Генетические предикторы фармакологического эффекта ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа и препаратов сульфонилмочевины у больных сахарным диабетом 2 типа


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.4.10-16

П.Б. Шорохова, В.Л. Баранов, Н.В. Ворохобина, О.С. Шпилевая

Кафедра эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
В обзоре представлены современные сведения о фармакогенетике таких пероральных сахароснижающих препаратов, как ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и препараты сульфонилмочевины (ПСМ), механизм действия которых так или иначе связан с влиянием на секрецию эндогенного инсулина. Отмечается значительная вариабельность сахароснижающей способности ингибиторов ДПП-4 и ПСМ, а также их побочных эффектов, фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД). Большинство генетических исследований сосредоточено на генетических полиморфизмах, принимающих участие в ФК пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). Однако все чаще встречаются работы, включающие гены, кодирующие молекулы-мишени и транскрипционные факторы, оказывающие влияние на ФД ПССП. Предполагается, что терапевтический ответ на ПСМ и ингибиторы ДПП-4 широко связан с рядом однонуклеотидных полиморфизмов в генах TCF7L2, KCNJ11 и ABCC8 вследствие их решающей роли в секреции инсулина и гомеостазе глюкозы. Достигнут значительный прогресс при попытке определить генетические маркеры, ассоциированные с фармакодинамикой, терапевтическим ответом и/или побочными эффектами ПССП. При этом, несмотря на противоречивость результатов исследований различных генетических факторов, способных вызывать изменение сахароснижающего эффекта в ответ на прием антидиабетических препаратов, результаты подобных работ несомненно следует расценивать как фундамент грядущих фармакогенетических рекомендаций по сахароснижающей терапии при сахарном диабете 2 типа.
Ключевые слова: сахарный диабет, фармакогенетика, полиморфизм, препараты сульфонилмочевины, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, фармакодинамика, TCF7L2, KCNJ11, ABCC8

Литература


1. DeFronzo R.A. From the triumvirate to the ominous octet: A new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diab. 2009;58(4):773–95. Doi: 10.2337/db09-9028.

2. Schwartz S.S., Epstein S., Corkey B.E., et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the β-cell-centric classification schema. Diab Care. 2016;39(2):179–86. Doi: 10.2337/dc15-1585.

3. Аметов А.С. Патофизиологический подход как основа выбора стратегии успешного лечения сахарного диабета 2 типа. Фарматека. 2017;5:28–35.

4. Brunetti A., Chiefari E., Foti D. Recent advances in the molecular genetics of type 2 diabetes mellitus. World J Diab. 2014;5(2):128–40. Doi: 10.4239/wjd.v5.i2.128.

5. Sun X., Yu W., Hu C. Genetics of type 2 diabetes: insights into the pathogenesis and its clinical application. Biomed Res Int. 2014;2014:926713. Doi: 10.1155/2014/926713.

6. Billings L.K., Florez J.C. The genetics of type 2 diabetes: what have we learned from GWAS? Ann N.Y. Acad Sci. 2010;1212(1):59–77. Doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05838.x.

7. Singh S., Usman K., Banerjee M. Pharmacogenetic studies update in type 2 diabetes mellitus. World J Diab. 2016;7(15):302–15. Doi: 10.4239/wjd.v7.i15.302.

8. Hattersley A.T. Prime suspect: the TCF7L2 gene and type 2 diabetes risk. J. Clin Invest. 2007;117(8):2077–79. Doi: 10.1172/JCI33077.

9. Lyssenko V., Lupi R., Marchetti P., et al. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes. J. Clin. Invest. 2007;117(8):2155–63. Doi: 10.1172/JCI30706.

10. Zhou Y., Park S.Y., Su J., et al. TCF7L2 is a master regulator of insulin production and processing. Hum Mol Genet. 2014;23(24):6419–31. Doi: 10.1093/hmg/ddu359.

11. Cauchi S., Meyre D., Dina C., et al. Transcription factor TCF7L2 genetic study in the French population: expression in human beta-cells and adipose tissue and strong association with type 2 diabetes. Diab. 2006;55(10):2903–908. Doi: 10.2337 / db06-0474.

