Лекарственно-индуцированные заболевания: эпидемиология и актуальность проблемы


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.5.77-84

Д.А. Сычев (1), О.Д. Остроумова (1, 2), А.И. Кочетков (1), А.П. Переверзев (1), Т.М. Остроумова (2), М.В. Клепикова (1), И.А. Аляутдинова (1), Е.Ю. Эбзеева (1)

1) Российская Медицинская академия непрерывного профессионального образования, Моcква, Россия; 2) Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Высокая частота встречаемости лекарственно-индуцированных заболеваний (ЛИЗ), многообразие их клинических проявлений делают эту проблему актуальной для врачей всех специальностей. Нередко практикующие врачи распознают побочные лекарственные эффекты в недостаточной степени, а иногда и вообще не распознают. Это обусловлено тем, что очень часто симптомы болезни, имеющиеся у пациента, можно легко спутать с побочными эффектами лекарственных средств. В статье проанализированы данные многочисленных исследований, посвященных проблеме ЛИЗ. Приводятся сведения о распространенности, клинических проявлениях, статистике госпитализаций, смертности, материальных затратах в связи с развитием ЛИЗ. Раннее выявление и коррекция побочных эффектов могут способствовать снижению заболеваемости и смертности, поэтому данная проблема имеет чрезвычайно большое значение.

Введение

В настоящее время для лечения различных заболеваний используются тысячи лекарственных средств (ЛС), как рецептурных, так и безрецептурных. Почти 60% взрослого населения принимают хотя бы один препарат, отпускаемый по рецепту, 15% принимают 5 и более ЛС одновременно [1]. Эти цифры значительно возросли за последнее десятилетие благодаря более частому назначению многих препаратов, а также появлению новых ЛС [2, 3]. Так, в 2019 г. 69,0% американцев в возрасте 40–79 лет принимали хотя бы один лекарственный препарат, 22,4% – пять и более ЛС одновременно [3]. В старшей возрастной группе (60–79 лет) эти показатели достигали 83,6 и 34,5% соответственно [3]. Практически каждый препарат, который принимает пациент, потенциально может вызывать побочный (ые) эффект (ы), поэтому с данной проблемой сталкивается врач любой специальности. К сожалению, нередко практикующие врачи распознают побочные лекарственные эффекты в недостаточной степени, а иногда и вообще не распознают. Это обусловлено тем, что очень часто симптомы болезни, имеющиеся у пациента, можно легко спутать с побочными эффектами ЛС. Несмотря на эти объективные трудности, раннее выявление и коррекция побочных эффектов могут способствовать снижению заболеваемости и смертности, поэтому данная проблема имеет чрезвычайно большое значение.

Термины и определения

«Неблагоприятная (нежелательная) побочная реакция» (adverse drug reaction) (НПР) – любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, которая возникает при использовании ЛС в рекомендуемых дозах с целью профилактики, диагностики, лечения заболеваний или для коррекции физиологических функций [4]. В таком случае обязательно существует причинно-следственная связь между приемом ЛС и вредом для здоровья пациента [4]. Этот термин официально признан экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). В русскоязычной литературе как синоним используется также термин «неблагоприятная (нежелательная) лекарственная реакция».

«Нежелательное (неблагоприятное) явление» (adverse drug event) (НЯ) – любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникающее во время лечения ЛС и не обязательно имеющее с ним причинно-следственную связь (оно может только совпадать по времени с приемом препарата) [4]. Этот термин также официально признан экспертами ВОЗ. Он более широкий по смыслу по сравнению с НПР. В том же случае, если установлено наличие причинно-следственной связи между приемом ЛС и вредом для здоровья пациента, НЯ становится НПР [4]. Термин «побочный эффект» не является общепризнанным, и разные исследователи трактуют его по-разному. Это эффекты ЛС, не относящиеся к его основному (терапевтическому) действию [4]. Побочные эффекты могут быть и полезными, в таком случае их называют «положительные побочные эффекты» или «положительное побочное действие». Те же побочные эффекты, которые наносят вред здоровью пациента, следует расценивать как НПР [4].

Упомянутые термины больше относятся к реакциям организма конкретного человека на введенный лекарственный препарат и могут как соответствовать, так и не соответствовать описанным ранее побочным действиям данного ЛС, содержащимся в инструкции к препарату. «Непредвиденные (неожиданные) побочные реакции» – реакции, сведения о природе и тяжести которых отсутствуют в инструкции по медицинскому применению ЛС и которые не ожидаются [4]. Другими словами, речь идет о не известных ранее реакциях на ЛС. «Серьезные побочные реакции» – любые неблагоприятные клинические проявления, которые вне зависимости от дозы ЛС требуют госпитализации или продления госпитализации; приводят к стойкому снижению трудоспособности или к стойкой потере трудоспособности и/или инвалидности; являются врожденной аномалией, пороком развития; приводят к смерти пациента [4]. К наиболее частым причинам смерти от НПР относятся кровотечения (прежде всего желудочно-кишечные и внутримозговые кровоизлияния), поражения почек (нефротоксичность) – острое почечное повреждение; поражения печени (гепатотоксичность), нарушения кроветворения (миелотоксичность), в т.ч. нейтропения/агранулоцитоз, анафилактический шок [4].

