Актуальность

Поздние рецидивы ER+ рака молочной железы (РМЖ) у постменопаузальных женщин остаются важной проблемой. Предотвращение или отсроченное развитие резистентности представляет собой основную цель эндокринотерапии. Активация циклин-зависимых киназ 4/6 (CDK 4/6) является одним из важных факторов резистентности к проводимой эндокринотерапии рака молочной железы (РМЖ). Разработки и применение ингибиторов CDK 4/6, включая палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб, позволяет улучшить эффективность эндокринотерапии пациентов с ER+/HER2- РМЖ [1, 2]. Циклинзависимые киназы-4 и -6 (CDK 4/6) имеют решающее значение в клеточном цикле и являются эффективной мишенью при лечении распространенного РМЖ [5–7]. Рибоциклиб является селективным низкомолекулярным ингибитором CDK 4/6, одобренным в комбинации с фулвестрантом для лечения пациентов в постменопаузе с HR+/HER2- РМЖ в качестве терапии 1-й или 2-й линии после прогрессирования на фоне эндокринотерапии [7]. Рибоциклиб в комбинации с фулвестрантом продемонстрировал значительное преимущество в выживаемости без прогрессирования (ВБП), что являлось основной конечной точкой исследования MONALEESA-3, по сравнению с плацебо с фулвестрантом с медианой ВБП 20,5 по сравнению с 12,8 месяца [отношение рисков – ОР=0,59, 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,48–0,73; p<0,001].

Пациентами данного исследования были мужчины и женщины в постменопаузе (старше 18 лет) с гистологически/цитологически подтвержденным HR+/HER2- распространенным РМЖ. Пациенты могли ранее получать 1-ю линию эндокринотерапии, но не должны были получать химиотерапию по поводу распространенного РМЖ. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1, стратификация выполнялась по наличию/отсутствию метастазов в печень и легкие и предшествовавшей эндокринотерапии. Пациенты получали внутримышечно фулвестрант (500 мг в 1-й день каждого 28-дневного цикла плюс в 15-й день 1-го цикла) в комбинации с пероральным рибоциклибом (600 мг/сут, 3 недели приема, 1 неделя перерыва) или плацебо. Оценивалась безопасность пациентов, получивших 1 дозу исследуемого препарата. Общая выживаемость (ОВ) была вторичной конечной точкой.

В период с 18 июня 2015 по 10 июня 2016 г. 726 пациентов были распределены в соответствии с рандомизацией (в группу рибоциклиба или плацебо).

На момент сбора данных (30 октября 2020 г.) медиана ОВ составила 53,7 месяца (в группе, получавшей рибоциклиб) по сравнению с 41,5 месяца (в группе плацебо) [ОР=0,73, 95% ДИ: 0,59–0,90]. В условиях 1-й линии большинство пациентов группы рибоциклиба (около 60%) жили дольше медианы наблюдения; в группе плацебо медиана ОВ составила 51,8 месяца (ОР=0,64, 95% ДИ: 0,46–0,88). В условиях 2-й линии медиана ОВ составила 39,7 месяца (рибоциклиб) по сравнению с 33,7 месяца (плацебо) (ОР=0,78, 95% ДИ: 0,59–1,04). Не наблюдалось явного лекарственного взаимодействия между рибоциклибом и фулвестрантом или новых данных по безопасности.

ОВ является вторичной конечной точкой в клинических испытаниях III фазы ингибиторов CDK 4/6 [8, 10, 12], а улучшение ОВ при сохранении качества жизни является конечной целью любой новой терапии распространенного РМЖ. Данные ОВ при применении ингибиторов CDK 4/6 в комбинации с фулвестрантом были ранее представлены как результаты трех исследований [9, 11, 13].

В испытании PALOMA-3 медиана ОВ составила 34,9 против 28,0 месяцев для палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом по сравнению с плацебо с фулвестрантом (ОР=0,81, 95% ДИ: 0,64–1,03); однако эта разница не достигла статистической значимости (p<0,09) [13]. Значительное улучшение показателей ОВ было продемонстрировано в исследовании MONARCH-2 с медианой ОВ 46,7 месяца для абемациклиба в комбинации с фулвестрантом по сравнению с 37,3 месяца для плацебо и фулвестранта (ОР=0,76, 95% ДИ: 0,61–0,95; p=0,01) [11].

