Клиническое значение генетического полиморфизма ферментов метаболизма и транспортеров тамоксифена при раке молочной железы: результаты популяционного когортного исследования


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2022.11-12.118-126

Голубенко Е.О., Савельева М.И., Созаева Ж.А., Поддубная И.В., Коренная В.В.

1) Центр иммунологии и репродукции, Москва, Россия; 2) Ярославский государственный медицинский университет, Ярославль, Россия; 3) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия
Эндокринная терапия в течение 5–10 лет является стандартным методом лечения женщин с ER-положительным раком молоч- ной железы (РМЖ). Несмотря на проводимую эндокринную терапию, примерно у 30% пациенток с РМЖ будет рецидив забо- левания в течение 15 лет после лечения, что указывает на широкую вариабельность клинического ответа на лечение тамокси- феном. На фармакологический ответ тамоксифена может влиять различная степень активности ферментов цитохрома P-450 (CYP) и транспортеров Р-гликопротеина (Pg), обусловленная массой полиморфизмов генов этих ферментов. В статье пред- ставлены результаты проспективного фармакогенетического когортного исследования, целью которого стало проведение анализа клинических проявлений осложнений эндокринотерапии тамокисфеном в адъювантном режиме и оценка взаимосвязи носительства генетических полиморфизмов генов, кодирующих ферменты цитохромной системы Р-450 и белки – транспорте- ры лекарственных средств, с развитием нежелательных явлений у пациенток с РМЖ. В исследовании участвовали 120 женщин с РМЖ, прошедших генетическое тестирование на полиморфизмы генов ферментов CYP и Рg. В результате ассоциативного анализа показана их связь с развитием нежелательных лекарственных реакций тамоксифена, свидетельствующая о клини- ческой значимости различных генетических полиморфизмов CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 и ABCB1. Таким образом, модели, включающие как генетические, так и негенетические детерминанты ответа, могут способствовать дальнейшему улучшению предсказания индивидуального ответа на тамоксифен. Необходимо разработать специальные клинические рекомендации по проведению комплексного фармакогеномного тестирования, что помогло бы расширить наши знания для разработки более эффективных и оптимальных методов противорецидивного лечения выживших после РМЖ.
Ключевые слова: транспортеры Р-гликопротеина, цитохромы Р450, тамоксифен, рак молочной железы, полиморфизм, фармакогенетика
Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература

1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2020.CA Cancer J Clin. 2020;70:7–30.


2. Huang B., Warner M., Gustafsson J.A. Estrogen receptors in breast carcinogenesis and endocrine therapy. Mol Cell Endocrinol. 2015;418(Pt 3):240–44. Doi: 10.1016/j.mce.2014.11.015.


3. Rugo H.S., Rumble R.B., Macrae E., et al. Endocrine therapy for hor- mone receptor- positive metastatic breast cancer: American society of clinical oncology guideline. J Clin Oncol. 2016;34(25):3069–103. Doi: 10.1200/ JCO.2016.67.1487.


4. Sanchez-Spitman A.B., Swen J.J., Dezentje V.O., et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacogenetics of tamoxifen and endoxifen. Exp Rev.Clin. Pharmacol. 2019;12:6, 523–36. Doi: 10.1080/17512433.2019.1610390.


5. Brauch H., Murdter T.E., Eichelbaum M., et al. Pharmacogenomics of tamoxifen therapy. Clin Chem. 2009;55(10):1770–82. Doi: 10.1373/ clinchem.2008.121756.


6. Relling M.V., Klein T.E. CPIC: clinical pharmacogenetics implementation consortium of the pharmacogenomics research net-work. Clin Pharmacol Ther. 2011;89:464–467. Doi: 10.1038/clpt.2010.279.


7. Saladores P., Murdter T., Eccles D., et al. Tamoxifen metabolism predicts drug concentrations and outcome in premenopausal patients with early breast cancer. Pharmacogenomics J. 2015;15(1):84–94. Doi: 10.1038/tpj.2014.34.


8. Schroth W., Goetz M.P., Hamann U., et al. Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. JAMA. 2009;302 (13):1429–36. Doi: 10.1001/jama.2009.1420.


9. Sanchez-Spitman A., Dezentje V., Swen J., et al. Tamoxifen pharmacogenetics and metabolism: results from the prospective CYPTAM study. J Clin Oncol. 2019;37(8):636–46. Doi: 10.1200/ JCO.18.00307.


10. Binkhorst L., Mathijssen R.H., Jager A., van Gelder T. Individuali- zation of tamoxifen therapy: much more than just CYP2D6 geno-typing. Cancer Treat Rev. 2015;41:289–99. Doi: 10.1016/j. ctrv.2015.01.002.