Эксперты ВОЗ выделяют четыре типа НПР: предсказуемые, непредсказуемые, «химические», отсроченные [4]. Предсказуемые (тип А) – реакции, которые являются результатом фармакологического действия ЛС, т.е. его фармакодинамики [4]. Такие НПР выявляют на этапе исследования препарата, они представлены в соответствующем разделе инструкции к препарату, имеют дозозависимый характер. Непредсказуемые (тип В) – реакции чаще всего аллергической (иммунологической) природы, которые проявляются независимо от дозы препарата (дозонезависимые) [4]. Чаще всего НПР типа В – это лекарственная аллергия. При этом лекарственная аллергия может развиваться не только на фармакологически активную субстанцию, но и на вспомогательные компоненты (чаще всего красители). Тип С («химические») – реакции, возникающие при длительном применении ЛС (зависимость, физическая и/или психическая, синдром отмены) [4]. Отсроченные НПР (тип D) – последствия приема ЛС, которые появляются через несколько месяцев или лет после отмены ЛС (канцерогенность, нарушения репродуктивной функции, мутагенность, тератогенность) [4].

Лекарственно-индуцированные заболевания

НПР могут проявляться в виде отдельных клинических симптомов (например, кашель, головная боль, повышенное сердцебиение и др.), сочетания симптомов/синдромов (например, эпилептический приступ, сердечная недостаточность, апластическая анемия и др.), отклонения показателей лабораторных или инструментальных методов исследования (например, тромбоцитопения, гиперурикемия, удлинение интервала QTc на электрокардиограмме и др.), а также имитировать какое-либо заболевание. В последние десятилетия в зарубежной литературе появился и широко используется термин «лекарственно-индуцированные заболевания» (англ.: drug-induced diseases), опубликованы специальные монографии, посвященные данному вопросу [2, 5–7]. Единое определение лекарственно-индуцированных заболеваний (ЛИЗ) в настоящее время отсутствует, наиболее часто используется определение, данное J.E. Tisdale и D.A. Miller [2]: «Лекарственно-индуцированные заболевания – это вариант нежелательной лекарственной реакции, которая способна повышать смертность и/или заболеваемость и/или является причиной возникновения симптомов, вынуждающих пациента обратиться за медицинской помощью или приводящих к госпитализации». Ожидаемый терапевтический эффект ЛС подразумевает прежде всего безопасность для широкого круга пациентов. Однако, несмотря на положительный эффект от применения лекарственных препаратов, сохраняются риски проявления побочных эффектов. Именно побочные эффекты ЛС служат одной из причин ЛИЗ [2].

Актуальность данной проблемы обусловлена высокой распространенностью ЛИЗ, повышением риска госпитализаций, в т.ч. в отделения интенсивной терапии, и смертности, увеличением затрат на лечение (прежде всего стоимость госпитализации) и др. Кроме того, большое значение имеет тот факт, что лекарственно-индуцированные синдромы весьма разнообразны и без преувеличения встречаются в практике врачей всех специальностей. К сожалению, приходится признать и факт недостаточной осведомленности врачей и пациентов о данной проблеме.

Распространенность

Уточнение истинной распространенности ЛИЗ – одна из актуальных проблем эпидемиологии. Хотя следует отметить, что более специфичным для ЛИЗ считают термин «фармакоэпидемиология», под которым понимают «изучение распространения и выявление определяющих факторов (детерминант) побочных эффектов ЛС в различных популяциях и применение результатов исследований для оптимизации фармакотерапии» [2, 8].

Для определения эпидемиологии ЛИЗ и их влияния на здоровье населения необходимы серьезные методологические подходы с целью верификации частоты заболеваний, вызванных лекарственными препаратами, немедицинских факторов риска, способствующих их развитию, конкретных ЛС, их дозировок и способов введения, приводящих к развитию НПР, особенностей географического распространения ЛИЗ и наконец клинико-демографических особенностей пациентов/групп пациентов, у которых повышен риск развития побочных эффектов ЛС, включая и генетические особенности [2]. В основе изучения распространенности лекарственно-индуцированных симптомов, синдромов и заболеваний лежит анализ публикаций различных по дизайну исследований: эпидемиологических, когортных, кросс-секционных, проспективных и ретроспективных, исследований типа «случай–контроль», рандомизированных контролируемых исследований. Также тщательно анализируются сообщения об отдельных клинических случаях или серии случаев развития того или иного лекарственно-индуцированного синдрома/заболевания.

Главной проблемой в определении распространенности побочных эффектов при применении ЛС является распознавание данной реакции именно как лекарственно-индуцированной и ее отличия от спонтанной реакции (т.е. происходящей без ЛС) со сходными клиническими проявлениями, вызванной самим заболеванием и не связанной с приемом ЛС [9]. Другими словами, необходимо установить причинно-следственную связь между приемом конкретного ЛС и развитием определенной реакции. Для этого предложен ряд алгоритмов, самым известным из которых, к тому же удобным для использования в клинической практике, является алгоритм (шкала) С.А. Naranjo et al. [10].

Согласно результатам отчета FDA (Food and Drug Administration), основанным на данных системы сообщений о побочных реакциях AERS (Adverse Event Reporting System), в 2015 г. (самый последний год, в котором данные доступны в полном объеме) было более 1,16 млн сообщений о побочных эффектах ЛС, что на 32,9% больше, чем в предыдущем году [11]. Число несерьезных событий выросло в 2015 г. на 73,2% по сравнению с 2014-м (569 760 и 328 929 соответственно), число серьезных событий – на 9,9% (328 524 и 298 979 соответственно) [11].

