ФАРМАТЕКА » Эндокринорезистентность при лечении рака молочной железы

Эндокринорезистентность при лечении рака молочной железы

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.11.21-29

М.А. Джелялова, В.Ф. Семиглазов
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия

Согласно Консенсусу Сан-Галлен, эндокринно-чувствительный рак молочной железы (РМЖ) определяется экспрессией положительных стероидных рецепторов. Такой рак является наиболее распространенным подтипом РМЖ. Доступные данные предполагают, что чем выше экспрессия ER и PR, тем лучше исход для пациентов с ранним и распространенным РМЖ. Лечение ER+-РМЖ включает вмешательства (называемые эндокринной терапией), которые подавляют выработку эстрогена и/или напрямую воздействуют на ER. Хотя эндокринная терапия значительно снизила рецидивы и смертность от РМЖ, de novo и приобретенная резистентность к этому лечению остаются серьезной проблемой. Сообщается о растущем числе механизмов эндокринной резистентности, включая соматические, эпигенетические изменения и изменения в опухолевом микроокружении. В статье приведен обзор литературы о сигнальных путях, регулирующих опухолевый рост, механизмах развития эндокринорезистентности и о возможных путях ее преодоления.

Ключевые слова: эндокринорезистентность, эндокринотерапия, рак молочной железы

Введение

Несмотря на огромный прорыв в лечении рака молочной железы (РМЖ), произошедший за последние десятилетия, мы продолжаем сталкиваться с неудовлетворительным ответом на лечение от многих пациентов. При этом более 2/3 случаев РМЖ относятся к люминальным подтипам (имеющим экспрессию ER – рецептор эстрогена и/или PR – рецептор прогестерона более чем в 1% клеток) и нуждаются на определенном этапе в эндокринотерапии, способствующей снижению частоты рецидивов и смертности от РМЖ [1].

Пролиферация и выживание как нормальной, так и раковой ткани молочной железы при этом происходит благодаря эстроген-индуцированной активации ядерных рецепторов ERα и ERβ. Рецептор эстрогена (ER) впервые был обнаружен в 1958 г. Е.В. Дженсеном. Последующие исследования показали, что эстроген (E2) вовлечен в патогенез РМЖ и способствует росту экспрессирующих ER клеток РМЖ.

ER при связывании с эстрогеном димеризуется и транслоцируется в ядро, где ER-димеры связывают коактиваторы с образованием транскрипционно активного ER-комплекса. Связанный с эстрогеном ER индуцирует прогрессирование клеточного цикла, в т.ч. за счет индукции экспрессии MYC и CCND1 (циклин D1) [2]. Стимулированный эстрогеном ER также усиливает митогенную передачу сигналов, регулируя транскрипцию нескольких факторов роста, важных для развития молочной железы, включая трансформирующий фактор роста α (TGFa), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), амфирегулин и эпидермальный фактор роста (EGF) [3]. Супрессия эстрогена и антагонисты ER остаются основой лечения ER+-РМЖ в течение нескольких десятилетий. В качестве эндокринотерапии ЕR+-РМЖ одобрены селективные модуляторы ER (SERM), селективные ER-регуляторы (SERD) и ингибиторы ароматазы [4], а также ингибиторы циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6) в сочетании с ингибиторами ароматазы или с SERD.

SERMs – это класс лекарств, действующих непосредственно на рецептор эстрогена, обладающих частичным агонистическим и антагонистическим потенциалом. Самым известным представителем данной группы считается тамоксифен. Этот препарат в течение последних четырех десятилетий повсеместно использовался в качестве препарата выбора пациентов с РМЖ. Впервые препарат был применен в качестве лечения метастатического заболевания; позже его использование было исследовано и в лечении раннего РМЖ, что привело к относительному снижению частоты рецидивов на 40–50% [5].

Механизм действия ингибиторов ароматазы заключается в снижении уровня эстрогена путем блокирования перехода андрогенов в эстрогены у женщин в менопаузе. Также ингибиторы ароматазы в комбинации с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона используются в эндокринотерапии пременопаузальных женщин группы высокого риска [6–8].

Предполагается, что SERD (например, фулвестрант) действуют главным образом путем индукции деградации белка ER или блокирования транскрипционной активности ER [9, 10]. Тем не менее недавнее исследование показывает, что фулвестрант и подобные антагонисты ER подавляют активность ER главным образом за счет нарушения внутриядерной подвижности ER [11].

С более широким применением эндокринотерапии возник феномен эндокринорезистентности. Так, почти у 20% пациентов с ранним ER+-РМЖ возникает рецидив заболевания [12]. Эндокринорезистентность неизбежно возникает при ER+метастатическом РМЖ (мРМЖ, рис. 1).

22-1.jpg (53 KB)

Согласно руководствам ESMO (European Society for Medical Oncology) и ASCO (American Society of Clinical Oncology), первичная эндокринорезистентность определяется как рецидив в течение первых 2 лет адъювантной гормонотерапии или прогрессирование заболевания в течение первых 6 месяцев гормонотерапии первой линии мРМЖ. Вторичная же эндокринорезистентность представляет собой рецидив после двух лет адъювантной гормонотерапии или в течение года после завершения адъювантного лечения, а также прогрессирование заболевания более чем через 6 месяцев после начала гормонотерапии при мРМЖ [13].

Первичная (врожденная) резистентность затрагивает меньше пациентов. У значительного же числа женщин развивается вторичная резистентность в ответ на эндокринотерапию. Изучается множество механизмов эндокринорезистентности, включая соматические альтерации, эпигенетические изменения и изменения в микроокружении опухоли.

Соматические изменения

1. Изменения в ER и ароматазе

Для многих методов лечения рака мутации в самой мишени, на которую направлено лекарственное средство, часто служат основным механизмом, посредством которого опухоль избегает ингибирования. ER является ядерным рецептором и состоит из двух подтипов: ERα и ERβ. ERβ оказывает противоположное действие по отношению к ERα и ингибирует стимулирующее действие E2 на пролиферацию клеток. Исследования показали, что подавление ERβ способствует прогрессированию опухоли и возможности выживания увеличиваются с ростом экспрессии ERβ [14, 15]. Тем не менее именно ERα преимущественно экспрессируется в опухолях молочной железы и считается важной мишенью эндокринотерапии.

О точечных мутациях в ESR1, гене, кодирующем ERa, впервые было сообщено более двух десятилетий назад [16]. Однако только недавно признано, что приобретенные мутации в лиганд-связывающем домене (LBD) ESR1 служат частым фактором устойчивости при ER+-мРМЖ [17–20].

