Этиология и распространенность СД3

Сахарный диабет (СД) может развиваться как следствие других заболеваний, в т.ч. экзокринной части поджелудочной железы (ПЖ). Исторически такой диабет описывался как панкреатогенный, в современной литературе он носит название СД типа 3с (СД3с). СД3с развивается вследствие ряда экзокринных заболеваний ПЖ, наиболее частыми причинами являются хронический панкреатит (ХП), аденокарцинома протоков ПЖ (АППЖ), гемохроматоз, кистозный фиброз и предшествующие операции на ПЖ [1]. Попадание в организм человека цезия-137 также может вызывать панкреатит с развитием СД3с; изотоп в большем количестве концентрируется в ПЖ, являясь в т.ч. причиной рака ПЖ [2].

Парадоксально, но информация о СД3с до сих пор остается малоизвестной для практикующих врачей, что приводит к ошибочной его трактовке как СД1 или СД2. Воспаление и фиброз в ткани ПЖ обусловливают повреждение как эндокринной, так и экзокринной функций, что приводит к снижению уровней инсулина, глюкагона и внешнесекреторной функции [3].

Распространенность СД3с в развитых странах достигает 5-10% среди больных диабетом. Неточная диагностика СД3с приводит к невозможности проведения адекватной медикаментозной терапии этих больных, поэтому необходимо проводить скрининг важных и легко обратимых патологических состояний, таких как экзокринная недостаточность, дефицит жирорастворимых витаминов (особенно витамина D), нарушение гидролиза жира и секреции инкретинов, которые часто выявляются при СД3с [4].

Недавнее исследование показало, что 1,8% взрослых с впервые выявленным СД должны быть классифицированы как СД3с, у лиц с этим заболеванием отмечается разная степень экзокринной и эндокринной дисфункций. Сочетание низких уровней инсулина, глюкагона и панкреатического полипептида (ПП) способствует высокой вариабельности гликемии. Эта форма «нестабильного диабета» может приводить к неэффективному гликемическому контролю, наблюдаемому у пациентов с СД3с по сравнению с пациентами с СД2. Пациенты с СД3с с большей вероятностью нуждаются в раннем назначении инсулина, хотя вероятность развития кетоацидоза у них ниже. Клиницисты должны проводить скрининг на СД3с у лиц с острым панкреатитом или ХП, после резекции ПЖ или с сопутствующим муковисцидозом или гемохроматозом. Дебют СД3с может предвещать появление АППЖ. После выявления у пациентов СД3с необходимо дать им конкретные рекомендации по образу жизни, заместительной терапии ферментами ПЖ, метформином или инсулином и дальнейшему мониторингу [5].

Патогенез СД3

Несмотря на схожесть с СД1 и СД2, СД3с имеет уникальную картину гормональных и метаболических характеристик. Для него характерны дефицит инсулина, глюкагона и ПП. 75% случаев СД3с обусловлены ХП, который несет высокий риск карциномы ПЖ. Экзокринная недостаточность ПЖ, ассоциированная с СД3с, способствует дефициту нутриентов и развитию метаболических нарушений. Не существует четких рекомендаций по терапии этой нозологической формы. Ранее считалось, что при лечении СД3с следует избегать инсулина и стимуляторов его секреции, первой линией терапии должен считаться метформин, а лечение инсулином следует добавлять лишь в случае неэффективности гликемического контроля, параллельно должна проводиться коррекция экзокринной недостаточности [6].

Внешнесекреторная недостаточность ПЖ — важная причина нарушений пищеварения и мальабсорбции, возникает в результате первичных заболеваний ПЖ или вторичных нарушений ее экзокринной функции. Помимо муковисцидоза и ХП другие причины внешнесекреторной недостаточности ПЖ включают неоперабельный рак ПЖ, нарушение гормональной стимуляции экзокринной секреции ПЖ холецистокинином, целиакию или воспалительные заболевания кишечника вследствие потери белков щеточной каймой энтероцитов, хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте. Поиск в базах данных показал, что у большинства пациентов с неоперабельным раком ПЖ развивается внешнесекреторная недостаточность ПЖ (66-92%). Последняя иногда возникает у пациентов с СД1 (26-57%) или СД2 (20-36%) и обычно протекает в легкой форме; все пациенты с СД3с имеют внешнесекреторную недостаточность по определению [7].

