Ингибиторы циклин-зависимых киназ – новая терапевтическая опция у пациенток с гормонозависимыми HER2-негативными опухолями молочной железы: опыт клинического применения


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.7.45-49

Д.Д. Сакаева, А.И. Исхакова, Р.И. Кунафина

Башкирский республиканский клинический онкологический диспансер, Уфа
Обоснование. У подавляющего большинства больных с подозрением на метастазирование рака молочной железы (РМЖ) при постановке диагноза определяется люминальный тип опухоли – гормоночувствительный (HR+) с отсутствием значимой экспрессии рецептора эпидермального фактора роста человека (HER2-). Последовательное применение различных вариантов эндокринотерапии обеспечивает таким больным значимое увеличение показателей общей и безрецидивной выживаемости при сохранении достаточно высокого качества жизни. Однако с течением времени заболевание прогрессирует в связи с развитием резистентности к проводимому лечению. Появление препаратов, направленно воздействующих на регуляторы клеточного цикла, дало начало новому этапу в лечении пациентов с распространенным HR+ HER2-РМЖ. Рибоциклиб (Кискали, LEE001) является пероральным высокоселективным ингибитором циклин-зависимых киназ (CDK4/6), что приостанавливает прогрессирование клеточного цикла в фазе G1/S. Описание клинического случая. Пациентке в постменопаузе с РМЖ через 3 года после окончания адъювантной терапии летрозолом диагностирована генерализация процесса с наличием костных метастазов и висцеральным поражением.
В данном клиническом опыте мы подтвердили быструю реализацию ответа на терапию рибоциклибом в сочетании с летрозолом. Частичный ответ зарегистрирован через 3 месяца (сокращение опухоли на 31%) с дальнейшей редукцией опухоли до 42% к 6-му месяцу лечения. Клинически значимое улучшение качества жизни и купирование болевого синдрома в костях отмечены уже к 8-й неделе терапии. Переносимость терапии удовлетворительная. Заключение. Пероральный высокоселективный ингибитор CDK4/6 рибоциклиб в реальной клинической практике представляет собой прекрасную терапевтическую опцию для пациенток с гормонозависимым HER2-негативным распространенным РМЖ.

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) – самое распространенное онкологическое заболевание у женщин во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения, РМЖ остается главной причиной смертности женщин в развивающихся странах и второй по частоте причиной в развитых странах [1]. В Российской Федерации злокачественные новообразования молочной железы лидируют как по заболеваемости (21% от всех злокачественных новообразований), так и по смертности (16,3% от всех злокачественных новообразований) среди женского населения [2]. Метастатический/местнораспространенный РМЖ (мРМЖ) служит наиболее частой причиной смертности у женщин. Среди больных мРМЖ 6–10% диагностируется de novo, у 20–30% женщин, несмотря на проведенную на ранних стадиях РМЖ-терапию, выявляется его прогрессирование с отдаленными метастазами [3, 4].

У подавляющего большинства больных с подозрением на метастазирование РМЖ при постановке диагноза определяется люминальный тип опухоли – гормоночувствительный (HR+) с отсутствием значимой экспрессии рецептора эпидермального фактора роста человека (HER2-негативный или HER2-) [5].

Принципы лечения HR+ HER2- мРМЖ до 2015 г. на протяжении ряда лет оставались неизменными [6]. Последовательное применение различных вариантов эндокринотерапии обеспечивало значимое увеличение показателей общей и безрецидивной выживаемости при сохранении достаточно высокого качества жизни. Однако с течением времени заболевание прогрессирует в связи с развитием резистентности к проводимому лечению. Резистентность опухоли к эндокринотерапии может быть как первичной, так и развивающейся в процессе лечения [7]. Изучение причин и способов преодоления резистентности к гормонотерапии привело к разработке новых высокоэффективных методов лечения пациенток с HR+ HER2-мРМЖ.

Одной из ключевых характеристик злокачественного новообразования является нарушение регуляции процессов клеточного цикла, приводящее к неконтролируемой репликации ДНК и пролиферации клеток. Клеточный цикл представляет собой строго координированный процесс развития клетки, состоящий из четырех основных фаз: пресинтетической (G1), фазы синтеза (S), постсинтетической (G2) и фазы митоза (М). Переход из одной фазы в другую контролируют специфичные для каждой из них белки-регуляторы клеточного цикла: циклины и циклин-зависимые киназы (CDK). При обнаружении повреждений ДНК или нарушений в функционировании клетки не образуется активный комплекс циклина с CDK и происходит «арест клеточного цикла», направленный на исправление ошибок либо запуск процессов клеточной гибели при нерепарируемых нарушениях [8].