Эти мутации обнаруживаются почти при 20% рецидивов ER+-РМЖ, обычно приобретаемых после длительного лечения ингибиторами ароматазы или тамоксифеном [17, 21] (рис. 2). Распространенность мутаций ESR1 в циркулирующей опухолевой ДНК в аналогичных популяциях еще выше [22, 23]. Эти точечные мутации LBD (чаще всего у Y537 и D538) допускают гормон-независимую транскрипционную активность ER, что приводит к устойчивости к ингибиторам ароматазы и снижению чувствительности к тамоксифену и фулвестранту [24]. Мутации LBD снижают активность фулвестранта [25], поэтому в разработке находятся пероральные SERM или SERD, нацеленные как на мутантные ER, так и на ER дикого типа [26].

23-1.jpg (52 KB)

CYP19A1 – ген, кодирующий ароматазу, также изменяется в резистентных к ингибиторам ароматазы опухолях. L. Magnani et al. [27] сообщили, что амплификация CYP19A1 встречается среди 21,5% пациентов, у которых рецидив возник во время терапии ингибиторами ароматазы, но лишь менее чем у 2% пациентов с первичными опухолями. Амплификация CYP19A1 увеличивает активность ароматазы и приводит к привлечению ER к генам-мишеням в отсутствие экзогенного эстрогена, таким образом индуцируя устойчивость к подавлению эстрогена нестероидными ингибиторами ароматазы. CYP19A1-амплифицированные клетки оставались чувствительными к фулвестранту и стероидным ингибиторам, таким как экземестан [27]. В клинической практике для преодоления мутаций ESR1 был разработан класс препаратов SERD [28]. Включение CYP19A1 в целевые панели секвенирования может выявить подмножество резистентных к ингибиторам ароматазы опухолей, которые были бы кандидатами для лечения с помощью SERD.

В связи с возможной утратой экспрессии стероидных рецепторов пациентам с рецидивирующим заболеванием необходимо выполнять биопсию, чтобы подтвердить диагноз и измерить экспрессию биомаркеров для определения курса дальнейшей терапии. В эпоху точной медицины и таргетной терапии становится все более важным иметь свежие образцы ткани опухоли для определения наилучшего подхода.

2. Прогестероновый рецептор

При РМЖ PR также играет важную роль. PR регулируется ER и необходим для развития молочной железы. Хотя нормальные эпителиальные клетки молочной железы экспрессируют отдельные рецепторы (ER и PR) на определенных клетках, рецепторы коэкспрессируются в онкогенных клетках [29]. Данные различных исследований отражают важность PR, при этом опухоли ER+-РМЖ с PR-отрицательным статусом имеют худший, чем опухоли с PR+, результат [30]. Потеря PR приводит к активации и активизации пути PI3K [31]. Одно исследование продемонстрировало, что PR в комплексе с ER и PELP1 способствует регуляции E2-зависимых генов-мишеней ERα, связанных с пролиферацией клеток РМЖ и устойчивостью к тамоксифену [32].

3. Изменения в рецепторах тирозинкиназ

Давно известно, что амплификация HER2 (human epidermal growth factor receptor 2, ERBB2) снижает чувствительность к лечению антиэстрогенами в первую очередь посредством активации альтернативных путей (PI3K-AKT и MAPK) [33]. Следовательно, современный стандарт лечения ER+/HER2+-опухолей представляет собой комбинацию антиэстрогенов и ингибиторов HER2. HER2-активирующие мутации вовлечены как в первичную, так и в приобретенную резистентность к эндокринотерапии [34, 35] и обнаруживаются почти в 5% эндокринрезистентных, не-HER2-амплифицированных случаев мРМЖ [21]. Клетки ER+-РМЖ и ксенотрансплантаты, экспрессирующие активирующие мутации HER2, устойчивы к эстрогеновой депривации и фулвестранту, а также плохо реагируют на ингибитор тирозинкиназы нератиниб [34, 35]. Однако комбинированная блокада HER2 и ER показала синергичную активность как in vitro, так и in vivo и комбинация нератиниба с фулвестрантом продемонстрировала перспективные результаты в лечении ER+-мРМЖ, содержащего мутации HER2 [36].

Продолжаются клинические исследования, объединяющие ингибиторы FGFR и фулвестрант (а также палбоциклиб) в лечении ER+-мРМЖ (NCT03238196, NCT04024436). Гиперэкспрессия FGFR4 и мутации горячих точек связаны с эндокриннорезистентным дольковым мРМЖ [37]; комбинация эндокринотерапии с FGFR4-селективным ингибитором, таким как физогатиниб [38], считается возможной стратегией лечения этих пациентов.

4. Изменения пути PI3K

Соматические мутации PIK3CA встречаются примерно в 20–40% случаев раннего РМЖ, при этом чаще обнаруживаются при гормон-рецептор-позитивном (HR+) заболевании [39, 40]. Аберрантная активация пути PI3K способствует приобретенной устойчивости к cнижению уровня эстрогена в доклинических моделях [41, 42].

В исследовании SAFIR у 22% пациентов от общей популяции и у 28% пациентов с метастатическим HR+/HER2 РМЖ была обнаружена мутация PIK3CA, что аналогично показателям при раннем РМЖ [43, 44]. Интерес к PIK3CA-мутации недавно увеличился из-за публикации исследования SOLAR1, в котором продемонстрировано клинически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования при применении α-селективного ингибитора PI3K. Алпелисиб, специфический ингибитор продукта PIK3CA, PI3Ka, был недавно одобрен в комбинации с фулвестрантом для лечения ER+-мРМЖ, содержащего мутации PIK3CA [45].

Ингибитор mTOR эверолимус, который блокирует критический сигнальный узел ниже PI3K, одобрен в комбинации с ингибиторами ароматазы для лечения мРМЖ, прогрессирующего на эндокринотерапии, независимо от мутационного статуса PIK3CA [46, 47]. Ингибитор AKT капивасертиб в сочетании с фулвестрантом также продемонстрировал предварительную эффективность при эндокринно-резистентном ER+- РМЖ [48, 49]. Эта комбинация может быть особенно эффективной при ER+-РМЖ с мутацией AKT1 [49, 50]. Мутации AKT1 и PTEN чаще встречаются при распространенном/метастатическом ER+-РМЖ [51, 52]. Приобретенные мутации горячих точек в PIK3CA были зарегистрированы после прогрессирования либо при терапии фулвестрантом, либо в комбинации его с ингибиторами CDK4/6 [53]. Важно отметить, что PIK3CA-мутантный рак, который прогрессировал в схемах, содержащих CDK4/6, оставался чувствительным к комбинации алпелисиба и фулвестранта [45].