Хотя СД, развившийся вследствие панкреатита, известен с конца XIX в., лишь к началу XXI в. эпидемиологические и клинические исследования определили понимание его генеза и течения. Риск развития СД после перенесенного панкреатита минимум в 2 раза выше, чем у населения в целом, не имевшего в анамнезе патологии экзокринной функции ПЖ. Этот СД вызывается в 4/5 случаев острого панкреатита (ОП) и в 1/5 - ХП. Рецидивирующие атаки панкреатита предвещают высокий риск развития СД, но не обязательные для его развития. СД3с характеризуется худшим гликемическим контролем, более высоким риском развития рака (в частности, ПЖ), смертностью в молодом возрасте и высоким риском летальности [8].

Для оценки заболеваемости СД с патологией ПЖ в Великобритании с 2005 по 2016 г. проводилось исследование, в котором принял участие 2 360 631 пациент. Изучались демографические данные, верификация СД и гликемический контроль при наличии или отсутствии заболевания ПЖ (острый панкреатит или хроническое заболевание ПЖ) до момента установления диагноза СД. Выявили 31 789 новых случаев СД. СД3с (2,59 [95% ДИ 2,38-2,81] на 100 тыс. человеко-лет) встречался чаще, чем СД1 (1,64 [1,47-1,82]; р <0,001). 559 случаев диабета после перенесенного заболевания ПЖ были расценены как СД2 (87,8%) и как СД3с (2,7%). Диабет как следствие заболевания ПЖ чаще диагностировался в среднем возрасте 59 лет и при индексе массы тела 29,2 кг/м2, он ассоциировался с плохим гликемическим контролем (скорректированное ОШ=1,7 [1,3-2,2]; р <0,001) по сравнению с СД2. Инсулинотерапия в течение 5 лет применялась в 4,1% (3,8-4,4) случаев при СД2, 20,9% (14,6-28,9) при СД после перенесенного ОП и 45,8% (34,2-57,9) при СД у пациентов, перенесших хроническое заболевание ПЖ. СД3с характеризовался худшим гликемическим контролем и значительно большей потребностью в инсулине [9].

СД3с, или нарушение толерантности к глюкозе, развивается у 25-75% взрослых с ХП. Первичным патофизиологическим дефектом при СД3с является дефицит инсулина, который в значительной степени возникает в результате «стороннего» повреждения островков из-за фиброзных изменений в экзокринной части ПЖ и индуцированной цитокинами дисфункции в-клеток вследствие интрапанкреатического воспаления [10]. Патофизиология СД3с как осложнение ОП изучена недостаточно, но, несомненно, она многофакторная [11].

Проведенные мета-анализы показали, что примерно у 15% СД3с развивается через год, а еще большей доли - через 5 лет после перенесенного ОП. У ряда пациентов после эпизода ОП регистрируется транзиторная гипергликемия с дальнейшим развитием стойкого нарушения метаболизма глюкозы. Принципы скрининга СД3с пока не разработаны. Эндокринная и экзокринная функции ПЖ тесно взаимосвязаны, после перенесенного ОП страдают обе; есть данные, что сам СД предрасполагает к структурным изменениям в ПЖ и повышает риск развития ОП [12].

Панкреатит и СД - установленные факторы риска рака ПЖ, однако на сегодняшний день изучался лишь ассоциированный с каждым из них в отдельности. Поэтому проводилось исследование рисков сочетания панкреатита и СД, а также их временной взаимосвязи из общенационального регистра рака Новой Зеландии с 1998 по 2015 г. Заболеваемость первичным раком ПЖ исследовалась в четырех группах (только СД2, только панкреатит, СД2 с панкреатитом и СД3с). Из 139 843 человек (735 541 человеко-год) у 913 (0,7%) был диагностирован рак ПЖ. Доля рака ПЖ составляла 3,1; 2,3; 2,0 и 0,6% у лиц с СД3с, СД2 c панкреатитом, одним панкреатитом и одним СД2 соответственно. СД3с (ОР=6,94; 95% ДИ: 4,09-11,77) и СД2 с панкреатитом (ОР=5,35; 95% ДИ: 3,52-8,14) ассоциировались со значительно более высоким риском рака ПЖ по сравнению с «изолированным» СД2. СД3с коррелировал с более высоким риском рака ПЖ по сравнению с СД2 с панкреатитом (ОР=2,35; 95% ДИ: 1,12-4,93). Панкреатит значительно увеличивал риск рака ПЖ у лиц с СД, а самый высокий риск рака ПЖ создавал СД3с [13].