Аномальная продукция эстрогена и/или прогестерона является одной из ключевых особенностей HR+HER2- мРМЖ. При поступлении гормонов в клетку происходит их связывание со специфическими рецепторами (эстрогена [ER] или прогестерона [PR]). Активный комплекс гормон–рецептор мигрирует в ядро и активирует фактор транскрипции ДНК – E2F (elongation transcription factor). Активированный E2F запускает транскрипцию генов, ответственных за репликацию ДНК, и клетка переходят из фазы G1 (пресинтетической) в фазу S (синтетическую) клеточного цикла. Таким образом, аномальная продукция гормонов приводит к конститутивной пролиферации клеток. Стандартные режимы эндокринотерапии направлены на подавление продукции и содержания эстрогена и/или прогестерона в клетке, что способствует нормализации ритмов клеточного деления.

В развитии резистентности к эндокринотерапии фундаментальная роль принадлежит перекрестным взаимодействиям различных сигнальных клеточных каскадов в результате приобретенных мутаций ER [9]. Невосприимчивость опухоли к ингибиторам ароматаз/тамоксифену является результатом активации адаптивного сигнального пути, активирующего переход из G1 в фазу S клеточного цикла. G1-S переход представляет собой ключевое событие в прогрессировании клеточного цикла и контролируется сигнальным каскадом циклин D1-CDK4/6-INK4-белок ретинобластомы (Rb) [10].

В результате приобретенных мутаций ER происходит стимуляция амлификации генов, кодирующих циклин D1, и их трансляции, что ведет к увеличению содержания циклина D1, на которое реагируют киназы CDK4/6. Их активация возможна только при присоединении к циклину D1. Активный комплекс циклин D1-CDK4/6 мигрирует в ядро и фосфорилирует онкосупрессор Rb. Фосфорилирование белка Rb вызывает изменение его структуры, что разрывает связь Rb с фактором транскрипции E2F. Высвобожденный E2F активирует транскрипцию генов, необходимых для репликации ДНК, инициируя переход из G1 в S-фазу клеточного цикла и неконтролируемую пролиферацию клеток [11].

Резистентность к эндокринотерапии является не только следствием мутаций в гене, кодирующем ER, но и следствием нарушений в функционировании других звеньев сигнального пути, ответственных за G1-S-переход клеточного цикла. При развитии РМЖ амплификация гена CCND1 выявляется в 35% случаев, гиперэкспрессия циклина D1 – в 17%, гиперэкспресии CDK 4 и 6 в 16 и 17% случаев соответственно, потеря белка р16, ингибитора циклина D1, встречается в 49% случаев гормонорезистентного РМЖ [12].

Возможность использования препаратов, направленно воздействующих на регуляторы клеточного цикла, дало начало новому этапу в лечении пациентов с HR+HER2-мРМЖ.

Рибоциклиб (Кискали, LEE001) является пероральным высокоселективным ингибитором киназ CDK4/6 [11]. Ингибирование CDK4/6 приводит к невозможности формирования активного комплекса CDK4/6-циклин D1, останавливая прогрессирование клеточного цикла в фазах G1/S. Поскольку опухолевая клетка является крайне нестабильной структурой с обширными нарушениями молекулярных каскадов, дополнительный арест клеточного цикла стимулирует гибель новообразования [10].

Клинические данные об эффективности рибоциклиба внесли существенные изменения в устоявшиеся представления о возможностях терапии HR+HER2-мРМЖ. На основании результатов регистрационного исследования III фазы MonaLEEsa-2 по оценке эффективности и безопасности рибоциклиба было доказано, что препарат существенно и значимо увеличивает показатели безрецидивной выживаемости (медиана – 25,6 месяца). Медиана общей выживаемости на момент сбора данных не была достигнута (превышает 35 месяцев). Рибоциклиб показал высокую эффективность во всех подгруппах пациенток, включая больных с висцеральным поражением легких и печени, метастазами в кости, с высоким уровнем Ki-67 как с диагнозом de novo, так и с рецидивом мРМЖ независимо от возраста [13]. Достижение быстрого эффекта от терапии, включая стремительное и долгосрочное ослабление болевого синдрома (в течение первых 8 недель лечения) позволило FDA присвоить рибоциклибу статус принципиально нового лекарственного средства с приоритетным рассмотрением заявки на регистрацию [13, 14].

В марте 2017 г. рибоциклиб был зарегистрирован в США, в августе 2017 г. – в Европе и 25 января 2018 г. он был зарегистрирован в Российской Федерации в качестве первой линии эндокринной терапии в комбинации с ингибиторами ароматазы для женщин в постменопаузе [15–17].

Ниже представлен клинический случай назначения рибоциклиба в сочетании с летрозолом пациентке с мРМЖ в рамках клинического исследования IIIb-фазы COMPLEEMENT-1 на базе Башкирского клинического онкологического диспансера.