5. Изменения пути MAPK

Компоненты сигнального пути MAPK, включая NF1, KRAS/NRAS/HRAS, BRAF и MAP2K1, часто являются мутированными при многих типах рака, но редко при первичном РМЖ. Однако мутации в этих генах, в частности ядерного фактора 1 (NF1), чаще встречаются при мРМЖ. Потеря NF1 приводит к конститутивной активности RAS. Кроме того, анализ циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) резистентного к ингибиторам ароматазы мРМЖ выявил мутации KRAS, HRAS или NRAS у >15% пациентов [54].

6. Регуляторы генной экспрессии

P. Razavi et al. [21] обнаружили накопление изменений в регуляторах транскрипции MYC, FOXA1, CTCF и TBX3 при эндокриннорезистентном мРМЖ. Они были взаимоисключающими с изменениями в компонентах пути ESR1 или MAPK. Было обнаружено, что изменения в MYC, FOXA1 и CTCF либо существовали и ранее, либо приобретались после эндокринотерапии. Ранее признак активации Myc был связан со слабым ответом на тамоксифен со стороны пациентов [55]. CTCF служит репрессором транскрипции Myc [56]; предполагается, что мутации потери функции CTCF могут приводить к активизации Myc. Снижение экспрессии Myc с помощью ингибиторов BET может быть потенциальной стратегией для преодоления устойчивости в опухолях с изменениями MYC или CTCF [57, 58]. FOXA1 служит фактором, участвующим в ремоделировании хроматина, и было показано, что он взаимодействует с ER для индукции экспрессии генов [59]. Опухоли с мутациями FOXA1 могут все еще зависеть от экспрессии белка ER и, следовательно, оставаться чувствительными к SERD. Однако мутации горячей точки промотора в FOXA1, которые увеличивали экспрессию FOXA1, были связаны со сниженной чувствительностью к фулвестранту [60].

7. Гены репарации ДНК

Высокая мутационная нагрузка вызвана плохим прогнозом ER+-РМЖ [61]. S. Haricharan et al. [62] обнаружили, что мутации потери функции и/или низкая экспрессия генов системы репарации ошибок репликации MutL (MLH1/3, PMS1/2) были связаны с эндокринной резистентностью путем устранения CHK2-опосредованного ингибирования CDK4. Ингибиторы CDK4/6 остаются эффективными в MutL-дефектных клетках ER+-РМЖ.

Эпигенетические и негенетические механизмы

Эпигенетическое перепрограммирование

Структурные вариации и миссенс-мутации в генах, кодирующих ферменты, которые руководят эпигенетической регуляцией, часто участвуют в патогенезе РМЖ и устойчивости к эндокринотерапии. Накопление соматических мутаций в ремодуляторах хроматина, таких как гистонметилтрансферазы (KMT2B, KMT2D, KMT2E) и гистоновые деметилазы (KDM4A, KDM5B, KDM5C, KDM6A), отмечено, в частности, при люминальном подтипе РМЖ. Таким образом, более высокая активность KDM5 увеличивает гетерогенность опухолевых клеток и вероятность ранее существовавших клонов с первичной устойчивостью к эндокринотерапии. В соответствии с этим D.K. Patten et al. [63] показали, что под давлением отбора гормональной терапии эпигенетическое перепрограммирование способствует фенотипической гетерогенности и расширению эндокриннорезистентных клонов, недостаточно представленных во время начала лечения.

А. Stone et al. [64] идентифицировали гиперметилирование энхансеров ER-чувствительных генов как потенциальный механизм первичной и приобретенной эндокринной устойчивости. Таким образом, анализ метилом ДНК может служить эффективным инструментом для прогнозирования реакции ER+-РМЖ на ER-нацеленные препараты.

Активность абберантных кофакторов

Фактор FOXA1 открывает плотно упакованный хроматин, чтобы сделать его транскрипционно доступным для ER [65] и других факторов транскрипции. Амплификация/сверхэкспрессия гена FOXA1 в опухолях ER+ связана с низкой безрецидивной выживаемостью в ответ на тамоксифен [66].

Y. Johmura et al. [67] продемонстрировали, что при ER+-РМЖ потеря экспрессии белка F-box 22 (FBOX22) стабилизирует KDM4B, облегчая рекрутирование SRC и транскрипционную активность ER даже в присутствии SERM. Точно так же ко-репрессор ER NCoR важен для тамоксифена, выполняющего свою антагонистическую функцию. COPS5, который амплифицирован/сверхэкспрессируется в >85% опухолей, резистентных к тамоксифену, вызывает протеасомную деградацию NCoR и превращает тамоксифен в мощный агонист ER [68].

Эндокринная чувствительность при дольковом и протоковом РМЖ

Инвазивная лобулярная карцинома составляет до 15% инвазивного РМЖ и, как правило, является ER+. Инвазивная дольковая карцинома характеризуется потерей E-cadherin, что приводит к рыхлому фенотипу, связанному с лобулярным раком [69]. Ретроспективные исследования показали, что тамоксифен менее эффективен, чем летрозол, при терапии инвазивного лобулярного рака [70]. Доклинические исследования показали, что тамоксифен действует как агонист ER в клеточных линиях лобулярной карциномы и что ER-регулируемый транскриптόм отличается между клетками протокового и лобулярного РМЖ [71]. Соответственно, механизмы эндокринной резистентности могут различаться при инвазивном дольковом и протоковом раке. В эндокринорезистентность вовлечены FGFR1, WNT4 и липидный метаболизм, особенно в клеточных линиях долькового рака [71–73], хотя клиническое подтверждение этого отсутствует. C. Desmedt et al. [74] показали, что частота мутаций в PIK3CA, PTEN, AKT1, ERBB2, ARID1A и FOXA1, вовлеченных в эндокринорезистентность, выше в дольковых, чем в протоковых, раках. В их исследовании мутации в ERBB2 и AKT1 были связаны с повышенным риском раннего рецидива. Наконец, A. Pearson et al. [52] сообщили, что изменения потери функции NF1 встречались чаще при эндокринорезистентном метастатическом дольковом раке.

Опухолевое микроокружение

В эндокринорезистентность вовлечено несколько компонентов микроокружения опухоли, таких как гипоксия, опухоль-ассоциированные фибробласты, внеклеточный матрикс, экзосомы, а также клетки воспаления и иммунного ответа.