Поиск литературы в базах данных PubMed, Embase (Ovid) и в Кокрановской библиотеке статей на английском языке, опубликованных с 1993 по 2017 г., включал исследования, сообщающие о риске развития СД после ПДР. После скрининга 1523 исследований 22 вошедших в метаанализ с общим с числом участников 1121 оценивали среднюю распространенность новых случаев СД после ПДР в 16% (95% ДИ: 12-20%). Не выявлялось существенной разницы в риске впервые возникшего СД при проведении ПДР по поводу незлокачественного заболевания после исключения пациентов с ХП (ОР=19%; 95% ДИ: 7-43%; 6 исследований) или по поводу рака (ОР=22 %, 95 % ДИ: 14-32%, 11 исследований), р=0,71. У 6 % пациентов (95% ДИ: 4-10%) развился инсулинозависимый СД [14].

СД3с, возникающий после дистальной панкреатэктомии (ПЭ), представляет серьезные сложности для лечения вследствие частого сочетания сниженных уровней инсулина и глюкагона и сопутствующей внешнесекреторной недостаточности. О факторах риска развития СД3с после ПЭ известно немного. При изучении баз данных Medline и Embase, включивших оригинальные рукописи, опубликованных с 1990 г. материалов, исключались статьи с исследуемой популяцией менее 20 человек, а также в отсутствие информация о впервые возникшем СД и длительности наблюдения. В мета-анализ вошли 36 статей с общим числом участников 5636, перенесших ПДР, 3922 пациента, подвергшихся дистальной ПЭ, и 315, подвергшихся центральной ПЭ. Частота впервые выявленного СД различалась в зависимости от типа оперативного вмешательства: от 9 до 24% после ПДР, 3-40% после дистальной ПЭ и 0-14% после центральной ПЭ. Тип резекции, более высокий предоперационный уровень HbA1c и глюкозы натощак и более низкий остаточный объем ПЖ после хирургического вмешательства имели самые сильные связи с впервые возникшим СД [15].

Для определения частоты и тяжести впервые выявленного СД после дистальной ПЭ изучались базы данных PubMed, Embase, Кокрановской библиотеки и Google Scholar, в количественный мета-анализ вошли 18 исследований с общим числом участников 2356 с новообразованиями или воспалительными поражениями ПЖ. Общая частота впервые выявленного СД после дистальной ПЭ составила 29% (95% ДИ: 25-33); частота впервые выявленного СД - 23% (95% ДИ: 17-30) и 38% (95% ДИ: 30-45) у пациентов с новообразованиями ПЖ и ХП соответственно. Впервые выявленный СД коррелировал с имевшим место ХП в анамнезе и мужским полом [16].

Факторы риска СД у пациентов с ХП включают курение, длительный анамнез заболевания, предшествующие операции на ПЖ и наличие кальцификатов при ее визуализации. Скрининг диабета (или преддиабета) у пациентов с ХП должен проводиться ежегодно. Диагностические критерии нарушений углеводного обмена для диагностики СД у больных ХП такие же, как при СД1 и СД2, в рекомендациях Американской диабетической ассоциации [17].

Уровни глюкагона и инсулина у пациентов с СД3с снижаются из-за разрушения а- и в—клеток, что не позволяет развиваться диабетическому кетоацидозу. Тем не менее сообщается о случае СД3с у пациента с диабетическим кетоациозом. Исходные уровни HbA1c были нормальными, данные компьютерной томографии выявили диффузные кальцификаты ПЖ. Пациент был госпитализирован в отделение интенсивной терапии с диабетическим кетоациозом и гипергликемией 703 мг/дл, уровнем бикарбоната 16 ммоль/л, кетонурией и кетонемией. Уровень HbA1c при поступлении был повышен, аутоиммунные маркеры диабета отсутствовали, что исключило СД1 [18].