12. Saxena R., Gianniny L., Burtt N.P., et al. Common single nucleotide polymorphisms in TCF7L2 are reproducibly associated with type 2 diabetes and reduce the insulin response to glucose in nondiabetic individuals. Diab. 2006;55(10):2890–95. Doi: 10,2337/db06-0381.

13. Aguilar-Bryan L., Bryan J. Molecular biology of adenosine triphosphate – sensitive potassium channels. Endocr. Rev. 1999;20(2):101–35. Doi: 10.1210/edrv.20.2.0361.

14. Seino S., Miki T. Physiological and pathophysiological roles of ATP-sensitive K+ channels. Prog Biophys Mol Biol. 2003;81(2):133–76. Doi:10.1016/S0079-6107(02)00053-6.

15. Schwanstecher C., Meyer U., Schwanstecher M.KIR6.2 Polymorphism Predisposes to Type 2 Diabetes by Inducing Overactivity of Pancreatic-Cell ATP-Sensitive K+ Channels. Diab. 2002;51(3): 875–79. Doi: 10.2337/diabetes.51.3.875.

16. Odgerel Z., Lee H.S., Erdenebileg N., Gandbold S., et al. Genetic variants in potassium channels are associated with type 2 diabetes in a Mongolian population. J Diab. 2012;4(3): 238–42. Doi: 10.1111/j.1753-0407.2011.00177.

17. Sanghera D.K., Ortega L., Han S., et al. Impact of nine common type 2 diabetes risk polymorphisms in Asian Indian Sikhs: PPARG2 (Pro12Ala), IGF2BP2, TCF7L2 and FTO variants confer a significant risk. BMC. Med Genet. 2008;9(1):59. Doi: 10.1186/1471-2350-9-59.

18. Yang L., Zhou X., Luo Y., et al. Association between KCNJ11 gene polymorphisms and risk of type 2 diabetes mellitus in East Asian populations: a meta-analysis in 42,573 individuals. Mol Biol Rep. 2012;39(1): 645–59. Doi: 10.1007/s11033-011-0782-6.

19. Hamming K.S.C., Soliman D., Matemisz L.C., et al. Coexpression of the type 2 diabetes susceptibility gene variants KCNJ11 E23K and ABCC8 S1369A alter the ATP and sulfonylurea sensitivities of the ATP-sensitive K(+) channel. Diab. 2009;58(10):2419–24. Doi: 10.2337/db09-0143.

20. Florez J.C., Burtt N., de Bakker P.I.W., et al. Haplotype structure and genotype-phenotype correlations of the sulfonylurea receptor and the islet ATP-sensitive potassium channel gene region. Diab. 2004;53(5):1360–68. Doi: 10.2337/diabetes.53.5.1360.

21. Sokolova E.A., Bondar I.A., Shabelnikova O.Y., et al. Replication of KCNJ11 (p.E23K) and ABCC8 (p.S1369A) Association in Russian Diabetes Mellitus 2 Type Cohort and Meta-Analysis. PLoS. One. 2015;10(5):e0124662. Published 2015 May 8. Doi: 10.1371/journal.pone.0124662.

22. Inzucchi S.E., McGuire D.K. New drugs for the treatment of diabetes: part II: Incretin-based therapy and beyond. Circulat. 2008;117(4):574–84. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.735795.

23. Chacra A.R., Tan G.H., Apanovitch A., et al. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Int J Clin. Pract. 2009;63(9):1395–406. Doi: 10.1111/j.1742-1241.2009.02143.

24. Aschner P., Chan J., Owens D.R., et al. Insulin glargine versus sitagliptin in insulin-naive patients with type 2 diabetes mellitus uncontrolled on metformin (EASIE): a multicentre, randomised open-label trial. Lancet. 2012;379(9833):2262–69. Doi: 10.1016/S0140-6736(12)60439-5.

25. Aso Y., Ozeki N., Terasawa T., et al. Serum level of soluble CD26/dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) predicts the response to sitagliptin, a DPP-4 inhibitor, in patients with type 2 diabetes controlled inadequately by metformin and/or sulfonylurea. Transl Res. 2012;159(1):25–31. Doi: 10.1016/j.trsl.2011.09.005.