Гипоксия

Воздействие на индуцированный гипоксией переносчик аминокислот SNAT2 может повысить чувствительность клеток РМЖ к антиэстрогенному лечению [75].

Стромальные факторы

Опухоль-ассоциированные фибробласты играют ключевую роль в прогрессировании опухоли посредством ремоделирования экстрацелюллярного матрикса, секреции цитокинов и факторов роста, способствующих пролиферации и выживанию опухолевых клеток и модуляции иммунных клеток [76]. Опухоль-ассоциированные фибробласты могут секретировать цитокины или факторы роста, способствующие устойчивости к лекарственным препаратам. Например, H.M. Brechbuhl et al. [77] обнаружили, что кондиционированная среда из CD146-негативной подгруппы опухоль-ассоциированных фибробластов снижает экспрессию ER и чувствительность к тамоксифену, активирует тирозинкиназные рецепторы в клетках MCF7.

Внеклеточные везикулы могут переносить белки, ДНК и РНК между клетками и способствовать прогрессированию рака [78]. P. Sansone et al. [79] обнаружили внеклеточные везикулы, полученные из опухоль-ассоциированных фибробластов, содержащих митохондриальную ДНК, у пациентов с эндокринно-резистентным мРМЖ. Авторы показали, что внеклеточные везикулы, содержащие митохондриальную ДНК, способствуют уклонению от метаболического покоя в клетках, на которые воздействовал фулвестрант посредством восстановления окислительного фосфорилирования. Эти внеклеточные везикулы также способствовали самообновлению раковых стволовых клеток, способствуя устойчивости к фулвестранту.

Воспалительные и иммунные компоненты

Недавние исследования обнаружили вовлечение воспалительных цитокинов в эндокринорезистентность. Лечение антиэстрогенами индуцирует цитокин TGFb в клетках РМЖ, что приводит к устойчивости к антиэстрогенам и иммуносупрессии [79]. В неоадъювантном исследовании 112 пациентов, получавших ингибиторы ароматазы, сигнатура гена воспаления была самым сильным коррелятом плохого антипролиферативного ответа [80]. Фактически провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1b и фактор некроза опухоли, стимулируют не зависимую от эстрогенов активацию транскрипции ER посредством IKKb-зависимого фосфорилирования ER Ser305, что приводит к эндокринорезистентности [81]. Следовательно, микроокружение опухоли напрямую передает сигнал ER и опосредует лиганд-независимую активность ER. Несмотря на эти новаторские исследования, роль воспалительных цитокинов в эндокринорезистентности остается недостаточно изученной областью.

Опухоли ER+ считаются иммунологически «холодными» из-за низкой инфильтрации опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами [82]. Только около 20% ER+-клеток РМЖ экспрессируют лиганд-1 запрограммированной клеточной гибели (PD-L1), при этом монотерапия чекпоинт-ингибиторами показала ограниченную эффективность в опухолях, позитивных по PD-L1 и ER+ [83]. Показано, что ERα негативно регулирует экспрессию PD-L1 [84]. Следовательно, лечение антиэстрогенами может вызывать экспрессию PD-L1 и усиливать воздействие чекпоинт-ингибиторов. Клинические испытания, объединяющие ингибиторы контрольных точек и антиэстрогены в лечении ER+-мРМЖ, продолжаются.

Использование ингибиторов контрольных точек может быть особенно актуальным в ER+-опухолях люминального B подтипа, плохо реагирующих на ингибиторы ароматазы.

M. Anurag et al. [85] продемонстрировали, что высокая экспрессия компонентов иммунной контрольной точки IDO1, LAG3 и PD1 была связана с резистентной к ингибиторам ароматазы пролиферацией в опухолях люминального В-подтипа.

Использование ингибиторов CDK 4/6

Реактивация ER, опосредованная митогенным путем, включает CDK4/6-циклин D1-зависимую инактивацию Rb и дерепрессию факторов транскрипции E2F и, таким образом, чувствительна к ингибированию CDK4/6 [86]. Соответственно, добавление ингибиторов CDK4/6 (например, палбоциклиба, рибоциклиба) к антиэстрогенам заметно увеличивает выживаемость без прогрессирования по сравнению с терапией только антиэстрогенами пациентов с ER+-мРМЖ. Многие из описанных в данном обзоре механизмов резистентности могут быть нивелированы добавлением ингибиторов CDK4/6 к антиэстрогенам. Тем не менее они все еще могут оставаться актуальным фактором эндокринной резистентности при опухолях ранней стадии.

На чувствительность РМЖ к эндокринному лечению влияет активность как положительных, так и отрицательных регуляторов клеточного цикла. Исследования показали, что сверхэкспрессия положительных регуляторов клеточного цикла, таких как c-MYC, циклины E1 и D, способствует развитию эндокринной резистентности путем активации CDK [87, 88]. CDK4, активатор транскрипции E2F, служит модулятором не зависимой от E2 пролиферации клеток РМЖ, и ингибирование CDK4 приводит к ингибированию роста ER+-клеточных линий в отсутствие E2 [55]. Эти результаты подтверждают необходимость разработки ингибиторов CDK4 в качестве возможных средств для лечения РМЖ.

Идентификация биомаркеров может помочь выделить подгруппы пациентов, которые могли бы извлечь наибольшую пользу от терапии палбоциклибом, а также выявить механизмы резистентности, что приведет к рациональному отбору пациентов для комбинированной терапии с использованием ингибиторов CDK4/6.

N.C. Turner et al. [89] предоставили анализ генной экспрессии тканей РМЖ в исследовании PALOMA-3 и идентифицировали первый предиктивный маркер эффективности ингибиров CDK4/6, при этом низкая экспрессия мРНК CCNE1 была связана с большей эффективностью палбоциклиба. Источник биопсии опухоли оказал влияние на связь между экспрессией мРНК CCNE1 и эффективностью палбоциклиба. МРНК CCNE1 обладала высокой предиктивностью при биопсии из метастатического очага (n=142; р<0,001), но несущественной в образцах биопсии из первичного очага (n=159; р=0,09).

Единственным более значимым геном был нейромедин U, также вовлеченный в лекарственную устойчивость HER2-позитивного РМЖ, вызывая повышенные уровни трансформирующего фактора роста-1 [90] и расширяя фенотип стволовых клеток рака [91]. Отмечено, что более высокая экспрессия мРНК CDKN2D (p19) также связана с пониженной эффективностью комбинации с палбоциклибом, вероятно, как и экспрессия мРНК CDKN2C (p18). Оба гена принадлежат семейству INK4, регулирующему киназную активность CDK4/6.

