Введение

Распространенность бактериального вагиноза (БВ) у беременных составляет 30-40% [1]. Согласно последним данным, рецидивы БВ во время беременности развиваются через 2-4 месяца после проведенного курса лечения в 40-60% наблюдений [2, 3, 4]. К факторам риска относят возраст меньше 30 лет, социально-экономический статус, курение, половую активность, наличие более одного полового партнера, коитархе до 18 лет, спринцевание; инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), ВИЧ-инфекцию [5].

БВ увеличивает риск инфицирования возбудителями ИППП [4, 6, 7] и характеризуется увеличением риска развития осложнений беременности, таких как самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды, хориамнионит и дефицит массы тела при рождении ребенка. По последним данным зарубежных исследований, риски преждевременных родов у беременных с БВ составляют 31,3% [8]. При проведенном мета-анализе у 20 232 беременных обнаружено, что пациентки с БВ имеют в 2 раза больший риск ПР и в 9 раз увеличен риск самопроизвольного выкидыша [9].

Клинические симптомы БВ, как у небеременных, так и у беременных проявляются в виде неприятного рыбного запаха, патологических выделений из влагалища, зуда, которые влияют на качество жизни. БВ в настоящее время определяют как нарушение микробиоценоза влагалища, для которого характерен сдвиг микрофлоры от нормоценоза к дисбиозу, который характеризуется уменьшением числа лактобактерий и повышением доли анаэробных, в т.ч. факультативных Gardnerella spp., Atopobium vaginae, Prevotella spp., и других т.н. BV (Bacterial vaginosis)- ассоциированных бактерий [4, 6, 7].

Патогенез БВ

Было доказано, что G. vaginalis находится во влагалище приблизительно в 95-100% случаев при БВ и является патогенным микроорганизмом при данном заболевании. G. vaginalis имеет способность причинять вред пациентке больший, чем остальные BV-связанные микроорганизмы, которые прилипают к поверхности слизистой оболочки влагалища, вырабатывая токсин вагинолизин, и проявляют высокую цитотоксическую активность. Отличительной чертой БВ является образование полимикробных биопленок на слизистой оболочке влагалища. Наличие биопленки и ее увеличение формирует питательную среду для других анаэробных бактерий [8].

Согласно данным современных исследований, биопленки G. vaginalis меняют профиль экспрессии генов и обусловливают стойкость к антимикробным препаратам. В результате этого БВ переходит из хронической в рецидивирующую форму. Затем патогенные штаммы заменяют лактобактерии, которые остаются на поверхности влагалища в увеличенном количестве и способствуют образованию биопленки. Происходит взаимодействие G. vaginalis и Prevotella bivia, что оказывает поддержку в развитии БВ. Затем сиалидаза, которая производится несколькими BV-связанными бактериями, помогает уничтожению защитного слоя эпителия влагалища и вызывает увеличенную способность передачи инфекций из нижнего отдела урогенитального тракта у женщин восходящим путем [11, 12].

Современная диагностика БВ

Диагностика БВ у беременных основывается на критериях Амселя и Ньюджента. Наибольшее распространение получили критерии Амселя, актуальные в клинической практике, чем оценка по критерию Nugent. Диагноз БВ основывается на 3—4 критериях: увеличенное количество выделений из влагалища, повышение рН содержимого влагалища выше 4,5, положительный аминный тест, наличие «ключевых клеток» в мазке. При наличии трех критериев из четырех устанавливается диагноз БВ. Чувствительность и специфичность критериев Амселя в диапазоне от 37 до 70% и 94 до 99% [4, 11, 13]. Окрашивание по Грамму оценивается с помощью критериев Nugent. Суть метода заключается в количественном определении морфотипов бактерий, таких как лактобактерии и G. vaginalis и мобилункус, количество которых оценивают в баллах. Сумма баллов выше 7 указывает на заболевание БВ, 4-6 - на промежуточный тип и 0-3 балла — на нормоценоз. Чувствительность метода составляет 80%, специфичность - 88%. Также используется полимеразная цепная реакция в реальном времени - количественное определение лактобактерий, условно-патогенных и патогенных бактерий (Флороценоз или Фемофлор - 16) с чувствительностью - 90,5-96,7%, специфичностью - 85,8-95% [4, 11, 14].