Представляет интерес специальный обзор наблюдательных эпидемиологических исследований за период с 1 января 2000 по 3 сентября 2014 г., проведенных в европейских странах (12 стран Европы) [12]. Авторы включили в данный обзор в общей сложности 47 публикаций, однако данные о частоте развития НПР в амбулаторной практике были представлены только в 5 работах, из них в 2 были проанализированы данные только по детям. К.М. Hakkarainen et al. [13] провели кросс-секционное исследование базы данных взрослых пациентов Швеции и установили, что ежемесячная частота НПР составляет 7,8%, во второй работе тех же авторов частота НПР в аналогичной популяции больных за 3 месяца наблюдения составила 6,9% [14]. Отличия, по-видимому, обусловлены разными методологическими подходами к проведению этих двух исследований: в первом анализировали самоотчеты о НПР независимо от того, проводилось ли в связи с их развитием какое-либо лечение, или нет, тогда как во втором исследовании был выполнен специальный анализ историй болезней госпитализированных и амбулаторных пациентов для выявления лиц с НПР на фоне приема ЛС. В работе L. Letrilliart et al. [15] сообщается, что НПР имели место у 0,38% пациентов, которые были на визите у врача общей практики в течение 30 дней после госпитализации (анализируемая база данных включала 7540 пациентов).

H. Khalil и С. Huang [16] выполнили систематический обзор электронных баз данных Ovid MEDLINE, Embase, CINAHL Plus, Cochrane Central Register of Controlled Trials, PsycINFO, Scopus, The National Patient Safety Foundation Bibliography, The Agency for Health Care Research and Quality and Patient Safety Net Bibliography. В обзор было включено 19 исследований, опубликованных в период с 1990 по 7 декабря 2018 г., в которых сообщалось о распространенности НПР различных ЛС: она варьировалась от 6 до 80% [16–18]. Самыми частыми НПР были усталость (55%), головокружение (18,4%) и тремор (15,8%) [16]. Наибольшее число НПР проявлялось в виде симптомов со стороны центральной нервной системы, на втором месте оказались симптомы и синдромы со стороны желудочно-кишечного тракта, на третьем – сердечно-сосудистой системы [14, 19].

В 9 исследованиях из 19 включенных в данный систематический обзор были рассмотрены конкретные классы ЛС: с самой высокой частотой развития НПР был ассоциирован прием таких классов ЛС, как препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (β-адреноблокаторы, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – иАПФ, варфарин), антипсихотические ЛС и опиоидные анальгетики [14, 16, 19, 20].

Факторы риска возникновения НПР в разных исследованиях, включенных в данный систематический обзор, также различались. Однако чаще других упоминались такие факторы риска, как преклонный возраст, отсутствие информированности пациента, наличие коморбидных заболеваний [14, 16, 17, 19, 21–27]. В некоторых исследованиях упоминались причины, связанные с ЛС, такие как ошибки при выписке рецептов, несогласованность в назначениях между врачами разных специальностей, неполное физикальное обследование, ненадлежащее наблюдение и мониторинг необходимых параметров, характеризующих безопасность применения ЛС [14, 18, 19, 20, 24–26, 28]. В ряде исследований упоминаются и специфические причины, такие как ошибки в назначении препарата, его дозы, назначение ЛС из одной группы/со сходными побочными эффектами, отсутствие учета межлекарственных взаимодействий [16, 20, 22, 24, 29].

В абсолютном большинстве литературных источников данные по распространенности ЛИЗ касаются госпитализированных пациентов и будут рассмотрены в следующем разделе.

Госпитализации

Развитие ЛИЗ ассоциируется с повышением числа госпитализаций. В представленных в литературе материалах в абсолютном большинстве случаев анализировались базы данных определенных клиник, поэтому истинная частота госпитализаций в связи с развитием НПР лекарственных препаратов остается неизвестной. В связи с этим представляет интерес специальный обзор 47 наблюдательных эпидемиологических исследований с 1 января 2000 по 3 сентября 2014 г., проведенных в 12 европейских странах [12]. Медиана частоты госпитализаций в связи с развитием НПР ЛС составила 3,5% (от 0,5 до 12,8% согласно результатам 22 исследований), медиана частоты развития НПР за период госпитализаций – 10,1 % (суммированы данные 13 исследований).

S.V. Tache et al. [30] сообщили, что 5,1% госпитализаций были обусловлены развитием НПР, в данный обзор были включены результаты 37 исследований, большинство из которых выполнены в США. С. Kongkaew et al. [31] провели систематический обзор 27 исследований и обнаружили, что 5,3% госпитализаций были связаны с развитием НПР, 17 из этих исследований были проведены в европейских странах. В другом систематическом обзоре 21 исследования частота госпитализаций из-за НПР составила в среднем 7% [32]. В работе M.T. Angamo et al. [33], согласно данным англоязычных литературных источников, опубликованным в период с 2000 по 2015 г., медиана распространенности госпитализаций в связи с развитием НПР в развитых и в развивающихся странах составила 6,3 [3,3–11,0] и 5,5% [1,1–16,9] соответственно.

По данным норвежских исследователей [34], которые проанализировали причины госпитализаций полиморбидных пациентов в возрасте ≥18 лет (минимум 2 заболевания и регулярный прием минимум 4 ЛС), госпитализированных в Университетскую клинику Осло (Oslo University Hospital) в период с августа 2014 по март 2016 г., установлено, что в данной группе пациентов частота госпитализаций в связи с ЛИЗ составила 38% (155 из 404 включенных пациентов).