Выводы

Масса исследований за последние несколько лет по многомерным аспектам эндокринорезистентности при мРМЖ позволяет предположить, что могут быть еще неопознанные факторы, способствующие эндокринной резистентности.

Нет сомнений в том, что ингибиторы CDK4/6 трансформировали лечение распространенного ER+-РМЖ. Комбинация ингибитора CDK4/6 с ингибиторами ароматазы или фулвестрантом в настоящее время служит стандартным лечением первой линии ER+-мРМЖ. Следовательно, основное внимание в исследованиях должно быть уделено предотвращению или преодолению резистентности к комбинации эндокринной терапии и ингибиторам CDK4/6. Также было показано, что некоторые из соматических изменений способствуют устойчивости к ингибиторам CDK4/6, включая амплификацию FGFR1, изменения PTEN и мутации ERBB2 [35, 93, 94]. В отличие от этого изменения RB1 и FAT1, по-видимому, связаны исключительно с устойчивостью к ингибиторам CDK4/6 и в меньшей степени к антиэстрогенам [53, 95].  Хотя большинство ранних стадий ER+-РМЖ чувствительны к эндокринотерапии, широкий спектр механизмов эндокринной резистентности создает барьер для лечения ER+-мРМЖ. Внутриопухолевая гетерогенность изменений резистентности представляет собой серьезную проблему при лечении эндокриннорезистентных видов мРМЖ [54] и других лекарственно-устойчивых форм рака [96].

Потенциальные стратегии улучшения показателей лечения ER+-РМЖ включают: 1) лечение наиболее эффективной терапией или комбинациями препаратов для максимизации эрадикации опухоли (т.е. эндокринная терапия+ингибиторы CDK4/6, ингибиторы PI3Ka и т.д. при опухолях ранней стадии); 2) отслеживание циркулирующей опухолевой ДНК для выявления приобретенной устойчивости до клинического прогрессирования и определение выявленных геномных изменений; 3) терапевтическое воздействие на спящие клетки ER+-РМЖ для предотвращения рецидива.

Литература

1. Lin N.U., Winer E.P. Advances in adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women. J Clin Oncol. 2008;26:798–805. Doi: 10.1200/JCO.2007.15.0946.

2. Prall O.W., Rogan E.M., Musgrove E.A., et al. c-Myc or cyclin D1 mimics estrogen effects on cyclin E-Cdk2 activation and cell cycle reentry. Mol Cell Biol. 1998;18:4499–508. Doi: 10.1128/mcb.18.8.4499.

3. Bocchinfuso W.P., Korach K.S. Mammary gland development and tumorigenesis in estrogen receptor knockout mice. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 1997;2:323–34. Doi: 10.1023/a:1026339111278.

4. Aggelis V., Johnston S.R.D. Advances in endocrine-based therapies for estrogen receptor-positive metastatic breast cancer. Drugs. 2019;79:1849–66. Doi: 10.1007/s40265-019-01208-8.

5. Davies C., Pan H., Godwin J., et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptorpositive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. (London, England). 2013;381:805–16. Doi: 10.1016/S0140-6736(12)61963-1.

6. Pagani O., Regan M.M., Walley B.A., et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2014;371:107–18. Doi: 10.1056/NEJMoa1404037.

7. Montagna E., Cancello G., Colleoni M. The aromatase inhibitors (plus ovarian function suppression) in premenopausal breast cancer patients: Ready for prime time? Cancer Treatm Rev. 2013;39(8):886–90. Doi: https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2013.04.007

8. Torrisi R., Rota S., Losurdo A., et al. Aromatase inhibitors in premenopause: Great expectations fulfilled? Critical Rev Oncol Hematol. 2016;82–9. Doi: 10.1016/j.critrevonc.2016.08.009.

9. Wardell S.E., Marks J.R., McDonnell D.P. The turnover of estrogen receptor alpha by the selective estrogen receptor degrader (SERD) fulvestrant is a saturable process that is not required for antagonist efficacy. Biochem Pharmacol. 2011;82:122–30. Doi: 10.1016/j.bcp.2011.03.031.

10. Wittmann B.M., Sherk A., McDonnell D.P. Definition of functionally important mechanistic differences among selective estrogen receptor down-regulators. Cancer Res. 2007;67:9549–60. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-1590.

11. Guan J., Zhou W., Hafner M., et al. Therapeutic ligands antagonize estrogen receptor function by impairing its mobility. Cell. 2019;178:949–63.e18. Doi: 10.1016/j.cell.2019.06.026.

12. Pan H., Gray R., Braybrooke J., et al. 20-year risks of breastcancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N Engl J Med. 2017;377:1836–46. Doi: 10.1056/NEJMoa1701830.

13. Sledge G.W., Toi M., Neven P., et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination with Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J. Clin. Oncol. 2017;35:2875–84. Doi: 10.1200/JCO.2017.73.7585.

14. Roger P., Sahla M.E., Makela S., et al.. Decreased expression of estrogen receptor beta protein in proliferative preinvasive mammary tumors. Cancer Res. 2001;61:2537–41.

15. Mann S., Laucirica R., Carlson N., et al. Estrogen receptor beta expression in invasive breast cancer. Hum Pathol. 2001;32:113–18. Doi: 10.1053/hupa.2001.21506.

16. Zhang Q.X., Borg A., Wolf D.M., et al. An estrogen receptor mutant with strong hormone-independent activity from a metastatic breast cancer. Cancer Res. 1997;57:1244–49.

17. Jeselsohn R., Yelensky R., Buchwalter G., et al. Emergence of constitutively active estrogen receptor-alpha mutations in pretreated advanced estrogen receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2014;20:1757–67. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2332.

18. Merenbakh-Lamin K., Ben-Baruch N., Yeheskel A., et al. D538G mutation in estrogen receptor-alpha: a novel mechanism for acquired endocrine resistance in breast cancer. Cancer Res. 2013;73:6856–64. Doi: 10.1158/0008-5472.

19. Robinson D.R., Wu Y.M., Vats P., et al. Activating ESR1 mutations in hormone-resistant metastatic breast cancer. Nat Genet. 2013;45:1446–51. Doi: 10.1038/ng.2823.