В настоящее время существуют экспресс-тесты для диагностики БВ. Тест OSOM BV Blue определяет уровень сиалидазы во влагалище. Сиалидаза вырабатывается G. vaginalis и Bacteroides, чувствительность и специфичность анализа составляет от 88 до 94% и от 91 до 98%. В проведенном проспективном исследовании Р. Foessleitner et al. определили уровень сиалидазы тестом OSOM BV Blue у бессимптомных беременных пациенток. Тест показал чувствительность 81% и специфичность 100%, прогностическое значение составило 100% [15].

Тест FemExam определяет уровень пропиламинопептидазы и измеряет уровень pH. Чувствительность теста - 91%, специфичность - 61% [11, 12]. В настоящее время существует анализ на маркеры иммунной системы для диагностики БВ. Иммуноанализ IMMULITE (Германия) определяет уровень TNF-a, IL-6 и IP-10. Иммуноанализ QuickLine (Биотек, Германия) определяет уровень цитокинов TNF-a, IL-6. Исследование зарубежных авторов показало, что иммуноанализ IMMULITE при определении уровня маркеров (IL)-ie, IL-1a, IP-10 во влагалище пациенток с БВ имеет чувствительность 72% и специфичность 81%. А при исследовании цитокинов в сочетании pH-метрией влагалища чувствительность теста составила 86%, специфичность 62%. Также авторы обнаружили, что при определении IL-1a в сочетании pH-метрией чувствительность составила 86% и специфичность 64% [14].

Авторы показали, что скрининг, выявление и раннее лечение БВ у беременных снижает риски недоношенности, ПР, улучшает перинатальный исход. Так, в проведенном исследовании L. Toboso Silgo, S. Cruz-Melguizo et al. у беременных I триместра с аномальными выделениями имели в 5 раз повышенный риск преждевременного разрыва плодных оболочек, чем беременные с нормальными выделениями (5,3% против 1,1%, ОШ=5,11; 95% ДИ: 1,20-21,71; p=0,028). Согласно последним данным приведенных авторами, у бессимптомных беременных БВ увеличивается риск недоношенности (ОШ=2,16; 95% ДИ: 1,56-3,00), позднего выкидыша (ОШ=6,32; 95% ДИ: 3,65-10,94) и материнской инфекции (ОШ=2,53; 95% ДИ: 1,26-5,08). В связи с этим беременным необходимо проводить скрининг на БВ в первом триместре, особенно для беременных, имеющих наличие БВ в анамнезе предыдущих беременностей [14, 16].

Таким образом, диагностика БВ у беременных с клиническими симптомами основывается на критериях Амселя, Ньюджета, ПЦР-диагностике, часто применяемых в практике лечащего врача. Ранняя диагностика бессимптомных беременных необходима при наличии в анамнезе БВ и ПР во время предыдущих беременностей. В остальных случаях скрининг у беременных на БВ не рекомендуется.

Терапия БВ

Рекомендуемые и альтернативные схемы в соответствии с руководящими принципами Центров США по контролю и профилактике ИППП, а также Европейскими руководящими принципами 2018 г. для лечения у небеременных включают такие препараты, как метронидазол (250 мг 3 раза в день внутрь или 500 мг 2 раза в течение 7 дней или 0,75 мг геля, интравагинально в течение 5 дней) и клиндамицин (300 мг 2 раза в день внутрь в течение 7 дней или 5%-ный крем в течение 7 дней, интравагинально). По мнению J.D. Sobel, пероральный прием антибиотиков более эффективен и не сопровождается неблагоприятными явлениями. Центры США по контролю и профилактике ИППП рекомендуют назначение препаратов перорально, допустимо также интравагинальное введение антибиотиков для лечения беременных с симптомами БВ [19]. В исследовании, проведенном Р. Brocklehurst et al. с участием 156 женщин, сравнили (клиндамицин и метронидазол) перорально и интравагинально. Наблюдалось небольшое различие только по продолжительности гестационного периода (РС=1,00; 95% ДИ: 0,26-1,74), массы тела при рождении (РС=75,18; 95% ДИ: 25,37124,99). Антибиотики перорально по сравнению с вагинальными не уменьшали риска развития ПР (ОР=1,09; 95% ДИ: 0,78-1,52; два испытания, 264 женщины). Также была оценена разная частота дозировки антибиотиков, не показавшая существенной разницы в исходах беременности [20].