Диагностика СД3

Не существует стандартизированных диагностических признаков СД3с. Тем не менее выделено три обязательных критерия для диагностики СД3с: наличие экзокринной недостаточности ПЖ, патологические изменения при визуализации ПЖ (эндоскопическое ультразвуковое исследование, МРТ и КТ) и отсутствие аутоантител к СД1. Второстепенные критерии включают нарушение функции в-клеток, низкий уровень жирорастворимых витаминов (А, D, Е и К), отсутствие резистентности к инсулину и нарушение секреции инкретинов и ПП. Морфологическая оценка ПЖ при ХП включает УЗИ брюшной полости и компьютерную томографию (КТ), выявляющие ее кальцификацию и дилатацию главного протока ПЖ. В качестве методов дополнительной диагностики используются ЭГДС и ЭРХПГ [19].

Несмотря на то что у большинства пациентов с СД3с отмечаются боли в животе и симптомы внешнесекреторной недостаточности ПЖ, существует подгруппа лиц, у которых эти классические симптомы отсутствуют, что подчеркивает необходимость проведения специальных диагностических мероприятий. Важность выявления этой подгруппы заключается не только в изменении тактики лечения, но и в раннем выявлении карциномы ПЖ, которая у них встречается чаще. УЗИ с рентгенологической визуализацией играет жизненно важную роль в диагностике и должно быть неотъемлемой частью исследовательской панели у всех лиц с дебютом СД, особенно без ожирения [20].

Предполагается, что микробиом кишечника у пациентов с СД3с отличается от такового у пациентов с СД1 и СД2. В перекрестном исследовании, в которое были включены 8 пациентов с СД1, 10 с СД2, 17 с СД3с и 9 здоровых лиц, оценивались их демографические, клинические и биохимические данные, в образцах копрограммы было выполнено секвенирование областей V3-V4 бактериальной 16S рРНК, проводились биоинформационный и статистический анализы для оценки различий в индексах разнообразия, матрицах расстояний, относительной численности и уникальности организмов у лиц с различными типами диабета. Бета-разнообразие значительно различалось у пациентов с СД3с и остальными группами. Тридцать один род оказался единым для всех трех типов диабета. Существовали значимые различия в таксонах на уровне видов у лиц с СД3с и остальных групп. Уникальная сигнатура видов микроорганизмов при СД3с включала Nesterenkonia spp. AN1, Clostridium magnum, Acinetobacter lwoffii, Clostridium septicum, Porphyromonassomerae, Terrabacter tumescens и Synechococus spp. [21].

Предпринималась попытка разработать алгоритм для классификации типов СД при ХП. Пациенты с диагнозом ХП (согласно критериям M-ANNHEIM) распределялись на СД1, СД2 или СД3с или отсутствие СД на основании эпидемиологических характеристик: дебют СД в зависимости от возраста, наличие ХП и внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Из 1130 пациентов с ХП, обследованных с 2011 по 2018 г., у 368 (33%) на момент включения имел место СД; у 11 - СД1 (3%), у 159 - СД2 (43%) и у 191 - СД3с (52%). Лица с СД3с характеризовались большей продолжительностью ХП, более выраженным болевым синдромом и более низким качеством жизни. При наблюдении в течение 47 месяцев у 120 (20%) пациентов развился СД, из них 99 были отнесены к СД3с. Описанный алгоритм, основанный на эпидемиологических характеристиках, может помочь в классификации типов СД у больных ХП [22].

Рабочая группа PancreasFest в 2012 г. рассмотрела методы диагностики и варианты лечения диабета, ассоциированного с ХП, и пришла к следующим выводам: СД и нарушение толерантности к глюкозе являются частыми осложнениями ХП, однако отсутствуют клинические рекомендации по их выявлению, классификации и лечению. СД часто встречается при ХП, поэтому любой пациент с ХП должен находиться под наблюдением на предмет развития СД, пациенты с длительным течением заболевания, предшествующей частичной ПЭ и ранним началом кальцификации ПЖ подвергаются более высокому риску. Пациенты, у которых развивается СД, вероятно, имеют сопутствующую экзокринную недостаточность ПЖ. Диабет, возникающий на фоне ХП, следует называть СД3с. Первоначальная оценка должна включать определение уровней глюкозы натощак и HbA1c, эти тесты следует повторять ежегодно. Нарушение уровня глюкозы натощак либо HbA1c требует дальнейшей оценки, в т.ч. с помощью перорального теста толерантности к глюкозе. Отсутствие постпрандиального ответа ПП на нутритивную нагрузку является специфическим индикатором СД3с. Оценка эндокринного резерва ПЖ и функциональной массы в-клеток должна быть частью последующего наблюдения после тотальной ПЭ с аутотрансплантацией островков. Пациентам с СД следует назначать специальное питание и фармакотерапию [23].