20. Toy W., Shen Y., Won H., et al. ESR1 ligand-binding domain mutations in hormone-resistant breast cancer. Nat. Genet. 2013;45:1439–45. Doi: 10.1038/ng.2822.

21. Razavi P., Chang M.T., Xu G., et al. The genomic landscape of endocrine-resistant advanced breast cancers. Cancer Cell. 2018;34:427–38. Doi: 10.1016/j.ccell.2018.08.008.

22. Fribbens C., O’Leary B., Kilburn et al. Plasma ESR1 mutations and the treatment of estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2016;34:2961–68. Doi: 10.1200/JCO.2016.67.3061.

23. Schiavon G., Hrebien S., Garcia-Murillas I., et al. Analysis of ESR1 mutation in circulating tumor DNA demonstrates evolution during therapy for metastatic breast cancer. Sci. Transl. Med. 2015;7:313ra182. Doi: 10.1126/scitranslmed.aac7551.

24. Jeselsohn R., Buchwalter G., De Angelis C., et al. ESR1 mutations—a mechanism for acquired endocrine resistance in breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12:573–83. Doi: 10.1038/nrclinonc.2015.117.

25. Toy W., Weir H., Razavi P., et al. Activating ESR1 mutations differentially affect the efficacy of ER antagonists. Cancer Discov. 2017;7:277–87. Doi: 10.1158/2159-8290.

26. Fanning S.W., Greene G.L. Next-generation ERalpha inhibitors for endocrine-resistant ER+ breast cancer. Endocrinol. 2019;160:759–69. Doi: 10.1210/en.2018-01095.

27. Magnani L., Frige G., Gadaleta R.M., et al. Acquired CYP19A1 amplification is an early specific mechanism of aromatase inhibitor resistance in ERalpha metastatic breast cancer. Nat Genet. 2017;49:444–50.

28. Goetz M.P., Toi M., Campone M., et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35:3638–46.

29. Hilton H.N., Doan T.B., Graham J.D., et al. Acquired convergence of hormone signaling in breast cancer: ER and PR transition from functionally distinct in normal breast to predictors of metastatic disease. Oncotarget. 2014;5:8651–64. Doi: 10.18632/oncotarget.2354.

30. Blows F.M., Driver K.E., Schmidt M.K., et al. Subtyping of breast cancer by immunohistochemistry to investigate a relationship between subtype and short and long term survival: a collaborative analysis of data for 10,159 cases from 12 studies. PLoS Med. 2010;7:e1000279. Doi: 10.1371/journal.pmed.1000279.

31. Arpino G., Weiss H., Lee A.V., et al. Estrogen receptor-positive, progesterone receptor-negative breast cancer: association with growth factor receptor expression and tamoxifen resistance. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1254–61. Doi: 10.1093/jnci/dji249.

32. Daniel A.R., Gaviglio A.L., Knutson T.P., et al. Progesterone receptor-B enhances estrogen responsiveness of breast cancer cells via scaffolding PELP1- and estrogen receptor-containing transcription complexes. Oncogene. 2015;34:506–15. Doi: 10.1038/onc.2013.579.

33. Kurokawa H., Lenferink A.E., Simpson J.F., et al. Inhibition of HER2/neu (erbB-2) and mitogen-activated protein kinases enhances tamoxifen action against HER2-overexpressing, tamoxifen-resistant breast cancer cells. Cancer Res. 2000;60:5887–94.

34. Croessmann S., Formisano L., Kinch L.N., et al. Combined blockade of activating ERBB2 mutations and ER results in synthetic lethality of ER+/HER2 mutant breast cancer. Clin. Cancer Res. 2019;25:277–89. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1544.

35. Nayar U., Cohen O., Kapstad C., et al. Acquired HER2 mutations in ER(+) metastatic breast cancer confer resistance to estrogen receptor-directed therapies. Nat Genet. 2019;51:207–16. Doi: 10.1038/s41588-018-0287-5.

36. Smyth L.M., Piha-Paul S.A., Won H.H., et al. Efficacy and determinants of response to HER kinase inhibition in HER2-mutant metastatic breast cancer. Cancer Discov. 2020;10:198–213. Doi: 10.1158/2159-8290.

37. Levine K.M., Priedigkeit N., Basudan A., et al. FGFR4 overexpression and hotspot mutations in metastatic ER+ breast cancer are enriched in the lobular subtype. NPJ. Breast Cancer. 2019;5:19. Doi: 10.1038/s41523-019-0114-x.

38. Kim R.D., Sarker D., Meyer T., et al. First-in-human phase I study of Fisogatinib (BLU-554) validates aberrant FGF19 signaling as a driver event in hepatocellular carcinoma. Cancer Discov. 2019;9:1696–707.

39. Saal L.H., Holm K., Maurer M., et al. PIK3CA mutations correlate with hormone receptors, node metastasis, and ERBB2, and are mutually exclusive with PTEN loss in human breast carcinoma. Cancer Res. 2005;65:2554–59. Doi: 10.1158/0008-5472-CAN-04-3913.

40. Stemke-Hale K., Gonzalez-Angulo A.M., Lluch A., et al. An integrative genomic and proteomic analysis of PIK3CA, PTEN, and AKT mutations in breast cancer. Cancer Res. 2008;68:6084–91. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6854.

41. Miller T.W., Hennessy B.T., Gonzalez-Angulo A.M., et al. Hyperactivation of phosphatidylinositol-3 kinase promotes escape from hormone dependence in estrogen receptor-positive human breast cancer. J Clin Invest. 2010;120:2406–13. Doi: 10.1172/JCI41680.

42. Sanchez C.G., Ma C.X., Crowder R.J., et al. Preclinical modeling of combined phosphatidylinositol-3-kinase inhibition with endocrine therapy for estrogen receptor-positive breast cancer. Breast Cancer Res. 2011;13:R21. Doi: 10.1186/bcr2833.

43. Loibl S., Treue D., Budczies J., et al. Mutational diversity and therapy response in breast cancer: A sequencing analysis in the neoadjuvant GeparSepto trial. Clin Cancer Res. 2019;25:3986–95. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3258.

44. Gonzalez-Angulo A.M., Stemke-Hale K., Palla S.L., et al. Androgen receptor levels and association with PIK3CA mutations and prognosis in breast cancer. Clin Cancer Res. 2009;15:2472–78. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1763.

45. Andre F., Ciruelos E., Rubovszky G., et al. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2019;380:1929–40. Doi: 10.1056/NEJMoa1813904.