Согласно клиническим рекомендациям, в Российской Федерации для лечения беременных рекомендуются метронидазол и клиндамицин. Метронидазол 500 мг 2 раза в день или 250 мг 3 раза в день внутрь в течение 7 дней можно применять со II триместра беременности. Клиндамицин рекомендован по 300 мг внутрь 2 раза в день в течение 7 дней. Также применяется двухэтапный метод терапии. Первый этап - это изолированная антибактериальная терапия. Она дает кратковременный и неустойчивый эффект, способствует усугублению дисбаланса микробиоты влагалища. Второй этап - применение пробиотиков, которые способствуют восстановлению лактофлоры влагалища. Тем не менее данный подход к лечению дает кратковременный эффект с частыми рецидивами [2]. Лечение бессимптомных беременных в настоящее время остается спорным, т.к. до сих пор отсутствуют сведения, позволяющие оценить эффективность лечения. Согласно последним данным зарубежных авторов, не следует проводить скрининг и лечение бессимптомных пациентов с БВ. В проведенном мета-анализе испытаний было доказано, что лечение бессимптомных беременных пациенток с БВ не снижает частоты преждевременных родов [18, 19]. Также у беременных встречается рецидивирующий кандидоз, который связан с повышенным риском недоношенности. Это обусловлено увеличением роста заболеваемости и повышением антимикотической резистентности грибов рода Candida [5]. Согласно клиническим рекомендациям, в России используется клотримазол в виде вагинальных таблеток или 2% вагинального крема. Клотримазол 2% крем вагинальный выпускается в комплекте с тремя одноразовыми гигиеническими аппликаторами для точного дозирования препарата и предпочтителен перед другими формами при сочетанном поражении вульвы и влагалища. Клотримазол 2% крем вагинальный применяется интравагинально, высокая концентрация достигает максимума и сохраняется в вагинальном секрете в течение 48-72 ч, оказывая местное действие, не влияет на лактобактерии не оказывает системного действия. Препарат разрешен со II триместра беременности [22].

Терапия БВ у беременных направлена на окончательное подавление развития и размножения патогенов, но усложняется высоким процентом распространенности патогенов многочисленной антибиотикорезистентностью. Данная проблема усугубляется тем, что новые антимикробные препараты в настоящее время практически не появляются, а устойчивость микроорганизмов к имеющимся препаратам формируется очень быстро [23], что обусловливает высокую частоту рецидивов.

Согласно мнению большинства врачей, прием антибиотиков во время беременности наносит вред, тем самым неблагоприятно влияет на плод [24].

Несмотря на высокую эффективность антибиотиков, применяемых для лечения BV-связанных бактерий, улучшающих состояние пациента, заболевание вступает в кратковременную ремиссию, после чего возникает рецидив, что ученые связывают с невозможностью подавлять биопленки, создаваемые БВ-бактериями во влагалище [11]. В связи с этим проводится поиск новых методов повышения эффективности лечения имеющимися антибиотиками с целью увеличения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам [25].

Одним из таких методов лечения является применение средств, получивших название «ассистент антибиотика» - веществ, которые могут изменять чувствительность микроорганизмов к антибиотикам. В исследовании, проведенном А.В. Сгибневым и соавт. утверждается, что допустимыми претендентами на роль «ассистентов антибиотиков» являются представители нормальной микрофлоры женской половой системы. Комплексное применение пробиотиков и антибиотиков в большей степени эффективно за счет способности лактобактерий повышать эффективность антибактериального действия факторов естественной резистентности [23].