26. Xiong X., Shao W., Jin T. New insight into the mechanisms underlying the function of the incretin hormone glucagon-like peptide-1 in pancreatic β-cells: the involvement of the Wnt signaling pathway effector β-catenin. Islets. 2012;4(6):359–65. Doi: 10.4161/isl.23345

27. Zimdahl H., Ittrich C., Graefe-Mody U., et al. Influence of TCF7L2 gene variants on the therapeutic response to the dipeptidylpeptidase-4 inhibitor linagliptin. Diabetol. 2014;57(9):1869–75. Doi: 10.1007/s00125-014-3276-y.

28. da Silva Xavier G., Mondragon A., Sun G., et al. Abnormal glucose tolerance and insulin secretion in pancreas-specific Tcf7l2-null mice. Diabetol. 2012;55(10):2667–76. Doi: 10.1007/s00125-012-2600-7.

29. Shu L., Matveyenko A.V., Kerr-Conte J., et al. Decreased TCF7L2 protein levels in type 2 diabetes mellitus correlate with downregulation of GIP- and GLP-1 receptors and impaired beta-cell function. Hum. Mol. Genet. 2009;18(13):2388–99. Doi: 10.1093/hmg/ddp178.

30. Loos R.J., Franks P.W., Francis R.W., et al. TCF7L2 polymorphisms modulate proinsulin levels and beta-cell function in a British Europid population. Diab. 2007;56(7):1943–47. Doi: 10.2337/db07-0055.

31. Ordelheide A.M., Gerst F., Rothfuss O., et al. Nor-1, a novel incretin-responsive regulator of insulin genes and insulin secretion. Mol Metab. 2013;2(3):243–55.

32. Weyrich P., Staiger H., Stancakova A., et al. Common polymorphisms within the NR4A3 locus, encoding the orphan nuclear receptor Nor-1, are associated with enhanced beta-cell function in non-diabetic subjects. BMC. Med Genet. 2009;10(1):77. Doi: 10.1186/1471-2350-10-77.

33. Hart L.M., Fritsche A., Nijpels G., et al. The CTRB1/2 locus affects diabetes susceptibility and treatment via the incretin pathway. Diab. 2013;62(9):3275–81. Doi: 10.2337/db13-0227.

34. Jamaluddin J.L., Huri H.Z., Vethakkan S.R. Clinical and genetic predictors of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor treatment response in Type 2 diabetes mellitus. Pharmacogenomics. 2016;17(8):867–81. Doi: 10.2217/pgs-2016-0010.

35. McTaggart J.S., Clark R.H., Ashcroft F.M. The role of the KATP channel in glucose homeostasis in health and disease: more than meets the islet. J. Physiol. 2010;588(17):3201–209. Doi: 10.1113/jphysiol.2010.191767.

36. Sesti G., Laratta E., Cardellini M., et al. The E23K variant of KCNJ11 encoding the pancreatic beta-cell adenosine 5’-triphosphate-sensitive potassium channel subunit Kir6.2 is associated with an increased risk of secondary failure to sulfonylurea in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(6):2334–39. Doi: 10.1210/jc.2005-2323.

37. Holstein A., Hahn M., Stumvoll M., et al. The E23K variant of KCNJ11 and the risk for severe sulfonylurea-induced hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2009;41(5):387–90. Doi: 10.1055/s-0029-1192019.

38. El-Sisi A.E., Hegazy S.K., Metwally S.S., et al. Effect of genetic polymorphisms on the development of secondary failure to sulfonylurea in egyptian patients with type 2 diabetes. Ther Adv. Endocrinol Metab. 2011;2(4):155–64. Doi: 10.1177/2042018811415985.

39. Shimajiri Y., Yamana A., Morita S., et al. Kir6.2 E23K polymorphism is related to secondary failure of sulfonylureas in non-obese patient with type 2 diabetes. J Diab Invest. 2013;4(5):445–49. Doi: 10.1111/jdi.12070.

40. Feng Y., Mao G., Ren X., et al. Ser1369Ala variant in sulfonylurea receptor gene ABCC8 is associated with antidiabetic efficacy of gliclazide in Chinese type 2 diabetic patients. Diab Care. 2008;31(10):1939–44. Doi: 10.2337/dc07-2248.