Особого внимания заслуживают результаты ретроспективного кросс-секционного исследования анализа базы данных НПР у госпитализированных пациентов, преставленных в Pharmacovigilance Programme of India за двухлетний период (2010–2012) [35]. Частота ЛИЗ составила 38,8%, тогда как отдельные клинические симптомы встречались в 45,44% случаев, а различные отклонения показателей биохимического анализа крови – в 15,47%. Средняя длительность манифестированных ЛИЗ составляла 26,05 дня.

В подавляющем большинстве сообщений связь между развитием ЛИЗ и приемом ЛС была расценена как вероятная (93,98%) или возможная (6,04%). Тяжесть ЛИЗ была легкой в 10,79% случаев, умеренной – в 15,11%, тяжелой – в 73,79%, в 0,1% имели место летальные случаи. Течение ЛИЗ было подострым в 15,11% случаев, острым – в 10,79%; в большинстве случаев (74,08%) течение ЛИЗ было латентным.

Выделяют группы ЛС, прием которых наиболее часто ассоциируется с повышенным риском развития НПР, приводящих к госпитализации пациентов [2]: это сахароснижающие ЛС, препараты, назначаемые для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (например, иАПФ, диуретики, дигоксин), психотропные препараты, ЛС для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), противосудорожные ЛС, противоопухолевые препараты, кортикостероиды, антибиотики.

M.T. Angamo et al. [33] сообщили, что группы ЛС, наиболее часто приводившие к госпитализации пациентов в связи с развитием НПР, не различались в развитых и развивающихся странах и включали антитромботические препараты, НПВС, противовоспалительные ЛС и ЛС для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Среди ЛС, прием которых наиболее часто был ассоциирован с развитием ЛИЗ у госпитализированных пациентов, V.R. Tandon et al. [35] упоминают противотуберкулезные препараты, антиретровирусные ЛС, кортикостероиды, НПВС, антимикробные препараты, противоопухолевые ЛС.

Согласно данным M.T. Angamo et al. [33], к факторам, повышающим риск госпитализаций из-за развития НПР как в развитых, так и в развивающихся странах, относятся пожилой и старческий возраст, женский пол, наличие коморбидных заболеваний, хронической болезни почек, сердечной недостаточности, количество одновременно принимаемых пациентом медикаментов. По данным мета-анализа T.J. Oscanoa et al. [36], в который были включены результаты 42 исследований, опубликованного за период с января 1988 по август 2015 г., средняя частота госпитализаций пожилых пациентов (старше 60 лет), обусловленная развитием НПР, составила 8,7% (95% доверительный интервал [ДИ] – 7,6–9,8%). Наиболее часто госпитализации были ассоциированы с приемом НПВС (от 2,3 до 33,3%) и полипрагмазией.

В исследовании HARM (Hospital Admissions Related to Medication study) [37] выявлены наиболее распространенные причины потенциально предотвратимых госпитализаций из-за ЛИЗ: осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (15%), сердечно-сосудистой системы (11%), респираторные симптомы (8%), а также проблемы с контролем гликемии (6%). Наиболее частыми ЛИЗ в исследовании V.R. Tandon et al. [35] были гастропатии (7,43%), диарея (5,92%), анемия (4,79%), гипотензия (2,77%), различные лекарственно-индуцированные поражения печени (2,69%), артериальная гипертензия (1,51%), миалгии (1,05%), лекарственно-индуцированное нарушение функции почек (1,01%).

Смертность

Смертность от ЛИЗ – одна из актуальных медицинских и социально-экономических проблем, которая затрагивает врачей всех специальностей, организаторов здравоохранения и фармацевтов, поскольку в подавляющем большинстве случаев ее можно предотвратить. Литературные данные о смертности от НПР достаточно сильно разнятся. Чаще всего цитируются данные американского исследования 1989 г., в котором было установлено, что в среднем смертность в случае развития НРП составляет 5% от всех госпитализированных пациентов с ЛИЗ [38], что более чем в 16 раз превышает коэффициент смертности (0,3 %) для всех других причин госпитализаций [38].

В более поздних исследованиях, проведенных в разных странах, смертность от ЛИЗ была ниже, однако она все равно остается достаточно высокой. Так, в исследовании M.T. Angamo et al. [33], согласно данным англоязычных литературных источников, опубликованных в период с 2000 по 2015 г., медиана НПР со смертельным исходом среди госпитализированных больных в развитых и развивающихся странах составила 1,7% (0,7–4,8) и 1,8% (0,8–8,0) соответственно. В цитируемом выше исследовании V.R. Tandon et al. [35] летальные исходы зарегистрированы в 0,1% от всех случаев ЛИЗ.

В обзоре наблюдательных эпидемиологических исследований J.C. Bouvy et al. [12] в 23 из 33 исследований содержались данные о фатальных НПР. Максимальная частота НПР, закончившихся летальным исходом, достигала 0,49% среди всех случаев НПР, потребовавших госпитализаций, в 9 исследованиях, включенных в этот обзор, сообщалось об отсутствии смертельных исходов. В 11 из 22 исследований, где изучалась частота НПР у уже госпитализированных больных, самая высокая частота фатальных НПР достигала 0,52% от всех госпитализированных больных. В одном из исследований сообщалось о смерти в связи с развитием НПР 0,05% пациентов за год наблюдения, что составило 5% от всех НПР [39].

