Modern features of the treatment of bacterial vaginosis in pregnant women


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2022.6.80-84

N.Z. Mammaeva, I.B. Manukhin, K.A. Silaev

A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia
Bacterial vaginosis (BV) is one of the most common diseases in pregnant women, characterized by a decrease in the number of lac¬tobacilli and an increase in colonization by a variety of facultative and obligate anaerobes. The review article discusses the problem of BV, the mechanisms of its development, modern diagnostics and treatment tactics. The simultaneous use of antibacterial drugs and probiotics at separate times (morning and evening), with a decrease in the duration of course of therapy, and a decrease in the antibiotic burden on the body can be considered as a promising direction in the treatment of BV. The correction of the vaginal microbiota in pregnant women by the use of a probiotic containing lactic acid and glycogen deserves particular attention. The use of probiotics in pregnant women simultaneously with antibiotic therapy improves the effectiveness of treatment, has a positive effect on the course of the gestational period, and also on delivery in the future.

Введение

Распространенность бактериального вагиноза (БВ) у беременных составляет 30-40% [1]. Согласно последним данным, рецидивы БВ во время беременности развиваются через 2-4 месяца после проведенного курса лечения в 40-60% наблюдений [2, 3, 4]. К факторам риска относят возраст меньше 30 лет, социально-экономический статус, курение, половую активность, наличие более одного полового партнера, коитархе до 18 лет, спринцевание; инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), ВИЧ-инфекцию [5].

БВ увеличивает риск инфицирования возбудителями ИППП [4, 6, 7] и характеризуется увеличением риска развития осложнений беременности, таких как самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды, хориамнионит и дефицит массы тела при рождении ребенка. По последним данным зарубежных исследований, риски преждевременных родов у беременных с БВ составляют 31,3% [8]. При проведенном мета-анализе у 20 232 беременных обнаружено, что пациентки с БВ имеют в 2 раза больший риск ПР и в 9 раз увеличен риск самопроизвольного выкидыша [9].

Клинические симптомы БВ, как у небеременных, так и у беременных проявляются в виде неприятного рыбного запаха, патологических выделений из влагалища, зуда, которые влияют на качество жизни. БВ в настоящее время определяют как нарушение микробиоценоза влагалища, для которого характерен сдвиг микрофлоры от нормоценоза к дисбиозу, который характеризуется уменьшением числа лактобактерий и повышением доли анаэробных, в т.ч. факультативных Gardnerella spp., Atopobium vaginae, Prevotella spp., и других т.н. BV (Bacterial vaginosis)- ассоциированных бактерий [4, 6, 7].

Патогенез БВ

Было доказано, что G. vaginalis находится во влагалище приблизительно в 95-100% случаев при БВ и является патогенным микроорганизмом при данном заболевании. G. vaginalis имеет способность причинять вред пациентке больший, чем остальные BV-связанные микроорганизмы, которые прилипают к поверхности слизистой оболочки влагалища, вырабатывая токсин вагинолизин, и проявляют высокую цитотоксическую активность. Отличительной чертой БВ является образование полимикробных биопленок на слизистой оболочке влагалища. Наличие биопленки и ее увеличение формирует питательную среду для других анаэробных бактерий [8].

Согласно данным современных исследований, биопленки G. vaginalis меняют профиль экспрессии генов и обусловливают стойкость к антимикробным препаратам. В результате этого БВ переходит из хронической в рецидивирующую форму. Затем патогенные штаммы заменяют лактобактерии, которые остаются на поверхности влагалища в увеличенном количестве и способствуют образованию биопленки. Происходит взаимодействие G. vaginalis и Prevotella bivia, что оказывает поддержку в развитии БВ. Затем сиалидаза, которая производится несколькими BV-связанными бактериями, помогает уничтожению защитного слоя эпителия влагалища и вызывает увеличенную способность передачи инфекций из нижнего отдела урогенитального тракта у женщин восходящим путем [11, 12].