Хотя постпрандиальные уровни ПП подробно изучены при ХП и АППЖ, данные об уровне ПП натощак при данной патологии достаточно скудны. Определение ПП натощак проводилось в следующих группах больных: ХП с СД (n = 16), ХП без СД (n=34), АКПЖ с впервые возникшим СД (n=50), АППЖ без СД (n=49), впервые возникший СД2 (n=50) и контрольная группа без СД (n=49). У 66 лиц выявлен СД3с (ХП с СД, n=16; АППЖ с впервые возникшим СД, n=50). Средние уровни ПП натощак не различались во всех группах. Медиана (межквартильный размах) уровней ПП при впервые выявленном СД2 (n=50; 288,3 [80,1-1072,1]) оказалась аналогичной таковой при СД3с (n=66; 242,3 [64,9-890,9]; р=0,71). При АППЖ (n=99) значения ПП были сходными для опухолей головки (n=75), тела/ хвоста ПЖ (n=24; 245,3 [64,3-1091,3] и 334,7 [136,1-841,5]; р=0,95) независимо от наличия СД. Таким образом, уровни ПП натощак оказались сравнимыми у пациентов с ХП, АППЖ и в контрольной группе вне зависимости от наличия или отсутствия СД [24].

С целью выявления биомаркеров, способных предсказать дебют СД в течение года после резекции ПЖ, проведено ретроспективное изучение медицинской документации 426 пациентов без СД, перенесших ПДР или дистальную резекцию ПЖ в период с 2006 по 2016 г. Биомаркеры визуализации включали стеатоз печени и ПЖ, кальцификацию ПЖ, диаметр главного протока и объем ПЖ, а также композиционный состав тела. У 135/426 (31,7%) пациентов развился СД. Единственным значимым клиническим предиктором оказался пожилой возраст (ОШ=1,02; 95% ДИ: 1,002-1,039, р=0,032). Значимыми визуальными параметрами оказались стеатоз печени (ОШ=1,777; 95% ДИ: 1,094-2,886, р=0,02), большее уменьшение объема ПЖ (ОШ=0,989; 95% ДИ: 0,979-0,999, р=0,027) и большая степень предоперационного висцерального ожирения (ОШ=1,004; 95% ДИ: 1,001-1,006, р=0,001) [25].

Рекомендуется проводить скрининг на АППЖ, особенно у лиц с впервые выявленным СД2, составляющих самую большую группу высокого риска ее развития. Проводился поиск биомаркеров, способных стратифицировать лиц с впервые выявленными СД2 и СД3с, ассоциированными с АППЖ, применялись методологии, основанные на масс-спектрометрии и иммуноанализе образцов (n=443); исследовались уровни 264 белков плазмы. Из 30 биомаркеров-кандидатов, оцененных в 4 независимых группах пациентов, 12 показали статистически значимые различия у пациентов с СД3с, ассоциированным с АППЖ. Комбинация адипонектина и антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL-1Ra) продемонстрировала самый сильный диагностический потенциал (AUC=0,91; 95% ДИ: 0,84-0,99), отличающий СД3с от СД2 [26].

С целью выяснения влияния курения на экзокринно-эндокринные взаимодействия в ПЖ лиц с СД3с определялись концентрации интерлейкина-6, эндотелина-1 и инсулина, активность амилазы и липазы в сыворотке, а также липидный профиль, концентрации креатинина, мочевой кислоты и мочевины. Самые высокие уровни интерлейкина-6 и эндотелина-1 и самые низкие уровни инсулина и глюкагона наблюдались у курящих пациентов с диабетом. У всех курящих пациентов с панкреатитом и СД отмечалось значительное повышение концентрации интерлейкина-6 и эндотелина-1, активности амилазы и липазы, гиперлипидемия и более низкие значения скорости клубочковой фильтрации и азота мочевины крови по сравнению с некурящими [27].