46. Baselga J., Semiglazov V.F., Dam P., et al. Phase II Randomized Study of Neoadjuvant Everolimus Plus Letrozole Compared With Placebo Plus Letrozole in Patients With Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer. J Clin Oncol. 2009;27(16):26307. Doi: 10.1200/JCO.2008.18.8391.

47. Hortobagyi G.N., Stemmer S.M., Burris H.A.,et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HRPositive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;375:1738–48. Doi: 10.1056/NEJMoa1609709.

48. Jones R.H., Carucci M., Casbard A.C., et al. Capivasertib (AZD5363) plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic ER -positive breast cancer (FAKTION): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II trial. J Clin Oncol. 2019;37:1005. Doi: 10.1016/S1470-2045(19)30817-4.

49. Turner N., Kingston B., Kilburn L., et al. Results from the plasmaMATCH trial: a multiple parallel cohort, multi-centre clinical trial of circulating tumour DNA testing to direct targeted therapies in patients with advanced breast cancer (CRUK/15/010). Cancer Res. 2020;80:Abstract GS3-06. Doi: 10.1158/1538-7445.SABCS19-GS3-06.

50. Hyman D.M., Smyth L.M., Donoghue M.T.A., et al. AKT inhibition in solid tumors with AKT1 mutations. J Clin Oncol. 2017;35:2251–59. Doi: 10.1200/JCO.2017.73.0143.

51. Angus L., Smid M., Wilting S.M., et al. The genomic landscape of metastatic breast cancer highlights changes in mutation and signature frequencies. Nat Genet. 2019;51:1450–58. https://doi.org/10.1038/s41588-019-0507-7

52. Pearson A., Proszek, P., Pascual J., et al. Inactivating NF1 mutations are enriched in advanced breast cancer and contribute to endocrine therapy resistance. Clin. Cancer Res. 2020;26:608–22. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-4044.

53. O’Leary B., Cutts R.J., Liu Y., et al. The genetic landscape and clonal evolution of breast cancer resistance to palbociclib plus fulvestrant in the PALOMA-3 trial. Cancer Discov. 2018;8:1390–403. Doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0264.

54. Fribbens C., Garcia Murillas I., Beaney M., et al. Tracking evolution of aromatase inhibitor resistance with circulating tumour DNA analysis in metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2018;29:145–53. Doi: 10.1093/annonc/mdx483.

55. Miller T.W., Balko J.M., Ghazoui Z., et al. A gene expression signature from human breast cancer cells with acquired hormone independence identifies MYC as a mediator of antiestrogen resistance. Clin Cancer Res. 2011;17:2024–34. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2567.

56. Filippova G.N., Fagerlie S., Klenova E.M., et al. An exceptionally conserved transcriptional repressor, CTCF, employs different combinations of zinc fingers to bind diverged promoter sequences of avian and mammalian cmyc oncogenes. Mol Cell Biol. 1996;16:2802–13. Doi: 10.1128/mcb.16.6.2802.

57. Chen H., Liu H., and Qing G. Targeting oncogenic Myc as a strategy for cancer treatment. Signal Transduct Target Ther. 2018;3:5. Doi: https://doi.org/10.1038/s41392-018-0008-7

58. Delmore J.E., Issa G.C., Lemieux M.E., et al. BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc. Cell. 2011;146:904–17. Doi: 10.1016/j.cell.2011.08.017.

59. Toska E., Osmanbeyoglu H.U., Castel P., et al. PI3K pathway regulates ER-dependent transcription in breast cancer through the epigenetic regulator KMT2D. Science. 2017;355:1324–30. Doi: 10.1126/science.aah6893.

60. Rheinbay E., Parasuraman P., Grimsby J., et al. Recurrent and functional regulatory mutations in breast cancer. Nature. 2017;547:55–60. Doi: 10.1038/nature22992.

61. Haricharan S., Bainbridge M.N., Scheet P., Brown P.H. Somatic mutation load of estrogen receptor-positive breast tumors predicts overall survival: an analysis of genome sequence data. Breast Cancer Res Treat. 2014;146:211–20. Doi: 10.1007/s10549-014-2991-x.

62. Haricharan S., Punturi N., Singh P., et al. Loss of MutL disrupts CHK2-dependent cell-cycle control through CDK4/6 to promote intrinsic endocrine therapy resistance in primary breast cancer. Cancer Discov. 2017;7:1168–83. Doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-1179.

63. Patten D.K., Corleone G., Gyorffy B., et al. Enhancer mapping uncovers phenotypic. Nat Med. 2018;24:1469–80. Doi: 10.1038/s41591-018-0091-x

64. Stone A., Zotenko E., Locke W.J., et al. DNA methylation of oestrogen-regulated enhancers defines endocrine sensitivity in breast cancer. Nat Commun. 2015;6:7758. Doi: 10.1038/ncomms8758.

65. Carroll J.S., Meyer C.A., Song J., et al. Genomewide analysis of estrogen receptor binding sites. Nat Genet. 2006;38:1289–97. Doi: 10.1038/ng1901.

66. Fu X., Jeselsohn R., Pereira R., et al. FOXA1 overexpression mediates endocrine resistance by altering the ER transcriptome and IL-8 expression in ER-positive breast cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113:E6600–609. Doi: 10.1073/pnas.1612835113.

67. Johmura Y., Maeda I., Suzuki N., et al. Fbxo22-mediated KDM4B degradation determines selective estrogen receptor modulator activity in breast cancer. J Clin Invest 2018;128:5603–19. Doi: 10.1172/JCI121679.

68. Lu R., Hu X., Zhou J., et al. COPS5 amplification and overexpression confers tamoxifen-resistance in ERalpha-positive breast cancer by degradation of NCoR. Nat. Commun. 2016;7:12044. Doi: 10.1038/ncomms12044.

69. McCart Reed A.E., Kutasovic J.R., Lakhani S.R., Simpson P.T. Invasive lobular carcinoma of the breast: morphology, biomarkers and ’omics. Breast Cancer Res. 2015;17:12. Doi 10.1186/s13058-015-0519-x.

70. Metzger Filho O., Giobbie-Hurder A., Mallon E., et al. Relative effectiveness of letrozole compared with tamoxifen for patients with lobular carcinoma in the BIG 1-98 trial. J. Clin. Oncol. 2015;33:2772–79. Doi: 10.1200/JCO.2015.60.8133.

71. Sikora M.J., Cooper K.L., Bahreini A., et al. Invasive lobular carcinoma cell lines are characterized by unique estrogen-mediated gene expression patterns and altered tamoxifen response. Cancer Res. 2014;74:1463–74. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2779.

