Предиктивная и прогностическая значимость амплификаций генов стволовости в опухоли молочной железы больных, получавших неоадъювантную химиотерапию


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.7.50-56

П.В. Казанцева (1), Е.М. Слонимская (1, 2), М.М. Цыганов (1), М.К. Ибрагимова (1, 3), А.В. Дорошенко (1), Н.А. Тарабановская (1), Н.В. Литвяков (1, 3)

1) Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН, Томск, Россия; 2) Сибирский Государственный медицинский университет, Томск, Россия; 3) Национальный исследовательский Томский государственный университет, Томск, Россия

Актуальность. Имеются данные, согласно которым неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) в некоторых случаях стимулирует метастазирование рака молочной железы (РМЖ), причем повышенную агрессивность и метастазирование опухоли под действием химеотерапии связывают со стимуляцией опухолевых стволовых клеток, активность которых определяется повышенной экспрессией генов стволовости (ГС). Необходимы новые опухолевые маркеры, ассоциирующиеся с высоким риском прогрессирования заболевания на фоне проводимого лечения, что имеет наибольшую значимость для пациентов, получающих НАХТ в предоперационном периоде. Цель исследования. Оценка непосредственной эффективности НАХТ и безметастатической выживаемости у больных РМЖ в зависимости от наличия в первичной опухоли молочной железы амплификаций регионов локализации ГС. Методы. Ста трем больным, получавшим НАХТ, проведено исследование предиктивной и прогностической значимости наличия амплификаций локусов ГС 3q,5p, 6p, 7q, 8q, 9p, 9q, 10p,10q21.1, 12р, 13q, 16p, 18q, 19p. в опухоли молочной железы до лечения. В зависимости от числа амплификаций в опухоли пациентки были разделены на две группы: с наличием в опухоли ≥2 амплификаций и с единственной амплификацией генов стволовости или без нее. Амплификации ГС определяли при помощи микроматрицы высокой плотности фирмы Affymetrix (США) CytoScanTM HD Array. Результаты. Установлено, что амплификации ГС в первичной опухоли не обладают предсказательной значимостью. Основным результатом исследования стало опреление их прогностической значимости. Было показано, что достижение как полного, так и частичного регресса новообразования на фоне НАХТ у больных РМЖ, в первичной опухолевой ткани которых идентифицировано ≥2 амплификаций любых регионов локализации ГС, приводит к значительному повышению безметастатической выживаемости (Log Rank [Mantel-Cox] p=0,025). В то же время даже хороший ответ на НАХТ не приводит к увеличению выживаемости больных с 0–1 амплификацией ГС. Заключение. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что пользу от применения НАХТ в плане увеличения выживаемости имеют только больные, в опухоли которых до лечения определяется ≥2 амплификаций ГС, и этим пациенткам целесообразно назначение НАХТ.


Для цитирования: Казанцева П.В., Слонимская Е.М., Цыганов М.М., Ибрагимова М.К., Дорошенко А.В., Тарабановская Н.А., Литвяков Н.В. Предиктивная и прогностическая значимость амплификаций генов стволовости в опухоли молочной железы больных, получавших неоадъювантную химиотерапию. Фарматека. 2019;26(7):50–56. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.7.50-56 


Литература


1. Семиглазов В.Ф. Многоликая биология рака молочной железы: поиски адекватного лечения. Злокачественные опухоли. 2016;3(19):5–10.

2. Schott A.F., Hayes D.F. Defining the benefits of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. Am Soc Clin Oncol. 2012:30(15):1747–49. Doi: 10.1200/JCO.2011.41.3161.

3. Prowell T.M., Pazdur R. Pathological complete response and accelerated drug approval in early breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(26):2438–41. Doi: 10.1056/NEJMp1205737.

4. Kaufmann M., von Minckwitz G., Mamounas E.P., et al. Recommendations from an international consensus conference on the current status and future of neoadjuvant systemic therapy in primary breast cancer. Ann Surg Oncol. 2012;19(5):1508–16. Doi: 10.1245/s10434-011-2108-2.

5. von Minckwitz G., Untch M., Loibl S. Update on neoadjuvant/preoperative therapy of breast cancer: experiences from the German Breast Group. Curr Opin Obstet Gynecol. 2013;25(1):66–73. Doi: 10.1097/GCO.0b013e32835c0889.

6. Ibragimova M., Tsyganov M., Litviakov N. Natural and chemotherapy-induced clonal evolution of tumors. Biochemistry (Moscow). 2017;82(4):413–25. Doi: 10.1134/S0006297917040022.

7. Oshima K., Khiabanian H., da Silva-Almeida A.C., et al. Mutational landscape, clonal evolution patterns, and role of RAS mutations in relapsed acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113(40):11306–311.

8. Findlay J.M., Castro-Giner F., Makino S., et al. Differential clonal evolution in oesophageal cancers in response to neo-adjuvant chemotherapy. Nat Commun. 2016;7:11111. Doi: 10.1038/ncomms11111.

9. Roychoudhury S., Ghuwalewala S., Ghatak D., et al. MiR-146a-dependent regulation of CD24/AKT/β-catenin axis drives stem cell phenotype in oral cancer. bioRxiv. 2018:429068. Doi: https://doi.org/10.1101/429068.

10. Morel A.P., Lièvre M., Thomas C., et al. Generation of breast cancer stem cells through epithelial-mesenchymal transition. PLoS One. 2008;3(8):e2888. Doi: 10.1371/journal.pone.0002888.

11. Sato R., Semba T., Saya H., Arima Y. Concise review: stem cells and epithelial‐mesenchymal transition in cancer: biological implications and therapeutic targets. Stem Cells. 2016;34(8):1997–2007. Doi: 10.1002/stem.2406.

