Иммунологические аспекты метрономных режимов химиотерапии


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2021.7.81-86

Н.А. Ефремова (1), А.В. Новик (1, 2), А.Ю. Зозуля (1), Т.Л. Нехаева (1), А.Б. Данилова (1), Н.В. Емельянова (1), Д.В. Гирдюк (1), Г.И. Гафтон (1), И.А. Балдуева (1)

1) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; 2) Кафедра онкологии, детской онкологии и лучевой терапии, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Актуальность. Метрономные режимы химиотерапии, заключающиеся в непрерывном введении химиотерапевтических агентов в низких дозах, могут обладать дополнительной клинической эффективностью за счет активации противоопухолевого иммунного ответа, при этом не приводя к угнетению функций иммунной системы.
Цель исследования: оценка иммунологической эффективности метрономной химиотерапии по схеме циклофосфан+метотрексат (СМ) в сочетании с иммунотерапией аутологичной дендритно-клеточной вакциной CaTeVac больных саркомами мягких тканей.
Методы. В исследование 2013–2019 гг. включены 25 пациентов НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова с метастатическими СМТ, получавших CaTeVac в монорежиме (n=13) в сочетании с метрономной терапией циклофосфаном и метотрексатом (CaTeVac-СМ) (n=12) в качестве одного из этапов системного лечения. Произведена оценка иммунологических параметров и показателей выживаемости этой группы пациентов.
Результаты. Единственное различие между группами выявлено в количестве регуляторных Т-лимфоцитов (T-reg), число которых статистически значимо снижалось в процессе терапии CaTeVac-СМ (р=0,0315). Медиана общей выживаемости у пациентов, получавших CaTeVac-СМ, была выше, чем у таковых в группе, получавшей только CaTeVac, и составила 38,6 и 6,8 месяца соответственно (р=0,0074). Время до прогрессирования также значимо различалось между группами и составило 5,5 и 2,9 месяца соответственно (р=0,0416).
Заключение. Добавление метрономной химиотерапии по схеме СМ к иммунотерапии аутологичной дендритно-клеточной вакциной CaTeVac способствует увеличению показателей выживаемости пациентов за счет снижения уровня Т-reg. Сочетание иммунотерапии с метрономной химиотерапией может стать новым подходом к системной терапии пациентов с метастатическими СМТ.

Литература


1. Jo V.Y., Fletcher C.D.M. WHO classification of soft tissue tumours: An update based on the 2013 (4th) edition. Pathology. 2014;46(2):95–104. Doi: 10.1097/PAT.0000000000000050.


2. Авдонкина Н.А., Данилова А.Б., Нехаева Т.Л., Балдуева И.А.Современные представления о клональной эволюции сарком. Вопросы онкологии. 2019;65(6):798–806.


3. Kareva I., Waxman D. J., Klement G. L. Metronomic chemotherapy: An attractive alternative to maximum tolerated dose therapy that can activate anti-tumor immunity and minimize therapeutic resistance. Cancer Letters. 2015;358(2):100–6. Doi: 10.1016/j.canlet.2014.12.039.


4. Butt A.Q., Mills K.H.G. Immunosuppressive networks and checkpoints controlling antitumor immunity and their blockade in the development of cancer immunotherapeutics and vaccines. Oncogene. 2014;33(38):4623–31. Doi: 10.1038/onc.2013.432.


5. Pipia N., et al. Autologous dendritic-cell vaccine based on cancer-testis antigens ‘CaTeVac’ in the treatment of soft tissue sarcoma. Ann Oncol. 2018;29:viii410–viii411. Doi: 10.1093/annonc/mdy288.026.


6. Новик А.В., Гирдюк Д.В., Кузнецова А.И., Балдуева И.А. Способ определения значимости различий результатов измерения субпопуляции лимфоцитов методом проточной цитофлюориметрии. Патент № RU 2720411 C1 от 29.04.2020.


7. Zhong H., et al. Low dose cyclophosphamide modulates tumor microenvironment by TGF-β signaling pathway. Int J Mol Sci. 2020;21(3):957. Doi: 10.3390/ijms21030957.


8. Ghiringhelli F., et al. Metronomic cyclophosphamide regimen selectively depletes CD4 +CD25+ regulatory T cells and restores T and NK effector functions in end stage cancer patients. Cancer Immunol Immunother. 2007;56(5):641–48. Doi: 10.1007/s00262-006-0225-8.


9. Schmittnaegel M., et al. Dual angiopoietin-2 and VEGFA inhibition elicits antitumor immunity that is enhanced by PD-1 checkpoint blockade. Sci Transl Med. 2017;9(385):eaak9670. Doi: 10.1126/scitranslmed.aak9670.


10. Балдуева И.А., Данилова А.Б., Новик А.В. и др. Дендритные клетки, активированные раковотестикулярными антигенами (РТА+), в лечении метастатических сарком мягких тканей. Вопросы онкологии. 2014;60(6):700–6.


11. Danilova A., et al. Cancer/testis antigens expression during cultivation of melanoma and soft tissue sarcoma cells. Clin Sarcoma Res. 2020;10:3. Doi: 10.1186/s13569-020-0125-2.


12. Desar I.M.E., Fleuren E.D.G., van der Graaf W.T.A. Systemic Treatment for Adults with Synovial Sarcoma. Curr Treat Option Oncol. 2018;19(2):13. Doi: 10.1007/s11864-018-0525-1.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Н.А. Ефремова, научный сотрудник научного отдела онкоиммунологии, врач онколог-иммунолог, НМИЦ онкологии 
им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; petrovcenter.celltech@gmail.com
Адрес: 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68


ORCID: 
Н.А. Ефремова, https://orcid.org/0000-0002-3533-2721
Н.В. Емельянова, https://orcid.org/0000-0002-0125-9263
А.В. Новик, https://orcid.org/0000-0002-2430-4709
Д.В. Гирдюк, https://orcid.org/0000-0003-4679-7281
А.Ю. Зозуля, https://orcid.org/0000-0003-0635-6967
Г.И. Гафтон, https://orcid.org/0000-0003-3172-2201
Т.Л. Нехаева, https://orcid.org/0000-0002-7826-4861
И.А. Балдуева, https://orcid.org/0000-0002-7472-4613
А.Б. Данилова, https://orcid.org/0000-0003-4796-0386


Похожие статьи


Бионика Медиа