Далее авторы обзора объединили эти результаты с данными по числу госпитализаций в европейских странах, содержащихся в специальной базе данных WHO European Hospital Morbidity Database. Так, согласно этой базе данных, в 31 европейской стране с совокупным населением 504 млн человек ежегодно госпитализируют 83,8 млн пациентов [40]. Частота смертельных исходов в стационаре 0,5% означает, что в Европе ежегодно почти 419 тыс. человек умирают от НПР. Поскольку в большинстве исследований частота фатальных НПР была ниже 0,5%, фактическое число смертельных НПР может быть ниже. Если за основу брать частоту смертельных НПР в 0,05%, как сообщалось в исследовании L. Juntti-Pattinen и P.J. Neuvonen [39], то в таком случае НПР становятся причиной 42 тыс. смертей. В специальном документе Европейской комиссии «Предложение о внесении изменений в Положение о фармаконадзоре лекарственных средств для использования у человека» [41] содержится информация о 197 тыс. смертей в год вследствие НПР, этот расчет был основан на экстраполяции данных американского исследования 1998 г. [42]. Данные расчеты, по-видимому, близки к истинным, о чем можно судить по результатам исследований, включенных в обзор J.C. Bouvy et al. [12], на основании которых авторы рассчитали, что примерно у 0,25% пациентов в европейских странах, кто был госпитализирован не из-за развития НПР, а по другим причинам, за время госпитализации разовьются смертельные НПР – один случай у 400 госпитализированных пациентов.

Бремя расходов в связи с развитием ЛИЗ

Затраты, связанные с развитием НПР? могут быть весьма существенными [2]. К сожалению, большинство используемых подходов к оценке экономических затрат на лечение ЛИЗ имеют методологические ограничения, которые заключаются в наличии многочисленных предположений/допущений, т.к. точно определить число и типы медицинских ошибок достаточно трудно, они часто сосредоточены на конкретной ситуации, а точная информация о всех затратах, необходимая для проведения экономического анализа, зачастую отсутствует.

Тем не менее в литературе имеется ряд исследований, посвященных определению бремени расходов, связанных с ЛИЗ. Так, в исследовании, проведенном в 2011 г. в Нидерландах [37], сообщается о средних затратах на профилактику госпитализаций в связи с развитием НПР в размере 5461 евро, в исследовании, выполненном в Германии в 2015 г., они составили 2743 евро [43].

Однако во многих исследованиях расходы на госпитализацию в связи с развитием ЛИЗ недооцениваются. Так, например, в одном из исследований, в котором оценивали расходы на госпитализацию в связи с развитием ЛИЗ в течение 8 лет (Австралия, 1988–1996), исследователи рассчитывали среднюю стоимость лечения на основании данных о средней продолжительности пребывания в стационаре и средней суточной стоимости койко-места стационарного лечения. В расчеты не были включены расходы на визиты пациентов к врачу в амбулаторной практике, повторные визиты к врачу стационара после выписки, расходы на медикаменты и дополнительные затраты на лечение ЛИЗ.

В американской монографии по ЛИЗ 2018 г. [2] суммированы позиции, которые должны быть включены в комплексную экономическую оценку затрат на лечение различных заболеваний, в т.ч. и ЛИЗ. Они включают прямые медицинские расходы (госпитализация, амбулаторное обслуживание, включая вспомогательные услуги, расходы на медикаменты, расходы на диагностические процедуры и тесты, например анализы крови и мочи, электрокардиограмму, рентгенографию органов грудной клетки и т.п., расходы на хирургические вмешательства, все расходы на уход или медицинское обслуживание на дому, а также стоимость последующей после госпитализации помощи, например повторные визиты в больницу или кабинет первичной медицинской помощи и дополнительные услуги, такие как рентгенологические или лабораторные исследования), прямые немедицинские расходы (транспортировка в медицинское учреждение и обратно, другие услуги, например доставка еды, помощь социального работника, стоимость обеспечения приборами и инструментами) и косвенные затраты (оплата больничного листа, снижение производительности труда, досрочная пенсия, преждевременная смерть).

Исследователи из Center for Pharmaceutical Economics университета Аризоны разработали комплексный подход к оценке стоимости ЛИЗ и смертности, основанный на т.н. модели вероятностного пути (probability pathway model) [44]. В этой модели затраты определяются на основе конкретных исходов, так или иначе связанных с лечением, всего возможно четыре исхода: 1) оптимальный терапевтический исход, при котором пациент выздоравливает после болезни; 2) отказ от лечения; 3) возникновение новой медицинской проблемы; 4) комбинация – отказ от лечения и возникновение новой медицинской проблемы. Само собой подразумевается, что желаемым конечным результатом является достижение оптимального терапевтического результата. Основываясь на этой модели оценки стоимости болезни, в исследовании F.R. Ernst и A.J. Grizzle [45], в котором учитывали ежегодные показатели заболеваемости и смертности, ассоциированные с развитием ЛИЗ, расходы на лечение ЛИЗ в совокупности составили 177,4 млрд долл. США. Для сравнения затраты на лечение сердечно-сосудистых заболеваний и инсультов в 2011–2012 гг. составили 316,6 млрд долл., расходы на лечение всех онкологических заболеваний в тот же период времени оценивались в 88,7 млрд долл. [46].

В структуре расходов на лечение ЛИЗ самой затратной статьей расходов считается стоимость госпитализации, на ее долю приходится 62–69% от всех расходов, и в денежном эквиваленте расходы на госпитализацию из-за развития НПР превышают 100 тыс. долл. США [2, 44–46].

В 2014 г. J.C. Samp et al. [47] предложили использовать для оценки экономических затрат на лечение лекарственно-индуцированных симптомов/заболеваний, возникших вследствие ошибок в назначении ЛС, т.н. модель «дерево принятия решений» (Decision Tree Model). Такой подход обеспечивает более надежный сбор данных благодаря определенному набору вопросов, которые позволили бы связать конкретное неблагоприятное действие ЛС, возникшее вследствие ошибки при его назначении, с конечной точкой стоимости лечения этого лекарственно-индуцированного симптома/синдрома [47]. В результате проведенного исследования с использованием данной модели J.C. Samp et al. [47] сообщили, что за двухнедельных период в общей сложности было выявлено 779 ошибочных назначений ЛС, что в 57,9% случаев проявилась какая-либо НПР, в 9,3% случаев сопровождалось причинением вреда здоровью пациента. Остальные 90,3% НПР проявлялись у пациента без вреда для его здоровья. Из тех НПР, которые причинили вред здоровью пациента, 2,5% привели к необратимому ущербу (в данном исследовании смерти пациента), 97,5% – к временному ущербу здоровью больных. Ошибки в назначении ЛС стоили в среднем 88,57 долл. США [47]. Стоимость тех ошибочных назначений, которые не проявлялись в виде НПР, в среднем была оценена J.C. Samp et al. [47] в 6,92 долл., в то время как ошибки в назначении ЛС, которые привели к развитию НПР, в среднем стоили 147,96 долл. [47]. Ошибки в назначении ЛС, не нанесших ущерба здоровью пациента, оценивались в 11,85 долл., в то время как те НПР, которые причинили вред здоровью пациенту, – в сумму 1473,40 долл. [47]. Авторы отметили, что эти расходы значительно ниже по сравнению со сметами расходов, представленных в других исследованиях, что, вероятно, связано с тем, что во всех других исследованиях расчеты базировались исключительно на оценках затрат на лечение НПР, приведших к причинению вреда здоровью, в частности, потребовавших госпитализации пациента, тогда как включение в схемы расчетов материальных затрат на коррекцию незначительных побочных эффектов, которые даже не проявляются у пациента, или тех, которые не причиняют вреда его здоровью (оба этих варианта наиболее широко представлены в клинической практике), обусловливают снижение средней стоимости лечения. В исследовании J.C. Samp et al. [47] в анализ затрат были включены все варианты НПР.

В целом данные опубликованных исследований свидетельствуют о значительной величине и многообразии материальных затрат на лечение ЛИЗ. С практической точки зрения каждое исследование, представленное в литературе, и обсуждение его результатов предоставляет возможность клиницистам, организаторам здравоохранения и фармацевтам сосредоточиться на реализации механизмов оптимизации фармакотерапии, контроля ее качества и внедрять/развивать различные методологические подходы, которые могут уменьшить число неблагоприятных лекарственных реакций (например, использование электронных медицинских карт и/или специальных программ принятия решений для практикующего врача), следовательно, снизить расходы на их лечение [48].

Заключение

Высокая частота встречаемости ЛИЗ, многообразие их клинических проявлений делают эту проблему актуальной для врачей всех специальностей. Симптомы ЛИЗ схожи с таковыми при тех заболеваниях, для лечения которых назначаются соответствующие ЛС. К сожалению, эти вопросы недостаточно широко обсуждаются в медицинской литературе, поэтому врачи мало информированы о различных аспектах развития и течения ЛИЗ, методах контроля эффективности и безопасности проводимой фармакотерапии – другими словами, у них до конца не сформирована т.н. фармаконастороженность. В целом любой новый симптом/усугубление имеющегося симптома у пациента, особенно старших возрастных групп и/или полиморбидного пациента, должен быть рассмотрен как возможный побочных эффект назначенных ЛС, в т.ч. и через призму потенциальных межлекарственных взаимодействий. Несмотря на все трудности, раннее выявление, коррекция и профилактика лекарственно-индуцированных синдромов/заболеваний, несомненно, будут способствовать снижению заболеваемости и смертности, поэтому значимость данной проблемы переоценить невозможно.


Литература


1. Kantor E., Rehm C., Haas J.S., et al. Trends in prescription drug use among adults in the United States from 1999–2012. JAMA. 2015;314(17):1818–31. Doi: 10.1001/jama.2015.13766.


2. Tisdale J.E., Miller D.A. Drug Induced Diseases: Prevention, Detection, and Management. 3rd Ed. Bethesda, Md.: American Society of Health-System Pharmacists; 2018. 1399 р.


3. Hales C.M., Servais J., Martin C.B., Kohen D. Prescription Drug Use Among Adults Aged 40–79 in the United States and Canada. NCHS Data Brief. 2019;(347):1–8.


4. Сычев Д.А. (ред.). Полипрагмазия в клинической практике: проблема и решения. Учебное пособие. 2-е изд., испр. и доп. СПб., 2018. 272 с., ил.


5. Kaplowitz N., DeLeve L.D. Drug-Induced Liver Disease. Third edition. Elsevier Sci. 2013. 1693 р.


6. Factor S.A., Lang A.E., Weiner W.J. (ed.). Drug Induced Movement Disorders. Second edition. Wiley-Blackwell, 2008. 480 p.


7. Drug-Induced Dementia: A Perfect Crime.Jackson G.E. Authorhouse. USA; 2009. 464 р.


8. Begaud B. Dictionary of pharmacoepidemiology. Chichester, England: John Wiley and Sons; 2000. 182 p.


9. Hallis J. Drug related hospital admissions in subspecialties of internal medicine. Dan. Med. Bull. 1996;43(2):141–55.


10. Naranjo C.A., Busto U., Sellers E.M., et al. A metod for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981;30(2):239–45. Doi:10.1038/clpt.1981.154.


11. Institute for the Safety of Medicine. Quarter Watch. 2015 annular report (June 29, 2016). https://www.ismp.org/quaterwatch/pdfs/2015Q4.pdf (accessed 2018 Jan 29).


12. Bouvy J.C., De Bruin M.L., Koopmanschap M.A. Epidemiology of Adverse Drug Reactions in Europe: A Review of Recent Observational Studies. Drug Saf. 2015;38(5):437–53. Doi: 10.1007/s40264-015-0281-0. Doi: 10.1371/journal.pone.0073166.


13. Hakkarainen K.M., Andersson Sundel K., Petzold M., Hagg S. Prevalence and perceived preventability of self-reported adverse drug events: a population-based survey of 7099 adults. PLoS One. 2013;8(9):e73166.


14. Hakkarainen K.M., Gyllensten H., Jonsson A.K., et al. Prevalence, nature and potential preventability of adverse drug events: a population-based medical record study of 4970 adults. Br J Clin Pharmacol. 2014;78(1):170–83. Doi: 10.1111/bcp.12314.


15. Letrilliart L., Hanslik T., Biour M., et al. Postdischarge adverse drug reactions in primary care originating from hospital care in France: a nationwide prospective study. Drug Saf. 2001;24(10):781–92. Doi: 10.2165/00002018-200124100-00006.


16. Khalil H., Huang C. Adverse drug reactions in primary care: a scoping review BMC Health Serv Res. 2020;20(1):5. Doi: https://doi.org/10.1186/s12913-019-4651-7


17. Jacobs T.Q., Ross A. Adverse effects profile of multidrug-resistant tuberculosis treatment in a south African outpatient clinic. S Afr Fam Pract. 2012;54(6):531–39. Doi: 10.1080/20786204.2012.10874288.


18. Wucherer D., Thyrian J.R., Eichler T., et al. Drug related problems in community-dwelling primary care patients screened positive for dementia. Int. Psychogeriatr. 2017;29(11):1857–68. Doi: 10.1017/S1041610217001442.


19. Gandhi T.K., Weingart S.N., Borus J., et al. Adverse drug events in ambulatory care. N Engl J Med. 2003;348(16):1556–64. Doi: 10.1056/NEJMsa020703.


20. Gurwitz J.H., Field T.S., Judge J., et al. The incidence of adverse drug events in two large academic long-term care facilities. Am J Med. 2005;118(3):251–58. doi: 10.1016/j.amjmed.2004.09.018.


21. Aagaard L., Strandell J., Melskens L., et al. Global patterns of adverse drug reactions over a decade. Drug Saf. 2012;35(12):1171–82. Doi: 10.2165/11631940-000000000-00000.


22. Kaushal R., Goldmann D.A., Keohane C.A., et al. Adverse drug events in pediatric outpatients. Ambul Pediatr. 2007;7(5):383–89. Doi: 10.1016/j.ambp.2007.05.005.


23. Kowski A.B., Weissinger F., Gaus V., et al. Specific adverse effects of antiepileptic drugs-a true-to-life monotherapy study. Epilepsy Behav. 2016;54:150–7. Doi: 10.1016/j.yebeh.2015.11.009.


24. Milligan F. Diabetes medication incidents in the care home setting. Nurs Stand. 2012;26(29):38–43. Doi:10.7748/ns2012.03.26.29.38.c8999.


25. Montserrat-Capella D., Suarez M., Ortiz L., et al. AMBEAS Group. Frequency of ambulatory care adverse events in Latin American countries: the AMBEAS/PAHO cohort study. Int J Qual Health Care. 2015;27(1):52–9. Doi: 10.1093/intqhc/mzu100.


26. Schildmeijer K.G., Unbeck M., Ekstedt M., et al. Adverse events in patients in home healthcare: a retrospective record review using trigger tool methodology. BMJ. Open. 2018;8(1):e019267. Doi: 10.1136/bmjopen-2017-019267.


27. Tsang C., Majeed A., Banarsee R., Gnani S., Aylin P.Recording of adverse events in English general practice: analysis of data from electronic patient records. Inform. Primary Care. 2010;18(2):117–24. Doi: 10.14236/jhi.v18i2.761.


28. Tomlin A., Reith D., Dovey S., Tilyard M. Methods for retrospective detection of drug safety signals and adverse events in electronic general practice records. Drug Saf. 2012;35(9):733–43. Doi: 10.2165/11631970-000000000-00000.


29. Woods D.M., Thomas E.J., Holl J.L., Weiss K.B.,Brennan T.A. Ambulatory care adverse events and preventable adverse events leading to a hospital admission. Quality Saf Health Care. 2007;16(2):127–31. Doi: 10.1136/qshc.2006.021147.