В последние годы активно изучается вопрос влияния лактобактерий на результативность антимикробной терапии. Было показано, что действие антибиотиков усиливается не только в присутствии нормальной микрофлоры, но и при введении пробиотического штамма Lactobacillus casei subsp. rhamnosus LCR35. Эффективность терапии БВ при этом повышается за счет выполнения ими функций нормальной флоры [25]. Исследование продемонстрировало, что пробиотик, содержащий Lactobacillus, подавляет рост, адгезию, образование биопленки, снижает вирулентность и обладает противовоспалительным свойством [17]. В мета-анализе, выполненном Ziyue Wang et al. сравнили лечение пробиотиком с плацебо и выявили, что клиническое выздоровление на 30-й день наблюдалось в 2 раза чаще (ОР=2,57, 95% ДИ: 1,96-3,37) [26]. В работе Т.П. Яремчука показана повышенная эффективность лечения пробиотиком, в состав которого входит лиофилизат пробиотических штаммов Lactobacillus plantarum 200D; Enterococcus faecium 77D; Enterococcus durans Sm. и аскорбиновая кислота, который использовали вагинально по 1 суппозиторию 2 раза в сутки в течение 10 дней. Терапия проводилась беременным II триместра с угрозой преждевременных родов, гестационным пиелонефритом и дисбиозом влагалища (снижение количества Lactobacillus и рост грамотрицательной кишечной флоры в повышенном титре). До лечения у беременных нормальная микрофлора влагалища была представлена (Lactobacillus spp. и St. Epidermidis — обнаружена в 1x102-3 КОЕ/г (низком титре 15,0±8,19%) с St. epidermidis 1x102 КОЕ/г, E. coli 1X 104 — 1X106 КОЕ/г (в 10,0±6,88% у пациенток) Enterococcus faecalis у 1x104-5 КОЕ/г (25,0±9,93% беременных), Candida albicans 1X103-6 КОЕ/г). После лечения показатели нормальной микрофлоры улучшились: Lactobacillus spp. к 90,0+6,88% случаев в концентрациях 1x105-7 КОЕ/г, увеличилась концентрация St. epidermidis до 1X104 КОЕ/г. Концентрация E. coli 1X10 КОЕ/г у 10,0+6,88% женщин, Enterococcus faecalis в 1X102 КОЕ/г также у 10,0+6,88% беременных, Candida albicans - 1X10 КОЕ/г у 15,0+8,19% беременных. У всех пациенток беременность была доношенной, роды были своевременные, без осложнений. Данная терапия показала высокую эффективность и рекомендована для нормализации микробиоценоза влагалища [27].

В работе Н.И. Тапильской и соавт. (2016) показано, что применение пробиотика Лактожиналь (лактобактерии) беременным во II триместре с истмико-цервикальной недостаточностью благоприятно влияет на течение беременности и в последующем на родоразрешение. У пациенток в анализе Фемофлор-16 было обнаружено Lactobacillus spp. 1X105 КОЕ/г, G. vaginalis 1X105 КОЕ/г Megasphaera spp.+Veillonella spp.+Dialister spp. 1X105 КОЕ. После проведенного лечения Лактожиналем 2 раза в день в течение 14 дней показатели микрофлоры улучшились (Lactobacillus spp. 1X105 КОЕ/г, G. Vaginalis 1X104 КОЕ/г Megasphaera spp.+Veillonella spp.+Dialister spp.1X103 КОЕ) [28].

В исследовании, проведенном А.В. Сгибневой и соавт., применение метронидазола с пробиотиком пациентками с БВ привело к нормализации состояния влагалищного микробиоценоза. Эффективность данной терапии составила 80%. Показано, что пробиотики усиливают эффект антимикробного препарата и восстанавливают нормальную микрофлору влагалища [25].

В настоящее время пробиотики позиционируют как препараты второй линии терапии, они разрушают био-пленку, нормализуют рН влагалища до нормативных значений [24].

Заключение

На основании вышеизложенного перспективным направлением в лечении БВ у беременных в настоящее время можно считать одновременное использование антибактериальных препаратов и пробиотиков, разных по времени применения (утром и вечером), что способствует уменьшению продолжительности курса терапии, снижению антибиотической нагрузки на организм. Применение пробиотика беременными благоприятно влияет на течение гестационного периода, а также в последующем на родоразрешение.

Вклад авторов. Н.З. Маммаева, К.А. Силаев - концепция и дизайн исследования. Н.З. Маммаева., К.А. Силаев - сбор и обработка материала. Н.З. Маммаева - написание текста. И.Б. Манухин, К.А. Силаев - редактирование.

Финансирование. Финансирования данной работы не проводилось.