Современная диагностика БВ

Диагностика БВ у беременных основывается на критериях Амселя и Ньюджента. Наибольшее распространение получили критерии Амселя, актуальные в клинической практике, чем оценка по критерию Nugent. Диагноз БВ основывается на 3—4 критериях: увеличенное количество выделений из влагалища, повышение рН содержимого влагалища выше 4,5, положительный аминный тест, наличие «ключевых клеток» в мазке. При наличии трех критериев из четырех устанавливается диагноз БВ. Чувствительность и специфичность критериев Амселя в диапазоне от 37 до 70% и 94 до 99% [4, 11, 13]. Окрашивание по Грамму оценивается с помощью критериев Nugent. Суть метода заключается в количественном определении морфотипов бактерий, таких как лактобактерии и G. vaginalis и мобилункус, количество которых оценивают в баллах. Сумма баллов выше 7 указывает на заболевание БВ, 4-6 - на промежуточный тип и 0-3 балла — на нормоценоз. Чувствительность метода составляет 80%, специфичность - 88%. Также используется полимеразная цепная реакция в реальном времени - количественное определение лактобактерий, условно-патогенных и патогенных бактерий (Флороценоз или Фемофлор - 16) с чувствительностью - 90,5-96,7%, специфичностью - 85,8-95% [4, 11, 14].

В настоящее время существуют экспресс-тесты для диагностики БВ. Тест OSOM BV Blue определяет уровень сиалидазы во влагалище. Сиалидаза вырабатывается G. vaginalis и Bacteroides, чувствительность и специфичность анализа составляет от 88 до 94% и от 91 до 98%. В проведенном проспективном исследовании Р. Foessleitner et al. определили уровень сиалидазы тестом OSOM BV Blue у бессимптомных беременных пациенток. Тест показал чувствительность 81% и специфичность 100%, прогностическое значение составило 100% [15].

Тест FemExam определяет уровень пропиламинопептидазы и измеряет уровень pH. Чувствительность теста - 91%, специфичность - 61% [11, 12]. В настоящее время существует анализ на маркеры иммунной системы для диагностики БВ. Иммуноанализ IMMULITE (Германия) определяет уровень TNF-a, IL-6 и IP-10. Иммуноанализ QuickLine (Биотек, Германия) определяет уровень цитокинов TNF-a, IL-6. Исследование зарубежных авторов показало, что иммуноанализ IMMULITE при определении уровня маркеров (IL)-ie, IL-1a, IP-10 во влагалище пациенток с БВ имеет чувствительность 72% и специфичность 81%. А при исследовании цитокинов в сочетании pH-метрией влагалища чувствительность теста составила 86%, специфичность 62%. Также авторы обнаружили, что при определении IL-1a в сочетании pH-метрией чувствительность составила 86% и специфичность 64% [14].

Авторы показали, что скрининг, выявление и раннее лечение БВ у беременных снижает риски недоношенности, ПР, улучшает перинатальный исход. Так, в проведенном исследовании L. Toboso Silgo, S. Cruz-Melguizo et al. у беременных I триместра с аномальными выделениями имели в 5 раз повышенный риск преждевременного разрыва плодных оболочек, чем беременные с нормальными выделениями (5,3% против 1,1%, ОШ=5,11; 95% ДИ: 1,20-21,71; p=0,028). Согласно последним данным приведенных авторами, у бессимптомных беременных БВ увеличивается риск недоношенности (ОШ=2,16; 95% ДИ: 1,56-3,00), позднего выкидыша (ОШ=6,32; 95% ДИ: 3,65-10,94) и материнской инфекции (ОШ=2,53; 95% ДИ: 1,26-5,08). В связи с этим беременным необходимо проводить скрининг на БВ в первом триместре, особенно для беременных, имеющих наличие БВ в анамнезе предыдущих беременностей [14, 16].

Таким образом, диагностика БВ у беременных с клиническими симптомами основывается на критериях Амселя, Ньюджета, ПЦР-диагностике, часто применяемых в практике лечащего врача. Ранняя диагностика бессимптомных беременных необходима при наличии в анамнезе БВ и ПР во время предыдущих беременностей. В остальных случаях скрининг у беременных на БВ не рекомендуется.

Терапия БВ

Рекомендуемые и альтернативные схемы в соответствии с руководящими принципами Центров США по контролю и профилактике ИППП, а также Европейскими руководящими принципами 2018 г. для лечения у небеременных включают такие препараты, как метронидазол (250 мг 3 раза в день внутрь или 500 мг 2 раза в течение 7 дней или 0,75 мг геля, интравагинально в течение 5 дней) и клиндамицин (300 мг 2 раза в день внутрь в течение 7 дней или 5%-ный крем в течение 7 дней, интравагинально). По мнению J.D. Sobel, пероральный прием антибиотиков более эффективен и не сопровождается неблагоприятными явлениями. Центры США по контролю и профилактике ИППП рекомендуют назначение препаратов перорально, допустимо также интравагинальное введение антибиотиков для лечения беременных с симптомами БВ [19]. В исследовании, проведенном Р. Brocklehurst et al. с участием 156 женщин, сравнили (клиндамицин и метронидазол) перорально и интравагинально. Наблюдалось небольшое различие только по продолжительности гестационного периода (РС=1,00; 95% ДИ: 0,26-1,74), массы тела при рождении (РС=75,18; 95% ДИ: 25,37124,99). Антибиотики перорально по сравнению с вагинальными не уменьшали риска развития ПР (ОР=1,09; 95% ДИ: 0,78-1,52; два испытания, 264 женщины). Также была оценена разная частота дозировки антибиотиков, не показавшая существенной разницы в исходах беременности [20].