Эндокринная недостаточность после перенесенного тяжелого ОП является проявлением СД3с, однако неизвестно, как его дифференцировать с другими типами СД. Проводилась оценка распространенности СД после ОП и анализ уровня глюкозы и гормонов ПЖ с помощью перорального теста толерантности к глюкозе (ПГТТ). 26 пациентов после ОП (средний диапазон от первого эпизода ОП до времени исследования 119,3 [14,8-208,9] месяцев) и 26 пациентов группы контроля прошли ПГТТ с измерением уровня глюкозы, инсулина, С-пептида, глюкагона и ПП натощак и через 15, 90, 120 минут. Распространенность диабета/преддиабета после ОП составила 54% (38,5% впервые диагностированных по сравнению с 19,2% в контрольной группе). Площади под кривым инсулином и С-пептида оказались ниже у пациентов с панкреатитом и СД по сравнению с контрольной группой; межгрупповые различия наблюдались лишь на 90-й и 120-й минутах. Половина новых случаев диабета у пациентов с ОП выявлена только через 120 минут. Диабет и преддиабет часто возникают после ОП, и их трудно отличить от СД2; они характеризуются снижением уровня инсулина и С-пептида на поздних временных интервалах ПГТТ [28].

Раннее распознавание СД3с, ассоциированного с АППЖ, позволяет улучшать выживаемость пациентов. 664 пациентам с АППЖ выполнялась резекция ПЖ, их разделяли в зависимости от наличия у них СД. Оперированных пациентов с СД3с (n=127) сравнивали с контрольной группой с СД2 без АППЖ (n=127). Пациенты с СД3с оказались старше (66 лет против 61 года, р <0,001), имели более низкие индексы массы тела (25,9 против 32,1, р <0,001) и уровни HbA1c (7,0 против 8,8, р <0,001), более высокие уровни аланина. аминотрансфераз (39 против 20 ЕД, р <0,001) и более низкие уровни креатинина (0,8 против 0,9 мг/дл, р <0,001), у них отмечалась большая тенденция к инсулинозависимости. Таким образом, АППЖ-ассоциированный СД3с имеет отличный от СД2 фенотип [29].

Лечение СД3

В настоящее время не существует руководств по лечению СД3с. При наличии невыраженной гипергликемии и резистентности к инсулину следует рассматривать вопрос о назначении метформина, учитывая, что побочные эффекты в виде снижения массы тела и расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта при СД3с нежелательны. Препараты сульфонилмочевины ассоциируются с гипогликемией и не используются в качестве терапии первой линии, тиазолидиндионов обычно избегают из-за повышенного риска переломов, задержки жидкости и сердечной недостаточности. Терапия на основе инкретинов (аналоги глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы-4) усиливает секрецию инсулина и обладает потенциалом сохранения массы в-клеток, но снижает аппетит и приводит к потере веса, что нежелательно для данной популяции; а возможные ассоциации с раком ПЖ и ОП не позволяют широко рекомендовать препараты этой группы. Данные об использовании ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 отсутствуют [30]. Поскольку основным дефектом СД3с является дефицит инсулина, его назначают, когда пероральная терапия неэффективна. Инсулин может увеличивать риск злокачественных новообразований в дополнение к увеличению массы тела и гипогликемии. При прогрессирующем СД3с следует использовать режим базально-болюсного введения инсулина, уделив внимание обучению, непрерывному мониторингу гликемии и возможному применению инсулиновых помп [31].

Ряд препаратов показал многообещающие результаты в клинических испытаниях, например оксинтомодулин — слабый агонист рецептора глюкагона, имитирующий эффекты глюкагона в печени и ПЖ. Производные оксинтомодулина, миметика инкретина с оптимальным соотношением эффектов активации глюкагоноподобного пептида-1 и рецептора глюкагона могут представляться перспективными для лечения СД3с [32].