72. Sikora M.J., Jacobsen B.M., Levine K., et al. WNT4 mediates estrogen receptor signaling and endocrine resistance in invasive lobular carcinoma cell lines. Breast Cancer Res. 2016;18:92. Doi: 10.1186/s13058-016-0748-7.

73. Du T., Sikora M.J., Levine K.M., et al. Key regulators of lipid metabolism drive endocrine resistance in invasive lobular breast cancer. Breast Cancer Res. 2018;20:106. Doi: 10.1186/s13058-018-1041-8.

74. Desmedt C., Zoppoli G., Gundem G., et al. Genomic characterization of primary invasive lobular breast cancer. J Clin Oncol. 2016;34:872–1881. Doi: 10.1200/JCO.2015.64.0334.

75. Morotti M., Bridges E., Valli A., et al. Hypoxia-induced switch in SNAT2/SLC38A2 regulation generates endocrine resistance in breast cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116:12452–61. Doi: 10.1073/pnas.1818521116.

76. Houthuijzen J.M., Jonkers J. Cancer-associated fibroblasts as key regulators of the breast cancer tumor microenvironment. Cancer Metastas Rev. 2018;37:577–97. Doi: 10.1007/s10555-018-9768-3.

77. Brechbuhl H.M., Finlay-Schultz J., Yamamoto T.M., et al. Fibroblast subtypes regulate responsiveness of luminal breast cancer to estrogen. Clin Cancer Res. 2017;23:1710–21. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2851.

78. Desrochers L.M., Antonyak M.A., Cerione R.A. Extracellular vesicles: satellites of information transfer in cancer and stem cell biology. Dev Cell. 2016;37:301–9. Doi: 10.1016/j.devcel.2016.04.019.

79. Sansone P., Berishaj M., Rajasekhar V.K., et al. Evolution of cancer stem-like cells in endocrine-resistant metastatic breast cancers is mediated by stromal microvesicles. Cancer Res. 2017;77:1927–41. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2129.

80. Joffroy C.M., Buck M.B., Stope M.B., et al. Antiestrogens induce transforming growth factor betamediated immunosuppression in breast cancer. Cancer Res. 2010;70:1314–22. Doi: 10.1158/0008-5472.can-09-3292.

81. Dunbier A.K., Ghazoui Z., Anderson H., et al. Molecular profiling of aromatase inhibitor-treated postmenopausal breast tumors identifies immune-related correlates of resistance. Clin Cancer Res. 2013;19:2775–86. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1000.

82. Loi S., Sirtaine N., Piette F., et al. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a phase III randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy: BIG 02-98. J Clin Oncol. 2013;31:860–67. Doi: 10.1200/JCO.2011.41.0902.

83. Rugo H.S., Delord J.P., Im S.A., et al. Safety and antitumor activity of pembrolizumab in patients with estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer. Clin Cancer Res. 2018;24:2804–11. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3452.

84. Liu L., Shen Y., Zhu X., et al. ERalpha is a negative regulator of PD-L1 gene transcription in breast cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2018;505:157–61. Doi: 10.1016/j.bbrc.2018.09.005.

85. Anurag M., Zhu M., Huang C., et al. Immune checkpoint profiles in luminal B breast cancer (Alliance). J Natl Cancer Inst. 2020;112(7):737–46. Doi: 10.1093/jnci/djz213.

86. Miller T.W., Balko J.M., Fox E.M., et al. ERalphadependent E2F transcription can mediate resistance to estrogen deprivation in human breast cancer. Cancer Discov. 2011;1:338–51. Doi: 10.1158/2159-8290.CD-11-0101.

87. Butt A.J., McNeil C.M., Musgrove E.A., Sutherland R.L. Downstream targets of growth factor and oestrogen signalling and endocrine resistance: the potential roles of c-Myc, cyclin D1 and cyclin E. Endocr. Relat. Cancer. 2005;12(Suppl. 1):S47–59. Doi: 10.1677/erc.1.00993.

88. Span P.N., Tjan-Heijnen V.C., Manders P., Beex L.V., Sweep C.G. Cyclin-E is a strong predictor of endocrine therapy failure in human breast cancer. Oncogene. 2003;22:4898–904. Doi: 10.1038/sj.onc.1206818.

89. Turner N.C., Liu Y., Zhu Z., et al. Cyclin E1 Expression and Palbociclib Efficacy in Previously Treated Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(14):1169–78. Doi: 10.1200/JCO.18.00925.

90. Martinez V.G., O’Driscoll L. Neuromedin U drives increased expression of TGFb1 in HER2-positive breast cancer cells and their extracellular vesicles: a novel biomarker of response to HER-targeted drugs. Cancer Res. 2016;76(Suppl. 14, abstr. LB-116). Doi: 10.1080/21645515.2017.1327107.

91. Martinez V.G., Crown J., Porter R.K., et al: Neuromedin U alters bioenergetics and expands the cancer stem cell phenotype in HER2-positive breast cancer. Int J Cancer. 2017;140:2771–84. Doi: 10.1002/ijc.30705.

92. Caldon C.E., Musgrove E.A: Distinct and redundant functions of cyclin E1 and cyclin E2 in development and cancer. Cell Div. 2010;5:2. Doi 10.1186/1747-1028-5-2.

93. Costa C., Wang Y., Ly A., et al. PTEN loss mediates clinical cross-resistance to CDK4/6 and PI3Kalpha inhibitors in breast cancer. Cancer Discov. 2020;10:72–85. Doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0830.

94. Formisano L., Lu Y., Servetto A., et al. Aberrant FGFR signaling mediates resistance to CDK4/6 inhibitors in ER+ breast cancer. Nat Commun. 2019;10:1373. Doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0830.

95. Li Z., Razavi P., Li Q., et al. Loss of the FAT1 tumor suppressor promotes resistance to CDK4/6 inhibitors via the hippo pathway. Cancer Cell. 2018;34:893–905.e8. Doi: 10.1016/j.ccell.2018.11.006.

96. Vasan N., Baselga J., Hyman D.M. A view on drug resistance in cancer. Nature. 2019;575:299–309. Doi: 10.1038/s41586-019-1730-1.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: М.А. Джелялова, врач-онколог клинико-диагностического отделения, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; gub.mariam@gmail.com
Адрес: 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

ORCID:
В.Ф. Семиглазов, https://orcid.org/0000-0003-0077-9619
М.А. Джелялова, https://orcid.org/0000-0003-0077-9619