Согласно клиническим рекомендациям, в Российской Федерации для лечения беременных рекомендуются метронидазол и клиндамицин. Метронидазол 500 мг 2 раза в день или 250 мг 3 раза в день внутрь в течение 7 дней можно применять со II триместра беременности. Клиндамицин рекомендован по 300 мг внутрь 2 раза в день в течение 7 дней. Также применяется двухэтапный метод терапии. Первый этап - это изолированная антибактериальная терапия. Она дает кратковременный и неустойчивый эффект, способствует усугублению дисбаланса микробиоты влагалища. Второй этап - применение пробиотиков, которые способствуют восстановлению лактофлоры влагалища. Тем не менее данный подход к лечению дает кратковременный эффект с частыми рецидивами [2]. Лечение бессимптомных беременных в настоящее время остается спорным, т.к. до сих пор отсутствуют сведения, позволяющие оценить эффективность лечения. Согласно последним данным зарубежных авторов, не следует проводить скрининг и лечение бессимптомных пациентов с БВ. В проведенном мета-анализе испытаний было доказано, что лечение бессимптомных беременных пациенток с БВ не снижает частоты преждевременных родов [18, 19]. Также у беременных встречается рецидивирующий кандидоз, который связан с повышенным риском недоношенности. Это обусловлено увеличением роста заболеваемости и повышением антимикотической резистентности грибов рода Candida [5]. Согласно клиническим рекомендациям, в России используется клотримазол в виде вагинальных таблеток или 2% вагинального крема. Клотримазол 2% крем вагинальный выпускается в комплекте с тремя одноразовыми гигиеническими аппликаторами для точного дозирования препарата и предпочтителен перед другими формами при сочетанном поражении вульвы и влагалища. Клотримазол 2% крем вагинальный применяется интравагинально, высокая концентрация достигает максимума и сохраняется в вагинальном секрете в течение 48-72 ч, оказывая местное действие, не влияет на лактобактерии не оказывает системного действия. Препарат разрешен со II триместра беременности [22].

Терапия БВ у беременных направлена на окончательное подавление развития и размножения патогенов, но усложняется высоким процентом распространенности патогенов многочисленной антибиотикорезистентностью. Данная проблема усугубляется тем, что новые антимикробные препараты в настоящее время практически не появляются, а устойчивость микроорганизмов к имеющимся препаратам формируется очень быстро [23], что обусловливает высокую частоту рецидивов.

Согласно мнению большинства врачей, прием антибиотиков во время беременности наносит вред, тем самым неблагоприятно влияет на плод [24].

Несмотря на высокую эффективность антибиотиков, применяемых для лечения BV-связанных бактерий, улучшающих состояние пациента, заболевание вступает в кратковременную ремиссию, после чего возникает рецидив, что ученые связывают с невозможностью подавлять биопленки, создаваемые БВ-бактериями во влагалище [11]. В связи с этим проводится поиск новых методов повышения эффективности лечения имеющимися антибиотиками с целью увеличения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам [25].

Одним из таких методов лечения является применение средств, получивших название «ассистент антибиотика» - веществ, которые могут изменять чувствительность микроорганизмов к антибиотикам. В исследовании, проведенном А.В. Сгибневым и соавт. утверждается, что допустимыми претендентами на роль «ассистентов антибиотиков» являются представители нормальной микрофлоры женской половой системы. Комплексное применение пробиотиков и антибиотиков в большей степени эффективно за счет способности лактобактерий повышать эффективность антибактериального действия факторов естественной резистентности [23].