Клинический случай

Пациентка А. 1956 г. рождения (61 год) обратилась в Республиканский клинический онкологический диспансер с жалобами на умеренную общую слабость, быструю утомляемость, боли в костях, в удовлетворительном состоянии (ECOG-1). Основной диагноз: рак левой молочной железы стадия Т4N1M0. Метастазы в легкие, печень, кости, внутригрудные лимфоузлы, поджелудочную железу. Лимфогенный канцероматоз. Сопутствующий диагноз: желчнокаменная болезнь. Хронический калькулезный холецистит в стадии ремиссии. Хронический панкреатит вне обострения. Киста правой почки.

Больна с 2009 г. 01.04.2009 выполнена радикальная мастэктомия слева по Маддену. Гистологическое заключение: железисто-солидная карцинома. Иммуногистохимия: ER++H=160, PR-Н=0, HER2-.

В послеоперационном периоде пациентке была проведена адьюватная полихимиотерапия в режиме САF (доксорубицин 50 мг/м2 в 1-й день, циклофосфан 500 мг/м2 в 1-й день, 5-фторурацил 500 мг/м2, в 1-й и 8-й дни, всего 5 курсов) и дистанционная гамматерапия на послеоперационный рубец и пути метастазирования (РОД – 2,5 Гр, СОД – 40–32–37 Гр).

С марта 2010 по ноябрь 2014 г. получала в адъювантном режиме летрозол в дозе 2,5 мг/сут.

В ноябре 2017 г. при компьютерной томографии (КТ) выявлено прогрессирование заболевания – метастазы в кости, канцероматоз легких, метастазы в печень. На исходной КТ органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства от 30.11.2017 в легких выявлено множество специфических очагов диаметром до 9 мм, а также увеличенные внутригрудные лимфатические узлы с измененной структурой: бронхопульмональные справа до 18×7 мм, паратрахеальные до 17×12 мм, узлы переднего средостения до 14×11 мм (рис. 1а). В печени гиподенсивные очаги округлой формы, кольцевидно накапливающие контраст: в S8 диаметром 8 мм, в S6 размером 12×11 мм, диаметром по 10 мм (рис. 1б). Множественные остеобластические метастазы в кости.

По данным сцинтиграфии костей скелета от 30.11.2017 определяются множественные метастазы в кости.

С учетом клинической картины заболевания и объективные данные принято решение о назначении больной рибоциклиба в комбинации с летрозолом.

С 28.11.2017 начат первый цикл терапии: рибоциклиб 600 мг 1 раз в сутки, летрозол 2,5 мг 1 раз в сутки. Переносимость терапии была удовлетворительной, показатели крови без клинически значимых отклонений. С учетом влияния рибоциклиба на интервал QTс проведен контроль ЭКГ. При контрольном исследовании интервал QTс составил 389 мс.

Второй курс терапии начат 29.12.2017. У пациентки сохранились жалобы на умеренную общую слабость, быструю утомляемость. Однако она отметила уменьшение одышки при физической нагрузке, появилась возможность ходьбы на более длительные расстояния. Сохранялись периодические боли в костях, проходившие без назначения анальгетиков. В общем анализе крови, биохимическом анализе крови, коагулограмме клинически значимых отклонений не выявлено. Интервал QTс – 367 мс.

С 26.01.2018 проведен третий цикл терапии. Состояние ЕСOG-0. Жалобы отсутствуют. Отмечает значительное улучшение общего самочувствия, повышение работоспособности. Одышку при физической нагрузке отрицает, практически прекратились боли в костях.

Клинико-лабораторные показатели без клинически значимых отклонений. В биохимическом анализе крови умеренно повышен уровень щелочной фосфатазы. Интервал QTCF – 394 мс.

22.02.2018 проведено контрольное КТ-исследование органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства. В легких отмечено выраженное усиление легочного рисунка со снижением пневматизации и наличием множественных (их количество уменьшилось) специфических очагов диаметром до 7 мм (ранее 9 мм).

Выявлены увеличенные внутригрудные лимфатические узлы с измененной структурой (рис. 2а): бронхопульмональные справа до 10×7 мм (ранее 18×17 мм), паратрахеальные до 8×6 мм (ранее 17×12 мм); в переднем средостении узлы не визуализируются (ранее 14×11 мм). В паренхиме печени визуализируются гиподенсивные очаги округлой формы, кольцевидно накапливающее контрастное вещество (рис. 2б): в S8 диаметром 6 мм (ранее 8 мм), в S6 размером 7×8 мм (ранее 12×11 мм), диаметром 6 и 5 мм (ранее по 10 мм).