В исследовании MONALEESA-3 также сообщалось о значительном улучшении ОВ при применении рибоциклиба с фулвестрантом (медиана ОВ не достигнута) по сравнению с плацебо и фулвестрантом с медианой ОВ 40,0 месяцев (ОР=0,72, 95% ДИ: 0,57–0,92; p=0,00455) [9].

В исследовании MONALEESA-7 применения рибоциклиба в сочетании с эндокринотерапией женщин с HR+/HER2- распространенным РМЖ в пре-/перименопаузе недавно были опубликованы результаты анализа ОВ со средним периодом наблюдения 53,5 месяца [14]. При этом было продемонстрировано клинически значимое преимущество в медиане ОВ, составившее 58,7 месяца, по сравнению с 48,0 месяцами в группе плацебо (ОР=0,76, 95% ДИ: 0,61–0,96) [14]. Как и в случае с MONALEESA-7, был проведен обновленный анализ ОВ для MONALEESA-3 с расширенным периодом наблюдения (медиана – 56,3 месяца), чтобы проанализировать долгосрочную общую эффективность рибоциклиба в комбинации с фулвестрантом по сравнению с плацебо с фулвестрантом [3].

Безопасность

Нежелательные явления соответствовали тем, о которых сообщалось ранее в первичном анализе ВБП и окончательном анализе ОВ, и, как правило, чаще встречались у пациентов, получавших рибоциклиб [7, 9]. Нейтропения (58,2% в группе рибоциклиба; 0,8% в группе плацебо) была наиболее частым нежелательным явлением 3-й или 4-й степени. Нежелательными явлениями особого интереса 3-й или 4-й степени были гепатобилиарная токсичность (13,9% в группе рибоциклиба; 6,2% в группе плацебо) и удлинение интервала QT (3,1% в группе рибоциклиба; 1,2% в группе плацебо).

Обсуждение

Этот анализ эффективности эндокринотерапии при расширенном периоде наблюдения (медиана – 56,3 месяца) в испытании MONALEESA-3 является самым продолжительным из всех клинических исследований ингибиторов CDK 4/6 у постменопаузальных пациентов с ER+/HER-РМЖ, демонстрирует продолжительное преимущество ОВ при использовании рибоциклиба в комбинации с фулвестрантом по сравнению с монотерапией фулвестрантом. Это преимущество сохранялось при применении рибоциклиба как в 1-й, так и во 2-й линиях и подтверждалось при подгрупповом анализе. У пациентов, получавших рибоциклиб в качестве терапии 1-й или 2-й линии, положительный эффект на показатели ОВ оставался неизменно высокозначимым, судя по результатам окончательного анализа ОВ на протяжении всего периода наблюдения [9]. Более того, лечение рибоциклибом оказало положительный эффект при последующем применении химиотерапии. Кроме того, лечение рибоциклибом продлевало время до необходимости применения химиотерапии. Данные о безопасности соответствовали тем, о которых ранее сообщалось для испытаний MONALEESA-3, -4, -6, и анализы фармакокинетки не показали очевидного лекарственного взаимодействия между рибоциклибом и фулвестрантом. Эти результаты согласуются с ранее опубликованным окончательным анализом показателей ОВ MONALEESA-3 и подтверждают продолжающийся эффект лечения рибоциклибом, в т.ч. выходящий за рамки периода исследуемого лечения.

В настоящее время почти все пациенты с распространенным ER+/HER2- РМЖ будут получать ингибитор CDK 4/6 во время болезни.

В MONALEESA-3 исследователи и пациенты были информированы о характере терапии после окончательного анализа ОВ, после чего 2 пациента группы плацебо перешли на прием рибоциклиба к дате анализа данных (30 октября 2020 г.). Кроме того, значительная часть пациентов в группе плацебо (30,0%) по сравнению с группой рибоциклиба (14,0%) продолжали получать ингибитор CDK 4/6 в качестве последующей терапии. Несмотря на то что больше пациентов в группе плацебо продолжали получать в последующем ингибитор CDK 4/6, медиана ОВ в группе рибоциклиба оставалась значительно продолжительнее, чем в группе плацебо. При корректировке режима применения ингибитора CDK 4/6 для последующего использования польза для улучшения показателей ОВ сохранялась.