41. Javorsky M., Klimcakova L., Schroner Z., et al. KCNJ11 gene E23K variant and therapeutic response to sulfonylureas. Eur J Intern Med. 2012;23(3): 245–49. Doi: 10.1016/j.ejim.2011.10.018.

42. Li Q., Chen M., Zhang R., et al. KCNJ11 E23K variant is associated with the therapeutic effect of sulphonylureas in Chinese type 2 diabetic patients. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2014;41(10):748–54. Doi: 10.1111/1440-1681.

43. Gloyn A.L., Hashim Y., Ashcroft S.J., et al. Association studies of variants in promoter and coding regions of beta-cell ATP-sensitive K-channel genes SUR1 and Kir6.2 with Type 2 diabetes mellitus (UKPDS 53). Diab Med. 2001;18(3):206–12. Doi: 10.1046/j.1464-5491.2001.00449.

44. Nikolac N., Simundic A.M., Katalinic D., et al. Metabolic control in type 2 diabetes is associated with sulfonylurea receptor-1 (SUR-1) but not with KCNJ11 polymorphisms. Arch Med Res. 2009;40(5):387–92. Doi: 10.1016/j.arcmed.2009.06.006.

45. Ragia G., Tavridou A., Petridis I., et al. Association of KCNJ11E23K gene polymorphism with hypoglycemia in sulfonylurea-treated type 2 diabetic patients. Diab Res. Clin Pract. 2012;98(1):119–24. Doi: 10.1016/j.diabres.2012.04.017.

46. Klen J., Dolžan V., Janež A. CYP2C9, KCNJ11 and ABCC8 polymorphisms and the response to sulphonylurea treatment in type 2 diabetes patients. Eur J Clin Pharmacol. 2014;70(4):421–28. Doi:10.1007/s00228-014-1641.

47. Zhang H., Liu X., Kuang H., et al. Association of sulfonylurea receptor 1genotype with therapeutic response to gliclazide in type 2 diabetes. Diab Res Clin Pract. 2007;77(1):58–61. Doi: 10.1016/j.diabres.2006.10.021.

48. Sato R., Watanabe H., Genma R., et al. ABCC8 polymorphism (Ser1369Ala): influence on severe hypoglycemia due to sulfonylureas. Pharmacogen. 2010;11(12):1743–50. Doi: 10.2217/pgs.10.135.

49. Nikolac N., Simundic A.M., Saracevic A., et al. ABCC8 polymorphisms are associated with triglyceride concentration in type 2 diabetics on sulfonylurea therapy. Genet Test Mol Biomark. 2012;16(8):924–30. Doi:10.1089/gtmb.2011.0337.

50. Meirhaeghe A., Helbecque N., Cottel D., et al. Impact of sulfonylurea receptor 1 genetic variability on non-insulin-dependent diabetes mellitus prevalence and treatment: a population study. Am J Med Genet. 2001;101(1):4–8. Doi:10.1002/ajmg.1297.

51. Zychma M.J., Gumprecht J., Strojek K., et al. Sulfonylurea receptor gene 16–3 polymorphism - association with sulfonylurea or insulin treatment in type 2 diabetic subjects. Med Sci Monit. 2002;8(7):512–15.

52. Pearson E.R., Donnelly L.A., Kimber C., et al. Variation in TCF7L2 influences therapeutic response to sulfonylureas: a GoDARTs study. Diab. 2007;56(8):2178–82. Doi:10.2337/db07-0440.

53. Holstein A., Hahn M., Körner A., et al. TCF7L2 and therapeutic response to sulfonylureas in patients with type 2 diabetes. BMC. Med Genet. 2011;12(1):30. Doi:10.1186/1471-2350-12-30.

54. Schroner Z., Javorsky M., Tkacova R., et al. Effect of sulphonylurea treatment on glycaemic control is related to TCF7L2 genotype in patients with type 2 diabetes. Diab Obes Metab. 2011;13(1):89–91. Doi:10.1111/j.1463-1326.2010.01324.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: П.Б. Шорохова, аспирант кафедры эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; e-mail: poliamina@gmail.com
Адрес: 195257, Россия, Санкт-Петербург, ул. Вавиловых, 14


Бионика Медиа