12. Mani S.A., Guo W., Liao M.J., et al. The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells. Cell. 2008;133(4):704–15. Doi: 10.1016/j.cell.2008.03.027.

13. Ginestier C., Hur M.H., Charafe-Jauffret E., et al. ALDH1 is a marker of normal and malignant human mammary stem cells and a predictor of poor clinical outcome. Cell stem cell. 2007;1(5):555–67. Doi: 10.1016/j.stem.2007.08.014.

14. Wellner U., Schubert J., Burk U.C., et al. The EMT-activator ZEB1 promotes tumorigenicity by repressing stemness-inhibiting microRNAs. Nature Cell Biology. 2009;11(12):1487. Doi: 10.1038/ncb1998.

15. Suvà M.L., Rheinbay E., Gillespie S.M., et al. Reconstructing and reprogramming the tumor-propagating potential of glioblastoma stem-like cells. Cell. 2014;157(3):580–94. Doi: 10.1016/j.cell.2014.02.030.

16. Zbinden M., Duquet A., Lorente‐Trigos A., et al. NANOG regulates glioma stem cells and is essential in vivo acting in a cross‐functional network with GLI1 and p53. EMBO J. 2010;29(15):2659–74. Doi: 10.1038/emboj.2010.137.

17. Murakami S., Ninomiya W., Sakamoto E., et al. SRY and OCT4 Are Required for the Acquisition of Cancer Stem Cell‐Like Properties and Are Potential Differentiation Therapy Targets. Stem Cells. 2015;33(9):2652–63. Doi: 10.1002/stem.2059.

18. Song W.S., Yang Y.P., Huang C.S., et al. Sox2, a stemness gene, regulates tumor-initiating and drug-resistant properties in CD133-positive glioblastoma stem cells. J Chinese Med Assoc. 2016;79(10):538–45. Doi: 10.1016/j.jcma.2016.03.010.

19. Chaffer C.L., Marjanovic N.D., Lee T., et al. Poised chromatin at the ZEB1 promoter enables breast cancer cell plasticity and enhances tumorigenicity. Cell. 2013;154(1):61–74. Doi: 10.1016/j.cell.2013.06.005.

20. Shibue T., Weinberg R.A. EMT, CSCs, and drug resistance: the mechanistic link and clinical implications. Nature Rev Clin Oncol. 2017;14:611–29. Doi: 10.1038/nrclinonc.2017.44.

21. Cai H., Kumar N., Baudis M. arrayMap: A reference resource for genomic copy number imbalances in human malignancies. PLoS ONE. 2012;7(5):e36944. Doi: 10.1371/journal.pone.0036944.

22. Jönsson G., Staaf J., Vallon-Christersson J., et al. Research article Genomic subtypes of breast cancer identified by array-comparative genomic hybridization display distinct molecular and clinical characteristics. Breast Cancer Res. 2010;12(3):R42. Doi: 10.1186/bcr2596.

23. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126(4):663–76.

24. Zhang Y., Martens J.W., Jack X.Y., et al. Copy number alterations that predict metastatic capability of human breast cancer. Cancer Res. 2009;69(9):3795–3801. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4596.

25. Kim T.M., Xi R., Luquette L.J., et al. Functional genomic analysis of chromosomal aberrations in a compendium of 8000 cancer genomes. Genome Res. 2013;23(2):217–27. Doi: 10.1101/gr.140301.112.

26. Wikman H., Lamszus K., Detels N., et. al. Relevance of PTEN loss in brain metastasis formation in breast cancer patients. Breast Cancer Res. 2012;14(2):R49. Doi. 10.1186/bcr3150

27. Pirozzi G., Tirino V., Camerlingo R., et al. Epithelial to mesenchymal transition by TGFβ-1 induction increases stemness characteristics in primary non small cell lung cancer cell line. PLoS ONE. 2011;6(6):e21548. Doi: 10.1371/journal.pone.0021548.

28. Kumar S.M., Liu S., Lu H., et al. Acquired cancer stem cell phenotypes through Oct4-mediated dedifferentiation. Oncogene. 2012;31(47):489–911. Doi: 10.1038/onc.2011.656.

29. Lee G., Auffinger B., Guo D., et al. De-differentiation of glioma cells to glioma stem-like cells by therapeutic stress-induced HIF signaling in the recurrent GBM model. Molecular Cancer Therapeutics 2016:molcanther. 0675.2015. Doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0675.

30. He K., Xu T., Goldkorn A. Cancer cells cyclically lose and regain drug-resistant highly tumorigenic features characteristic of a cancer stem-like phenotype. Mol Cancer Ther. 2011;10(6):938–48. Doi: 10.1158/1535-7163.MCT-10-1120.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: П.В. Казанцева, к.м.н., науч. сотр. отделения общей онкологии, НИИ онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН, Томск, Россия; e-mail: polydoctor@yandex.ru; Адрес: 634050, Россия, Томск, пер. Кооперативный, 5


ORCID:
П.В. Казанцева https://orcid.org/0000-0002-2953-0350 
Е.М. Слонимская https://orcid.org/0000-0003-4382-5697 
Н.В. Литвяков https://orcid.org/0000-0002-0714-8927 
М.М. Цыганов https://orcid.org/0000-0001-7419-4512 
М.К. Ибрагимова https://orcid.org/0000-0001-8815-2786 
А.В. Дорошенко https://orcid.org/0000-0001-8846-9636 
Н.А. Тарабановская https://orcid.org/0000-0003-1630-4466 


Похожие статьи


Бионика Медиа