30. Tache´ S.V., Sönnichsen A., Ashcroft D.M. Prevalence of adverse drug events in ambulatory care: a systematic review. Ann Pharmacother. 2011;45(7–8):977–89. Doi: 10.1345/aph.1P627.


31. Kongkaew C., Noyce P.R., Ashcroft D.M. Hospital admissions associated with adverse drug reactions: a systematic review of prospective observational studies. Ann Pharmacother. 2008;42(7):1017–25. doi: 10.1345/aph.1L037.


32. Al Hamid A., Ghaleb M., Aljadhey H., Aslanpour Z.A systematic review of hospitalization resulting from medicine-related problems in adult patients. Br J Clin Pharmacol. 2013;78(2):202–17. Doi: 10.1111/bcp.12293.


33. Angamo M.T., Chalmers L., Curtain C.M., Bereznicki L.R. Adverse-Drug-Reaction-Related Hospitalisations in Developed and Developing Countries: A Review of Prevalence and Contributing Factors. Drug Saf. 2016;39(9):847–57. Doi: 10.1007/s40264-016-0444-7.


34. Lea M., Mowe M., Mathiesen L., et al. Prevalence and risk factors of drug-related hospitalizations in multimorbid patients admitted to an internal medicine ward. PLoS ONE. 2019;14(7):e0220071. Doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0220071.


35. Tandon V.R., Khajuria V., Mahajan V., et al. Drug-induced diseases (DIDs): An experience of a tertiary care teaching hospital from India. Indian J. Med. Res. 2015;142(1):33–9. Doi: 10.4103/0971-5916.162093.


36. Oscanoa T.J., Lizaraso F., Carvajal A. Hospital admissions due to adverse drug reactions in the elderly. A meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2017;73(6):759–70. Doi: 10.1007/s00228-017-2225-3.


37. Leendertse A.J., Van Den Bemt P.M., Poolman J.B., et al. Preventable hospital admissions related to medication (HARM): Cost analysis of the HARM study. Value in Heaith. 2011;14(1):34–40. Doi: 10.1016/j.jval.2010.10.024.


38. Manasse H.R. Jr. Medication use in an imperfect world: drug misadventuring as an issue of public policy, part 1. Am J Hosp Pharm. 1989; 46(5):929–44.


39. Juntti-Patinen L., Neuvonen P.J. Drug-related deaths in a university central hospital. Eur J Clin Pharmacol. 2002;58(7):479–82. Doi: 10.1007/s00228-002-0501-2.


40. WHO 2013. European Hospital Morbidity Database. Availableat: http://data.euro.who.int/hmdb/index.php. Accessed 3 Sept 2014.


41. European Commission. Proposal for a regulation amending, as regards pharmacovigilance of medicinal products for human use. Regulation (EC) No 726/2004. Impact assessment. 2008. Available at: http://ec.europa.eu/health/files/pharmacos/pharmpack_12_2008/pharmacovigilance-ia-vol1_en.pdf. Accessed 3 Арr 2020.


42. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA. 1998;279(15):1200–205.


43. Meier F., Maas R., Sonst A., et al. Adverse drug events in patients admitted to an emergency department: an analysis of direct costs. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2015;24(2):176–86. Doi: 10.1002/pds.3663.


44. Johnson J.A., Bootman J.L. Drug-related morbidity and mortality. Arch Intern Med. 1995;155(18):1945–56.


45. Ernst F.R., Grizzle A.J. Drug-related morbidity and mortality: updating the cost-of-illness model. J Am Pharm Assoc. 2001;41(2):192–99. Doi:10.1016/s1086-5802(16)31229-3.


46. Writing Group Members, Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S., Arnett D.K., Blaha M.J., Cushman M.,et al.; American Heart Association Statistics Committee; Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics-2016 update: a report from the Am. Heart Associat. Circulat. 2016;133(4):e38–360. Doi: 10.1161/CIR.0000000000000350.


47. Samp J.C. Touchette D.R., Marinac J.S., Kuo GM; American College of Clinical Pharmacy Practice-Based Research Network Collaborative. Economic evaluation of the impact of medication errors reported by U.S. clinical pharmacists. Pharmacother. 2014;34(4):350–57. Doi: 10.1002/phar.1370.


48. Encinosa W.E., Bae J. Will meaningful use electronic medical records reduce hospital costs? Am J Manag Care. 2913;19(10 Spec. No):eSP19–25.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: О.Д. Остроумова, д.м.н., зав. кафедрой терапии и полиморбидной патологии, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; е-mail: ostroumova.olga@mail.ru 
Адрес: 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1 


ORCID/eLibrary SPIN:
Д.А. Сычев, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4496-3680; eLibrary SPIN: 4525-7556 
О.Д. Остроумова,ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0795-8225; eLibrary SPIN: 3910-6585
А.И. Кочетков, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5801-3742; eLibrary SPIN: 9212-6010
А.П. Переверзев, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7168-3636; eLibrary SPIN: 4842-3770
Т.М. Остроумова, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1499-247x; eLibrary SPIN: 5043-4713
М.В. Клепикова, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4258-1889; eLibrary SPIN: 1718-1030
И.А. Аляутдинова, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3076-2180; eLibrary SPIN: 3684-3046
Е.Ю. Эбзеева, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6573-4169; eLibrary SPIN: 2011-6362


Похожие статьи


Бионика Медиа