11. Thompson A.M., Johnson A., Quinlan P., et al. Comprehensive CYP2D6 genotype and adherence affect outcome in breast cancer patients treated with tamoxifen monotherapy. Breast Cancer Res Treat. 2011;125:279–87. Doi: 10.1007/s1054 9-010-1139-x.


12. Joffe H., Deckersbach T., Lin N.U., et al. Metabolic activity in the insular cortex and hypothalamus predicts hot flashes: an FDG-PET study. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97:3207–15. Doi: 10.1210/jc.2012-1413.


13. Suzanne D. Conzen, Lynn Henry N. Managing the side effects of tamoxifen and aromatase inhibitors. URL: https://www.uptodate.com/contents/ managing-the-side-effects-of-tamoxifen-and- aromatase-inhibitors/print?search=tamoxifen


14. Kedar R.P., Bourne T.H., Powles T.J., et al. Effects of tamoxifen on uterus and ovaries of postmenopausal women in a randomised breast cancer prevention trial. Lancet 1994;343:1318. Doi: 10.1016/s0140-6736(94)92466-x.


15. Goetz M.P., Rae J.M., Suman V.J., et al. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. J Clin Oncol 2005;23:9312. Doi: 10.1200/JCO.2005.03.3266.


16. Sensorn I., Sukasem C., Sirachainan E., et al. ABCB1 and ABCC2 and the risk of distant metastasis in Thai breast cancer patients treated with tamoxifen. Onco Targets Ther. 2016;9:2121–29. Published online 2016 Apr 12. Doi: 10.2147/OTT. S100905.


17. Irvin W.J., Walko C.Mю, Weck K.E., et al. Genotype-guided tamoxifen dosing increases active metabolite exposure in women with reduced CYP2D6 metabolism: a multicenter study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2011;29(24):3232–39. Doi:10.1200/ JCO.2010.31.4427.


18. Schroth W., Goetz M.P., Hamann U., et al. Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early-stage breast cancer treated with tamoxifen. JAMA. 2009;302(13):1429–36. Doi: 10.1001/ jama.2009.1420.


19. Dean L. Tamoxifen therapy and CYP2D6 genotype. SourceMedical Genetics Summaries


20. Mwinyi J., Vokinger K., Jetter A., et al. Impact of variable CYP genotypes on breast cancer relapse in patients undergoing adjuvant tamoxifen therapy. Cancer Chemother Pharmacol. 2014;73:1181– 88. Doi: 10.1007/s00280-014-2453-5.


21. Swen J.J., Nijenhuis M., de Boer A., et al. Pharmacogenetics: from bench to byte-an update of guidelines. Clinical pharmacology and therapeutics. 2011;89(5):662–73. Doi: 10.1038/clpt.2011.34.


22. Khan B.A., Robinson R., Fohner A.E., et al. Cytochrome P450 Genetic Variation Associated with Tamoxifen Biotransformation in American Indian and Alaska Native People Clin Transl Sci. 2018;11(3):312–21. Doi: 10.1111/ cts.12542.


23. Cronin-Fenton D.P., Damkier P. Tamoxifen and CYP2D6: A CONTROVERSY IN PHARMacogenetics. Adv Pharmacol. 2018;83:65–91. Doi: 10.1016/ bs.apha.2018.03.001.


24. Carmen W.H. Chan, Bernard M.H. Law, Winnie K.W. So, et al. Pharmacogenomics of breast cancer: highlighting CYP2D6 and tamoxifen. J Cancer Res Clin Oncol. 24 March 2020. Doi: 10.1007/S00432-020-03206-W.


Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Екатерина Олеговна Голубенко, врач-акушер-гинеколог, Центр иммунологии и репродукции, Москва, Россия; kate.golubenko@yandex.ru


ORCID / eLibrary SPIN:
Е.О. Голубенко (E.O. Golubenko), https://orcid.org/0000-0002-6968-862X
М.И. Савельева (M.I. Savelyeva), https://orcid.org/0000-0002-2373-2250; eLibrary SPIN: 2434-6458
Ж.А. Созаева (Zh.A. Sozaeva), https://orcid.org/0000-0001-5166-7903; Scopus Author ID: 57194048067; eLibrary SPIN: 4138-4466
И.В. Поддубная (I.V. Poddubnaya), https://orcid.org/0000-0002-0995-1801; eLibrary SPIN: 1146-9889
В.В. Коренная (V.V. Korennaya), https://orcid.org/0000-0003-1104-4415


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа