФ значительно замедлял темп нарастания экскреции альбумина с мочой. Исследование HOPE – одно из первых, четко обосновавшее необходимость назначения препарата, блокирующего эффекты РААС, подавляющему большинству больных СД2.
Доказательства антимикроальбуминурического действия ингибиторов АПФ в значительной степени были получены в клинических исследованиях, в которых использовали лизиноприл. Исследование Italian Microalbuminuria Study [20], включившее нормотензивных больных инсулинозависимым СД с микро-альбуминурией, рандомизированных к лизиноприлу, пролонгированному нифедипину или плацебо, показало, что лизиноприл достоверно снижает риск нарастания экскреции альбумина с мочой. Более того, в группе, получавшей лизиноприл, было констатировано достоверно меньшее по сравнению с принимавшими пролонгированный нифедипин и плацебо число пациентов, у которых в течение года соотношение альбумин/креатинин мочи уве-личивалось на 50 % и более (40,6; 57,7 и 67,6 % соответственно; p < 0,02).
В крупное исследование EUCLID [21] были включены 530 больных инсулинозависимым СД в возрасте 20–59 лет с микроальбуминурией или без нее, исходно не получавших антигипертензивных препаратов, которые были рандомизированы к приему лизиноприла или плацебо. Проведенное спустя 2 года сопоставление эффектов лизиноприла и плацебо показало, что в группе, получавшей лизиноприл, величина соотношения альбумин/креатинин мочи оказалась ниже на 18,8 % (р = 0,03). Различие было особенно демонстративным у больных, исходно имевших микроальбуминурию: принимавшие лизиноприл показывали величины соотношения альбумин/креатинин мочи, меньшие по сравнению с получавшими плацебо на 49,7 % (или на 34,2 мкг/мин; р = 0,04). Таким образом, результаты исследования EUCLID четко свидетельствуют о том, что лизиноприл тормозит развитие
почечного поражения во многом за счет способности уменьшать экскрецию альбумина с мочой, сохраняющейся и у пациентов с нормальным АД. Эти данные, указывающие на существенность антимикроальбуминурического действия лизиноприла, могут экстраполироваться на все группы больных, имеющих микроальбуминурию. Интересно, что в исследовании EUCLID было тоже проанализировано влияние I/D-полиморфизма гена, кодирующего АПФ, на течение ДНП и выраженность антимикроальбуминурического эффекта лизиноприла [22]. Носители II варианта гена АПФ продемонстрировали максимальный темп нарастания соотношения альбумин/креатинин мочи в ситуации, когда они не получали ингибитор АПФ, но лизиноприл обусловливал у них максимальное снижение мочевой экскреции альбумина. Тем не менее в целом способность лизиноприла уменьшать альбуминурию при СД2 сохраняется независимо от генотипа генов, кодирующих компоненты РААС.
Лизиноприл, очевидно, позволяет улучшить у больных СД адаптацию к факторам, способствующим нарастанию экскреции альбумина с мочой, в частности к физической нагрузке. Еще в 1996 г. C. Rangemark и соавт. [23] показали, что степень снижения альбуминурии у больных СД, принимавших лизиноприл, заметно больше, чем у получавших атенолол. Этот эффект сохраняется и при длительном применении лизиноприла. J.A. Tuominen и соавт. (1998) [24] рандомизировали 26 больных инсулинопотребным СД2, исходно не имевших микроальбуминурии, к приему лизиноприла или плацебо. Через год у пациентов, принимавших лизиноприл, величина индуцируемой физической нагрузкой альбуминурии снизилась на 46 % (р =0,059), через 2 года – на 66 %, при этом динамика достигла статистической достоверности (p < 0,01). У пациентов, не получавших лизиноприл, этот показатель оказался практически неизмененным.
Способность лизиноприла уменьшать экскрецию альбумина с мочой заметна уже при очень малых исходных значениях альбуминурии: это четко показано, в частности, у больных СД1 [25]. Лизиноприл благоприятно влияет на внутрипочечную гемодинамику, что особенно важно для больных ДНП. По данным G. Leoncini и соавт. (2002) [26], именно лизиноприл, но не нифедипин-GITS обусловливает уменьшение не только мочевой экскреции альбумина, но и индекса резистентности, что указывает на существенное снижение внутрипочечного сосудистого сопротивления. Значительный опыт, накопленный в отношении лизиноприла при применении его среди больных ДНП, позволяет рассматривать его в ряду приоритетных ингибиторов АПФ, применяемых для лечения и профилактики поражения почек при СД, особенно СД2. К числу хорошо апробированных препаратов лизиноприла, характеризующихся выгодным соотношением стоимость/эффективность, относится, в частности, Лизигамма, производимая компанией Вёрваг Фарма (Германия).
Общепризнанно, что подавляющее большинство больных АГ сегодня нуждаются в комбинированной антигипертензиной терапии, для которой предпочтительны фиксированные полнодозовые комбинации [27], показанные подавляющему большинству больных СД, в частности страдающих ДНП. Выбор препаратов, входящих в состав этих комбинаций, по-прежнему имеет приоритетное значение с точки зрения оптимизации защиты органовмишеней, особенно когда приоритетной целью является торможение прогрессирования ДНП. Как с клинической, так и с патогенетической точки зрения рассчитывать на снижение альбуминурии и предупреждение необра тимого ухудшения почечной функции у больных ДНП возможно, только когда им назначены блокаторы РААС, среди которых ингибиторы АПФ в ближайшие годы сохранят свои лидирующие позиции.


Литература


1. Forbes JM, Fukami K, Cooper ME. Diabetic nephropathy: where hemodynamics meetsmetabolism. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007;115(2):69–84.
2. Шестакова М.В., Сунцов Ю.И., Дедов И.И. Диабетическая нефропатия: состояние проблемы в мире и в России // Сахарный диабет. 2001. № 3. C. 2–4.
3. Дедов М.В., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. М., 2006.
4. Маслова О.В., Сунцов Ю.И., Шестакова М.В. и др. Распространенность диабетической нефропатии и хронической болезни почек при сахарном диабете в Российской Федерации // Клин. нефрология. 2010.
№ 3. C. 45–50.
5. Pedro RA, Ramon SA, Marc BB. Prevalence and relationship between diabetic retinopathy
and nephropathy, and its risk factors in the North-East of Spain, a population-based study. Ophthalmic Epidemiol 2010;17(4):251–65.
6. Wu AY, Kong NC, de Leon FA, et al. An alarmingly high prevalence of diabetic nephropathy in Asian type 2 diabetic patients: the MicroAlbuminuria Prevalence (MAP) Study. Diabetologia 2005;48(1):17–26.
7. Mogensen CE, Christensen CK, Vittinghus E. The stages in diabetic renal disease. With emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy. Diabetes 1983; 32(2):64–78.
8. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. Br Med J 1998;317:705–13.
9. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, et al. Therapeutic benefits of ACE inhibitors and other antihypertensive drugs in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23:888–92.
10. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Качество профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа в амбулаторных условиях // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. № 7(7). C. 9–14.
11. Mourad JJ, Le Jeune S. Blood pressure control, risk factors and cardiovascular prognosis in patients with diabetes: 30 years of progress. J Hypertens Suppl 2008;26(3):7–13.
12. Wolf G. Molecular mechanisms of angiotensin II in the kidney; emerging role in the progression of renal disease: beyond haemodynamics. Nephrol Dial Transplant 1998;13:1131–142.
13. Folii F, Saad MJ, Velloso L, et al. Crosstalk between insulin and angiotensin II signaling systems. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107:133–39.
14. De Jong PE, Brenner BM. From secondary to primary prevention of progressive renal disease: the case for screening for albuminuria. Kidney Int 2004;66:2109–18.
15. Stehouwer CD. Endothelial dysfunction in diabetic nephropathy: state of art and potential significance for non-diabetic renal disease. Nephrol Dial Transplant 2004;19:778–81.
16. Шестакова М.В., Кочемасова Т.В., Горелышева В.А. и др. Роль молекул адгезии (ICAM-1 и Е-селектин) в развитии диабетических микроангиопатий // Тер. архив. 2002. № 6. C. 24–27.
17. Rosenson RS, Reasner CA. Therapeutic approaches in the prevention of cardiovascular disease in metabolic syndrome and in patients with type 2 diabetes. Curr Opin Cardiol 2004;19:480–87.
18. Шестакова М.В. Нефропротекция: роль артериального давления в прогрессировании патологии почек. Зависит ли нефропротективный эффект от выбора антигипертензивного препарата? // Тер. архив. 2001. № 6. C. 64–66.
19. The HOPE Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICROHOPE substudy. Lancet 2000;355:253–59.
20. Crepaldi G, Carta Q, Deferrari G, et al. Effects of lisinopril and nifedipine on the progression to overt albuminuria in IDDM patients with incipient nephropathy and normal blood pressure. The Italian Microalbuminuria Study Group in IDDM. Diabetes Care 1998;21(1):104–10.
21. The EUCLID Study Group. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. Lancet 1997;349(9068): 1787–92.
22. Penno G, Chaturvedi N, Talmud PJ, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme (ACE) gene polymorphism on progression of renal disease and the influence of ACE inhibition in IDDM patients: findings from the EUCLID Randomized Controlled Trial. EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in IDDM. Diabetes 1998;47(9): 1507–11.
23. Rangemark C, Lind H, Lindholm L, et al. Lisinopril reduces postexercise albuminuria more effectively than atenolol in primaryhypertension. Eur J Clin Pharmacol 1996;49(4):267–71.
24. Tuominen JA, Ebeling P, Koivisto VA. Longterm lisinopril therapy reduces exerciseinduced albuminuria in normoalbuminuric normotensive IDDM patients. Diabetes Care 1998;21(8):1345–48.
25. Poulsen PL, Ebbehoj E, Mogensen CE. Lisinopril reduces albuminuria during exercise in low grade microalbuminuric type 1 diabetic patients: a double blind randomized study. J Intern Med 2001;249(5):433–40.
26. Leoncini G, Martinoli C, Viazzi F, et al. Changes in renal resistive index and urinary albumin excretion in hypertensive patients under long-term treatment with lisinopril or nifedipine GITS. Nephron 2002; 90(2):169–73.
27. Комитет экспертов РМОАГ. ВНОК. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации РМОАГ/ВНОК // Системные гипертензии. 2010. № 3. C. 5–26.


Похожие статьи


Бионика Медиа