Наследственный панкреатит — ауто-сомно-доминантное заболевание, характеризующееся рецидивирующими эпизодами ОП, прогрессированием до фиброза ПЖ и ХП; клиническая картина включает СД3с. Распространенность наследственного панкреатита колеблется от 0,3 до 0,57 на 100 тыс. человек, при этом у 80% из них развивается СД3с. У этих пациентов метформин является препаратом первой линии при легком течении заболевания, а при прогрессирующем течении предпочтение отдается инсулину. Аналоги инсулина и инсулиновая помпа предпочтительнее из-за нестабильного гликемического паттерна и риска гипогликемии. При внешнесекреторной недостаточности рекомендуется заместительная терапия ферментами ПЖ; многообещающим представляется лечение ПП [33].

Для оценки риска смертности, ассоциированной с применением анти-диабетических препаратов у лиц с СД, вызванным раком ПЖ (СДРП), и СД3с проводилось общенациональное когортное исследование (20062015), в котором приняли участие 1862 человека с СДРП или СД3с. У лиц с СДРП, когда-либо принимавших метформин (скорректированное ОР=0,54; 95% ДИ: 0,46-0,63) и инсулин (скорректированное ОР=0,46; 95% ДИ: 0,39-0,55), риск смерти оказался значительно ниже, чем у никогда не применявших противодиабетические препараты. Эти ассоциации снизились до нуля при использовании 6-месячного лага. У лиц с СД3с, когда-либо принимавших метформин, оказался значительно более низкий риск смертности (скорректированное ОР=0,51; 95% ДИ: 0,36-0,70), тогда как у получавших инсулин риск смертности существенно не изменился (скорректированное ОР=0,75; 95% ДИ: 0,491,14) по сравнению с никогда не принимавшими противодиабетических препаратов. Таким образом, метформин способствовал повышению выживаемости у пациентов с СД3с, но не с СДРП [34].

Тотальная ПЭ с последующей аутотрансплантацией клеток островков Лангерганса может сохранять массу в-клеток у пациентов с ХП, когда другие методы лечения оказались неэффективными. Она улучшает качество жизни, поддерживая адекватный гликемический контроль, при этом преимущества наблюдаются при выполнении процедуры на ранних стадиях заболевания, хотя она может сопровождаться спонтанной гипогликемией [35].

Трансплантация островков Лангерганса стала признанным подходом к заместительной терапии в-клетками для лечения диабета с дефицитом инсулина. Недавний прогресс в методах выделения островков, их культивирования и перитрансплантационного ведения реципиентам привел к существенному улучшению показателей метаболизма и безопасности. Для пациентов, нуждающихся в тотальной или субтотальной резекции ПЖ по поводу доброкачественного заболевания, выделение аутологичных островков из пораженной ПЖ с их внутрипеченочной трансплантацией может предотвращать или улучшать течение послеоперационного СД, а у перенесших рецидивирующий ОП или ХП качество жизни существенно улучшается. У пациентов с СД3с внутрипеченочная трансплантация аллогенных островков может снижать частоту и время в состоянии гипогликемии, стабилизировать лабильность и поддерживать целевой уровень сахара крови, улучшая качество жизни и нередко отсрочивая потребность в инсулинотерапии [36].

Для восполнения объема разрушенных в-клеток островков Лангерганса при СД наиболее широко практикуется их трансплантация, однако она имеет ряд ограничений. В качестве альтернативного подхода плюрипотентные стволовые клетки человека (ПСКЧ) могут обеспечивать неограниченное число клеток, обладающих способностью секретировать инсулин в ответ на высокий уровень глюкозы в крови. Бета-клетки — потомки ПСКЧ, являются оптимальным кандидатом с учетом доступности технологии инкапсуляции 37].

Заключение

Таким образом, СД3с является распространенным заболеванием, при котором синергично страдают экзокринная и эндокринная функции ПЖ. СД3с обладает уникальными клиническими, визуальными и лабораторными признаками. В связи с низкой информированностью заболевание часто трактуется как другие типы диабета, что обусловливает неправильную тактику ведения. Одновременная коррекция внешнесекреторной и эндокринной недостаточности при СД3с приводит к хорошим результатам, улучшая качество жизни пациентов.

Для лечения нарушений углеводного обмена можно использовать метформин, инсулинотерапию и трансплантацию в-клеток ПЖ, хотя появляются альтернативные инновационные методы. Повышение уровня информированности врачей, разработка алгоритмов диагностики, лечения и дальнейшей тактики позволят достигать дальнейшего прогресса в изучении и коррекции данной патологии.