В последние годы активно изучается вопрос влияния лактобактерий на результативность антимикробной терапии. Было показано, что действие антибиотиков усиливается не только в присутствии нормальной микрофлоры, но и при введении пробиотического штамма Lactobacillus casei subsp. rhamnosus LCR35. Эффективность терапии БВ при этом повышается за счет выполнения ими функций нормальной флоры [25]. Исследование продемонстрировало, что пробиотик, содержащий Lactobacillus, подавляет рост, адгезию, образование биопленки, снижает вирулентность и обладает противовоспалительным свойством [17]. В мета-анализе, выполненном Ziyue Wang et al. сравнили лечение пробиотиком с плацебо и выявили, что клиническое выздоровление на 30-й день наблюдалось в 2 раза чаще (ОР=2,57, 95% ДИ: 1,96-3,37) [26]. В работе Т.П. Яремчука показана повышенная эффективность лечения пробиотиком, в состав которого входит лиофилизат пробиотических штаммов Lactobacillus plantarum 200D; Enterococcus faecium 77D; Enterococcus durans Sm. и аскорбиновая кислота, который использовали вагинально по 1 суппозиторию 2 раза в сутки в течение 10 дней. Терапия проводилась беременным II триместра с угрозой преждевременных родов, гестационным пиелонефритом и дисбиозом влагалища (снижение количества Lactobacillus и рост грамотрицательной кишечной флоры в повышенном титре). До лечения у беременных нормальная микрофлора влагалища была представлена (Lactobacillus spp. и St. Epidermidis — обнаружена в 1x102-3 КОЕ/г (низком титре 15,0±8,19%) с St. epidermidis 1x102 КОЕ/г, E. coli 1X 104 — 1X106 КОЕ/г (в 10,0±6,88% у пациенток) Enterococcus faecalis у 1x104-5 КОЕ/г (25,0±9,93% беременных), Candida albicans 1X103-6 КОЕ/г). После лечения показатели нормальной микрофлоры улучшились: Lactobacillus spp. к 90,0+6,88% случаев в концентрациях 1x105-7 КОЕ/г, увеличилась концентрация St. epidermidis до 1X104 КОЕ/г. Концентрация E. coli 1X10 КОЕ/г у 10,0+6,88% женщин, Enterococcus faecalis в 1X102 КОЕ/г также у 10,0+6,88% беременных, Candida albicans - 1X10 КОЕ/г у 15,0+8,19% беременных. У всех пациенток беременность была доношенной, роды были своевременные, без осложнений. Данная терапия показала высокую эффективность и рекомендована для нормализации микробиоценоза влагалища [27].

В работе Н.И. Тапильской и соавт. (2016) показано, что применение пробиотика Лактожиналь (лактобактерии) беременным во II триместре с истмико-цервикальной недостаточностью благоприятно влияет на течение беременности и в последующем на родоразрешение. У пациенток в анализе Фемофлор-16 было обнаружено Lactobacillus spp. 1X105 КОЕ/г, G. vaginalis 1X105 КОЕ/г Megasphaera spp.+Veillonella spp.+Dialister spp. 1X105 КОЕ. После проведенного лечения Лактожиналем 2 раза в день в течение 14 дней показатели микрофлоры улучшились (Lactobacillus spp. 1X105 КОЕ/г, G. Vaginalis 1X104 КОЕ/г Megasphaera spp.+Veillonella spp.+Dialister spp.1X103 КОЕ) [28].

В исследовании, проведенном А.В. Сгибневой и соавт., применение метронидазола с пробиотиком пациентками с БВ привело к нормализации состояния влагалищного микробиоценоза. Эффективность данной терапии составила 80%. Показано, что пробиотики усиливают эффект антимикробного препарата и восстанавливают нормальную микрофлору влагалища [25].

В настоящее время пробиотики позиционируют как препараты второй линии терапии, они разрушают био-пленку, нормализуют рН влагалища до нормативных значений [24].

Заключение

На основании вышеизложенного перспективным направлением в лечении БВ у беременных в настоящее время можно считать одновременное использование антибактериальных препаратов и пробиотиков, разных по времени применения (утром и вечером), что способствует уменьшению продолжительности курса терапии, снижению антибиотической нагрузки на организм. Применение пробиотика беременными благоприятно влияет на течение гестационного периода, а также в последующем на родоразрешение.

Вклад авторов. Н.З. Маммаева, К.А. Силаев - концепция и дизайн исследования. Н.З. Маммаева., К.А. Силаев - сбор и обработка материала. Н.З. Маммаева - написание текста. И.Б. Манухин, К.А. Силаев - редактирование.

Финансирование. Финансирования данной работы не проводилось.


About the Autors


Corresponding author: Naina Z. Mammaeva, graduate student Department of Obstetrics and Gynecology ofthe Faculty of Medicine, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia; letuchka92@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа