Современные аспекты применения палоносетрона при проведении химиотерапии


О.Е. Кондратьева, М.Е. Абрамов, Г.В. Вышинская

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Антагонисты 5HT3-рецепторов являются неотъемлемой частью комплексной противорвотной терапии. Палоносетрон как препарат последнего поколения 5HT3-антагонистов обладает новыми фармакологическими характеристиками: самым длительным периодом полувыведения и высочайшим сродством к 5HT3-рецепторам. Свойства палоносетрона лежат в основе его высокой эффективности, особенно в отсроченный период (cross-talk эффект). По данным опубликованных исследований, палоносетрон –
препарат выбора среди антагонистов 5НТ3-рецепторов при однодневной химиотерапии и обладает высокой эффективностью при многодневной химиотерапии. В многочисленных исследованиях была показана эффективность и безопасность палоносетрона при проведении химиотерапии у детей.

Одним из частых осложнений химиотерапии (ХТ) является тошнота и рвота (ТИР). Для купирования эметических реакций, вызванных цитостатиками, необходимо понимать механизм их возникновения. Одну из ключевых ролей в развитии данного осложнения играет серотонин, особенно в остром периоде. При воздействии цитостатиков он высвобождается из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки тонкой кишки и взаимодействует с 5HT3-рецепторами триггерной зоны в ЦНС, что и запускает механизм развития ТИР. Передача импульса в рвотный центр также происходит при взаимодействии серотонина с периферическими рецепторами блуждающего нерва и нейронами желудочно-кишечного тракта. Эффект препаратов группы 5HT3-антагонистов связан с блокадой рецепторов на уровне нейронов как периферических центров, так и ЦНС.

В отсроченном периоде основным механизмом развития ТИР является активация субстанцией Р нейрокининовых рецепторов 1-го типа (NK1).

В связи с многофакторным механизмом развития ТИР в настоящее время наиболее эффективной схемой противорвотной терапии признаны комбинации антиэметогенных препаратов.

Для успешного купирования ТИР необходима правильная оценка эметогенного потенциала цитостатических препаратов и их комбинаций. Выделяют следующие уровни эметогенности: высокий (без проведения противорвотной терапии цитостатики вызывают ТИР более чем у 90% пациентов), умеренный (у 30–90%), низкий (у 10–30%), минимальный (менее чем у 10% больных). В качестве противорвотной терапии при высокоэметогенной ХТ в остром периоде используется комбинация: препарат группы антагонистов 5HT3-рецепторов+дексаметазон+NK1-антагонист. При умеренноэметогенных режимах предпочтение отдают комбинации антагонист 5HT3-рецепторов+дексаметазон, а при низкоэметогенных назначают антагонист 5HT3-рецепторов, или дексаметазон, или антагонист дофаминовых рецепторов [1]. При минимальной эметогенности терапии противорвотной терапии не требуется.

В настоящее время выделяют антагонисты 5HT3-рецепторов первого и второго поколений. К препаратам первого поколения относятся доласетрон, гранисетрон, ондансетрон и трописетрон. Перечисленные препараты имеют близкую эффективность и идентичный профиль токсичности при некоторых различиях в аффинности и периоде полувыведения (от 4 до 10 часов; табл. 1). Они обладают низкой токсичностью, однако при их применении могут наблюдаться побочные эффекты в виде головной боли, головокружения, запоров и изменений на ЭКГ [2]. Одним из наиболее значимых побочных эффектов, который ограничивает применение данной группы препаратов, является удлинение интервала QT на ЭКГ. В августе 2012 г. было опубликовано письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения № 04И-759/12 «О новых данных по безопасности лекарственного препарата Зофран».

В нем сообщалось, что Зофран (ондансетрон) в дозе 32 мг вызывает при внутривенной инфузии дозозависимое удлинение скорректированного интервала QT (QTc). Удлинение интервала QTс может приводить к желудочковой тахикардии типа «пируэт» – нарушению сердечного ритма, потенциально угрожающему жизни. Поэтому доза 32 мг больше не является рекомендованной и не должна применяться.

Единственным препаратом следующего поколения является палоносетрон. Он аллостерически связывает 5HT3-рецепторы, что приводит к их структурным изменениям, а также вызывает интернализацию рецепторов. Такой механизм действия служит фармакологической основой новых свойств 5HT3-антагонистов второго поколения [3]. В отличие от препаратов первого поколения палоносетрон характеризуется более высоким сродством к рецепторам и гораздо большим периодом полувыведения (около 40 часов). По данным исследований, палоносетрон также перекрестно блокирует передачу сигнала с NK1-рецепторов (cross-talk эффект), тем самым обеспечивая большую эффективность в профилактике ТИР как в остром, так и в отсроченном периоде [4].

В рандомизированном исследовании, опубликованном R. Gralla и соавт., было продемонстрировано преимущество палоносетрона перед ондансетроном у 570 пациентов, получивших однодневную умеренноэметогенную ХТ. Первая группа получала палоносетрон в дозе 0,25 мг, 2-я – палоносетрон в дозе 0,75 мг, 3-я группа – ондансетрон в дозе 32 мг. Полный контроль за РИК в остром периоде был достигнут 81% пациентов (p<0,01) для палоносетрона 0,25 мг против 68,6% для ондансетрона 32 мг, а в отсроченном периоде эффективность палоносетрона 0,25 мг оказалась значимо выше, чем ондансетрона (74,1 против 55,1%). Количество полных ответов за весь период наблюдения (0–120 часов после ХТ) составило 69,3 против 50,3%. Уровень полного контроля в группе палоносетрона 0,75 мг был выше, чем в группе палоносетрона 0,25 мг, но разница была статистически недостоверной [5].

В рандомизированном исследовании, опубликованном Р. Eisenberg и соавт., оценивалась эффективность палоносетрона 0,25 и 0,75 мг по сравнению с доласетроном 100 мг в остром и отсроченном периоде среди пациентов, получавших однодневную умеренноэметогенную ХТ. Препараты вводились однократно за 30 минут до ХТ. Палоносетрон показал сходную с доласетроном эффективность в остром периоде, а в отсроченном периоде эффективность палоносетрона в профилактике ТИР оказалась значительно выше (табл. 2) [6].

Наиболее значимой проблемой для клиницистов является отсроченная ТИР. Преимущество палоносетрона в отсроченном периоде перед ондансетроном при проведении однодневной высокоэметогенной ХТ было продемонстрировано в рандомизированном исследовании III фазы, опубликованном M.S. Aapro и соавт. В исследование были включены 667 пациентов: 1-я группа получала палоносетрон в дозе 0,25 мг, 2-я – палоносетрон в дозе 0,75 мг, 3-я группа – ондансетрон в дозе 32 мг (однократно за 30 минут до ХТ). На усмотрение лечащего врача оставалось использование дексаметазона в дозе 20 мг за 15 минут до ХТ. Полный контроль в остром периоде был достигнут для палоносетрона в дозах 0,25 и 0,75 мг и ондансетрона – в дозе 32 мг у 59,2, 65,5 и 57,0% пациентов соответственно (р=0,701 для палоносетрона 0,25 мг по сравнению с ондансетроном; р=0,079 для палоносетрона 0,75 мг по сравнению с ондансетроном). В отсроченном периоде, а также за весь период наблюдения (0–120 часов после ХТ) уровень полного контроля в группе палоносетрона был выше, чем в группе ондансетрона. В группе палоносетрона 0,25 мг полный контроль в отсроченном периоде был достигнут в 45,3% случаев против 38,9% в группе ондансетрона (р=0,180), а за весь период наблюдения – у 40,8 и 33,0% больных соответственно (п=0,095). В группе палоносетрона 0,75 мг уровень полного контроля в отсроченном периоде составил 48,0%, а за весь период наблюдения – 42,2 (р=0,056 и р=0,051 соответственно по сравнению с группой ондансетрона). При подгрупповом анализе пациенты (n=447), получавшие дополнительно дексаметазон, в остром периоде имели несколько большую частоту полных ответов в группах палоносетрона по сравнению с ондансетроном. Также значительно более высокий уровень полного контроля ТИР отмечен в отсроченном периоде и за период 0–120 часов в группе палоносетрона 0,25 мг+дексаметазон по сравнению с группой ондансетрон+дексаметазон (42,0 против и 28,6%, р=0,021; 40,7 против 25,2%, р=0,005) [7].

Высокая эффективность палоносетрона в отсроченном периоде была показана и в рандомизированном исследовании III фазы, опубликованном K. Kubota и соавт. В это большое исследование были включены 1114 пациентов, которым проведена высокоэметогенная ХТ: цисплатин или доксорубицин/эпирубицин+циклофосфамид (AC/EC). В качестве противорвотной терапии первая группа пациентов получала палоносетрон в комбинации с дексаметазоном, вторая – гранисетрон+дексаметазон. Уровень полного ответа (отсутствие ТИР) был значительно выше в группе палоносетрона в отсроченном периоде (37,8 против 27,2%, р=0,002) и за весь период наблюдения (31,9 против 25,0%, р=0,0117) [8].

В настоящее время ТИР остается серьезной проблемой при проведении многодневной ХТ. Целью исследования M. Musso и соавт. была оценка эффективности комбинации палоносетрон+дексаметазон в профилактике острой и отсроченной ТИР у пациентов, получавших многодневную ХТ. Первая группа больных (n=46) в качестве антиэметогенной терапии получала палоносетрон 0,25 мг в сочетании с дексаметазоном 8 мг внутривенно однократно за 15 минут до ХТ, а также 8 мг дексаметазона внутривенно ежедневно на протяжении всего периода ХТ, в случае развития рвоты допускалось повторное введение палоносетрона, но не ранее чем через 72 часа после первого введения. Вторая группа пациентов (n=45) получала ондансетрон 8 мг с дексаметазоном 8 мг внутривенно однократно за 15 минут до ХТ+8 мг дексаметазона внутривенно ежедневно на протяжении всего периода ХТ, в случае развития рвоты применялся метоклопрамид в дозе 20 мг внутривенно каждые 6–12 часов.

В группах палоносетрона и ондансетрона было проведено 180 и 173 курса ХТ соответственно. Полный ответ был получен от 80% больных, получавших палоносетрон, против 60% в контрольной группе (р<0,05). Появление рвоты, несмотря на проведенную антиэметогенную терапию, успешно купировалось (второй дозой палоносетрона) в 67% случаев в основной группе против 22% в группе ондансетрона (терапия метоклопрамидом; р=0,04) [9].

Палоносетрон служит препаратом с обширной доказательной базой.

А.С. Tricco и соавт. сделали мета-анализ, включивший 299 исследований (58 412 пациентов), целью которого была оценка эффективности и безопасности препаратов группы 5HT3-антагонистов. Все они в монотерапии или в сочетании с глюкокортикостероидами снижают риск ТИР, вызванной ХТ, являясь относительно безопасными. Для комбинации доласетрон+дексаметазон была показана значительно бóльшая частота случаев удлинения интервала QT по сравнению с комбинацией ондансетрон+дексаметазон (4 иссле-дования, 3358 детей и взрослых, отношение шансов – 2,94, 95% доверительный интервал – 2,13–4,17). Однако, по данным мета-анализе, наиболее эффективной и безопас-ной была признана комбинация палоносетрон+дексаметазон [10].

Профиль побочных эффектов палоносетрона аналогичен другим препаратам группы 5HT3-антагонистов и включает головную боль, запоры, нарушения сердечного ритма, изменения ЭКГ (в т.ч. удлинение интервала QT). Однако последнее нежелательное явление при применении палоносетрона менее выраженно, чем при использовании ондансетрона и доласетрона. В исследовании M.S. Aapro и соавт. показано, что удлинение интервала QT для палоносетрона 0,25 мг составляет 3 мс, а для ондансетрона – 5 мс.

В этом исследовании была показана не только бóльшая безопасность, но и более высокая эффективность палоносетрона в группе пожилых пациентов по сравнению с ондансетроном и доласетроном. С учетом более высокого уровня контроля ТИР и незначительного удлинения интервала QT по сравнению с ондансетроном палоносетрон в дозе 0,25 мг рекомендуется для профилактики ТИР у пожилых пациентов [11].

Палоносетрон трансформируется ферментами системы цитохрома Р-450, главным образом CYP2D6 и в меньшей степени – CYP1A2 и CYP3A4, в неактивные метаболиты. Преимуществом палоносетрона является отсутствие влияния на ферменты цитохрома Р-450 и множественность путей элиминации.

В результате при его применении не происходит клинически значимого лекарственного взаимодействия, что особенно важно в группе пожилых пациентов, которые часто получают активную сопутствующую терапию [12].

Не менее сложная при лечении и профилактике ТИР группа пациентов – дети, т.к. лишь в небольшом числе исследований оценивались результаты педиатрического применения антиэметогенной терапии. Палоносетрон показал свою эффективность и безопасность в профилактике ТИР, вызванной высокоэметогенными режимами ХТ у детей, в рандомизированном исследовании A.C. Sepúlveda-Vildósola и соавт. При сравнении группы пациентов, получавших палоносетрон 0,5 мг однократно за 30 минут до ХТ, с группой, в которой применялся ондансетрон 8 мг/м2 каждые 8 часов на протяжении периода наблюдения, показана большая эффективность палоносетрона. Полный контроль рвоты в остром периоде был достигнут в 92% случаев против 72%, на 2-е и 3-е сутки полный эффект достигнут 72 против 46% и 78 против 54% пациентов соответственно. О возникновении побочных эффектов не сообщалось [13]. Палоносетрон в дозе 20 мкг/кг зарегистрирован FDA для применения детьми от 1 месяца до 17 лет [14].

В настоящее время существует не только парентеральный палоносетрон, но и пероральные его формы (монокомпонентные или в комбинации с нетупитантом – NEPA).

В исследовании R. Boccia и соавт. пациенты (n=651) получали умеренноэметогенную ХТ и были рандомизированы в 4 группы: пероральный палоносетрон 0,25, 0,5, 0,75 мг и парентеральная форма 0,25 мг. Все пациенты также были распределены в отношении 1:1 для применения до ХТ в день 1 дексаметазона 8 мг внутривенно или плацебо. При монотерапии палоносетроном полный ответ во всех группах был сходным: в остром периоде – 73,5, 76,3, 74,1 и 70,4%, в отсроченном – 59,4, 62,5, 60,1 и 65,4% и за все время наблюдения – 53,5, 58,8, 53,2 и 59,3% соответственно. При добавлении дексаметазона увеличение частоты полного контроля составляло по меньшей мере 15% для всех групп, кроме перорального палоносетрона в дозе 0,25 мг. Таким образом, авторами был сделан следующий вывод: при проведении умеренноэметогенной полихимиотерапии предпочтительна доза 0,50 мг перорального палоносетрона в комбинации с дексаметазоном [15].

M.S. Aapro и соавт. в 2014 г. опубликовали результаты применения пероральных форм палоносетрона 1455 пациентами, получавшими высокоэметогенную ХТ (режим АС). Первая группа больных принимали комбинированный препарат, содержащий нетупитант 300 мг и палоносетрон 0,5 мг (NEPA), в сочетании с дексаметазоном, вторая группа – палоносетрон 0,5 мг+дексаметазон. Полный контроль ТИР в первой группе был достигнут в 76,9% случаев против 69,5% во второй (р=0,001) [16].

В отделениях химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России к настоящему времени накоплен большой опыт успешного применения палоносетрона в профилактике ТИР, вызванной высоко- и умеренно-эметогенной ХТ.

Таким образом, палоносетрон является высокоэффективным и максимально безопасным препаратом группы 5HT3-антагонистов. На основании анализа проведенных исследований можно сделать следующий вывод: палоносетрон превосходит 5HT3-антагонисты первого поколения в профилактике как острой, так и, что особенно важно, отсроченной ТИР при проведении однодневной и многодневной ХТ.


Литература


1. Antiemetic guidelines: MASCC/ESMO 2016;1. 2.

2. Grunberg S.M., Koeller J.M. Palonosetron: a unique 5-HT3-receptor antagonist for the prevention of chemotherapy-induced emesis. Exp. Оpin. Рharmacother. 2003;4(12):2297–2303.

3. Rojas C., Thomas A.G., Alt J., Stathis M., Zhang J., Rubenstein E.B., Sebastiani S., Cantoreggi S., Slusher B.S. Palonosetron triggers 5-HT3 receptor internalization and causes prolonged inhibition of receptor function. Eur. J. Pharmacol. 2010;626:193–99.

4. Rojas C., Li Y., Zhang J., Stathis M., Alt J., Thomas A.G., Cantoreggi S., Sebastiani S., Pietra C., Slusher B.S. The Antiemetic 5-HT3 Receptor Antagonist Palonosetron Inhibits Substance P-Mediated Responses In Vitro and In Vivo. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010;335(2):362–68.

5. Gralla R., Lichinitser M., Van Der Vegt S., Sleeboom H., Mezger J., Peschel C., Tonini G., Labianca R., Macciocchi A., Aapro M. Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron. Ann. Oncol. 2003;14:1570–77.

6. Eisenberg P., Figueroa-Vadillo J., Zamora R., Charu V., Hajdenberg J., Cartmell A., Macciocchi A., Grunberg S.; 99-04 Palonosetron Study Group. Improved Prevention of Moderately Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting with Palonosetron, a Pharmacologically Novel 5-HT3 Receptor Antagonist. Cancer. 2003;98(11):2473–582.

7. Aapro M.S., Grunberg S.M., Manikhas G.M., Olivares G., Suarez T., Tjulandin S.A., Bertoli L.F., Yunus F., Morrica B., Lordick F., Macciocchi A. A phase III, double-blind, randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy. Ann. Oncol. 2006;17:1441–49.

8. Kubota K., Saito M., Aogi K., Sekine I., Yoshizawa H., Yanagita Y., Sakai H., Inoue K., Kitagawa C., Ogura T. Control of nausea with palonosetron versus granisetron, both combined with dexamethasone, in patients receiving cisplatin- or anthracycline plus cyclophosphamide-based regimens. Support Care Cancer. 2016;24(9):4025–33.

9. Musso M., Scalone R., Bonanno V., Crescimanno A., Polizzi V., Porretto F., Bianchini C., Perrone T. Palonosetron (Aloxi) and dexamethasone for the prevention of acute and delayed nausea and vomiting in patients receiving multiple-day chemotherapy. Support Care Cancer. 2009;17:205–9.

10. Tricco A.C., Blondal E., Veroniki A.A., Soobiah C., Vafaei A., Ivory J., Strifler L., Cardoso R., Reynen E., Nincic V., Ashoor H., Ho J., Ng C., Johnson C., Lillie E., Antony J., Roberts D.J., Hemmelgarn B.R., Straus S.E. Comparative safety and effectiveness of serotonin receptor antagonists in patients undergoing chemotherapy: a systematic review and network meta-analysis. BMC Medicine. 2016;14:216.

11. Aapro M.S., Macciocchi A., Gridelli С. Palonosetron improves prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting in elderly patients. J. Support. Oncol. 2005;3(5):369–74.

12. Aapro M.S. Palonosetron as an anti-emetic and anti-nausea agent in oncology. Ther. Clin. Risk Manag. 2007:3(6) 1–12.

13. Sepúlveda-Vildósola A.C., Betanzos-Cabrera Y., Lastiri G.G., Rivera-Márquez H., VillasisKeever M.A., Del Angel V.W., Díaz F.C., López-Aguilar E. Palonosetron Hydrochloride Is an Effective and Safe Option to Prevent Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting in Children. Arch. Med. Res. 2008;39:601–6.

14. Kovács G., Wachtel A.E., Basharova E.V., Spinelli T., Nicolas P., Kabickova E. Palonosetron versus ondansetron for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in paediatric patients with cancer receiving moderately or highly emetogenic chemotherapy: a randomised, phase 3, double-blind, double-dummy, non-inferiority study. Lancet Oncol. 2016;17(3):332–44.

15. Boccia R., Grunberg S., Franco-Gonzales E., Rubenstein E., Voisin D. Efficacy of oral palonosetron compared to intravenous palonosetron for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with moderately emetogenic chemotherapy: a phase 3 trial. Support Care Cancer. 2013;21:1453–60.

16. Coyne J.W. The first oral fixed-dose combination of Netupitant and Palonosetron for the treatment of Chemotherapy-induced nausea and vomiting. J. Adv. Pract. Oncol. 2016;7(1):66–70.

17. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology – Antiemesis. 2017;1.

18. Siddiqui M.A., Scott L.J. Palonosetron. Drugs. 2004;64 (10):1125–32.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: М.Е. Абрамов – к.м.н., ст. науч. сотр. отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва; тел. 8 (499) 324-96-30


Похожие статьи


Бионика Медиа