Этот анализ ОВ представляет собой расширенный последующий анализ (медиана – 56,3 месяца наблюдения) исследования MONALEESA-3, касавшегося результатов применения рибоциклиба в сочетании с фулвестрантом для лечения HR+/HER2-распространенного РМЖ. В исследованиях PALOMA-3 и MONARCH-2 применения ингибиторов CDK 4/6 в сочетании с фулвестрантом также сообщалось о преимуществах в ОВ. В PALOMA-3 была зарегистрирована медиана ОВ 34,9 месяца в группе палбоциклиба по сравнению с 28,0 месяцами в группе плацебо на момент наблюдения в 44,8 месяца [13]. При последующем наблюдении до 47,7 месяца в испытании MONARCH-2 медиана ОВ составила 46,7 против 37,3 месяца при применении абемациклиба и плацебо соответственно [11]. Представленный анализ MONALEESA-3 сообщает о самой продолжительной медиане ОВ (53,7 месяца) в клиническом испытании ингибитора CDK 4/6 в комбинации с фулвестрантом. Однако сравнение перекрестных исследований следует интерпретировать с осторожностью из-за различий в характеристиках популяций пациентов, включая предшествовавшее лечение.

Эти результаты дополняют расширенные последующие результаты исследования MONALEESA-7, в котором сообщалось о 58,7-месячной медиане ОВ для женщин в пре-/перименопаузе, получавших рибоциклиб в сочетании с эндокринотерапией (нестероидный ингибитор ароматазы или тамоксифен в комбинации с супрессией овариальной функции) в условиях 1-й линии [14]. Аналогичным образом MONALEESA-3 продолжает демонстрировать большее преимущество ОВ при использовании рибоциклиба по сравнению с плацебо в течение этого периода расширенного наблюдения в подгруппах 1-й и 2-й линий терапии. Эти результаты подтверждают длительную и устойчивую пользу применения рибоциклиба в лечении HR+/HER2- распространенного РМЖ независимо от эндокринопартнера, используемого в комбинации с рибоциклибом, или от менопаузального статуса пациентки и подтверждают целесообразность применения рибоциклиба как в 1-й, так и во 2-й линии лечения.

Также проводятся исследования по определению режимов применения эндокринотерапии. Так, в моделях на животных была продемонстрирована обратимость резистентности с восстановлением уровней циркулирующих эстрогенов во время прерывания лечения летрозолом. В ходе рандомизированного открытого исследования III фазы приема летрозола (SOLE) был оценен эффект продолжительного прерывистого лечения летрозолом по сравнению с непрерывным его приемом. Параллельно анализировались уровни эстрогена во время прерывания лечения [15].

В исследование SOLE были включены 4884 женщины в постменопаузе с операбельным HR+ РМЖ и поражением лимфоузлов в период с декабря 2007 по октябрь 2012 г. Они должны были получать местное лечение и пройти адъювантную терапию в течение 4–6 лет. Пациенты были рандомизированы между непрерывным приемом летрозола (2,5 мг/сут перорально в течение 5 лет) и периодическим лечением летрозолом (2,5 мг/сут в течение 9 месяцев с последующим 3-месячным перерывом в 1–4 года, а затем 2,5 мг/сут в течение всего года). После среднего периода наблюдения в 84 месяца 7-летняя выживаемость без признаков заболевания составила 81,4% в группе прерывистой терапии и 81,5% в группе непрерывной терапии (ОР=1,03, 95% ДИ: 0,91–1,17).

Зарегистрированные нежелательные явления были одинаковыми в обеих группах. Восстановление циркулирующего эстрогена было продемонстрировано в течение 6 недель после прекращения лечения летрозолом.

Продленная адъювантная эндокринотерапия при прерывистом введении летрозола не улучшала БРВ по сравнению с постоянным применением, несмотря на восстановление уровней циркулирующих эстрогенов. Подобная БРВ в сочетании с ранее сообщенными преимуществами в отношении качества жизни предполагает, что прерывистое продолжительное лечение является допустимым вариантом для пациентов, которые требуют или предпочитают прерывание лечения.

Заключение

Нет сомнений в том, что ингибиторы CDK 4/6 трансформировали лечение распространенного ER+ РМЖ. Потенциальные стратегии для улучшения показателей лечения ER+ РМЖ включают в себя лечение наиболее эффективной терапией или комбинациями препаратов для полной эрадикации опухоли и лекарственное воздействие на возможные спящие клетки РМЖ для предотвращения рецидива. Необходимы дальнейшие исследования возможных режимов лечения для оптимизации соотношения эффективности терапии и возможных побочных эффектов.