Результаты КТ расценены как частичный ответ – резорбция опухоли на 31%.

С 23.02. по 15.05 2018 проведено еще 3 курса терапии комбинацией рибоциклиба в дозе 600 мг/сут с летрозолом 2,5 мг/ сут. Жалоб нет, ECOG-0. Клинико-лабораторные показатели без отклонений.

16.05.2018 проведено очередное КТ-исследование (рис. 3). В легких сохранялось усиление легочного рисунка со снижением пневматизации и наличием единичных (ранее множественных) специфических очагов диаметром до 7 мм; внутригрудные лимфатические узлы с измененной структурой: бронхопульмональные справа до 8×6 мм, паратрахеальные до 6×5 мм, в переднем средостении первоначально определенные лимфоузлы не визуализируются. В паренхиме печени очаговых изменений не выявлено. Резорбция очагов на 42%. Пациентка продолжает терапию.

Заключение

У пациентки в постменопаузе с РМЖ через 3 года после окончания адъювантной терапии летрозолом диагностирована генерализация процесса с наличием костных метастазов и висцеральным поражением. В данном клиническом опыте мы подтвердили быструю реализацию ответа на терапию рибоциклибом в сочетании с летрозолом. Частичный ответ зарегистрирован через 3 месяца (сокращение опухоли на 31%) с дальнейшей редукцией опухоли до 42% к 6-му месяцу лечения. Клинически значимое улучшение качества жизни и купирование болевого синдрома в костях отмечены уже к 8-й неделе терапии. Переносимость терапии удовлетворительная. Клинико-лабораторные показатели без клинически значимых отклонений, интервал QTс в пределах нормы.

Таким образом, пероральный высокоселективный ингибитор CDK4/6 рибоциклиб в реальной клинической практике представляет собой прекрасную терапевтическую опцию для пациенток с гормонозависимым HER2-негативным распространенным РМЖ.


Литература


1. Всемирная организация здравоохранения. 2012. Доступно по ссылке: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx?cancer=breast. Accessed February 10, 2016

2. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2018. 250 с.

3. Dawood S., Broglio K., Ensor J., et al. Survival differences among women with de novo stage IV and relapsed breast cancer. Ann. Oncol. 2010;21:2169–74.

4. Kennecke H., Yerushalmi R., Woods R., et al. Metastatic Behavior of Breast Cancer Subtypes. J. Clin. Oncol. 2010;28:3271–77.

5. Gong Y., Liu Y-R., Ji P., et al. Impact of molecular subtypes on metastatic breast cancer patients: a SEER population-based study. Sci. Rep. 2017;7:45411.

6. Beaver J.A., Amiri-Kordestani L., Charlab R., et al. Palbociclib for the Treatment of Postmenopausal Patients with Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative Metastatic Breast Cancer. Clin. Cancer Res. 2015;21(21);4760–66.

7. Fan W., Chang J., Fu P. Endocrine therapy resistance in breast cancer: current status, possible mechanisms and overcoming strategies. Future Med. Chem. 2015; (12):1511–19.

8. Williams G.H., Stoeber K. The cell cycle and cancer. J. Pathol. 2012;226(2):352–64.

9. Iwata H. Clinical development of CDK4/6 inhibitor for breast cancer. Breast Cancer. 2018. Feb 1. Doi: 10.1007/s12282-017-0827-3.

10. Zangardi M.L., Spring L.M., Blouin G.C., Bardia A. Ribociclib for post-menopausal women with HR+/HER2- advanced or metastatic breast cancer. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2017;10(11):1169–76.

11. de Groot A.F., Kuijpers C.J., Kroep J.R. CDK4/6 inhibition in early and metastatic breast cancer: A review. Cancer Treat. Rev. 2017;60:130–38.

12. Geradts J., Wilson P.A. High frequency of aberrant p16(INK4A) expression in human breast cancer. Am J Pathol. 1996;149(1):15–20.

13. Hortobagyi G.N., Stemmer S.M., Burris H.A., et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N. Engl. J Med. 2016;375:1738–48.

14. Novartis. Novartis CDK4/6 inhibitor LEE011 (ribociclib) receives FDA Breakthrough Therapy designation as first-line treatment for HR+/HER2- advanced breast cancer. Novartis Media Relations. August 2016; https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-cdk46-inhibitor-lee011-ribociclib-receives-fda-breakthroughtherapy

15. Kisqali (ribociclib) prescribing information.

16. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004213/human_med_002149.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 Access on November, 27

17. Инструкция по медицинскому применению препарата Кискали® ЛП-004670 от 25.01.2018.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Д.Д. Сакаева – д.м.н., зам. главного врача по химиотерапии, Башкирский республиканский клинический онкологический диспансер, Уфа; e-mail: d_sakaeva@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа