Рак молочной железы (РМЖ) и рак шейки матки составляют приблизительно половину всех случаев рака во время беременности. Еще приблизительно 25 % – это больные со злокачественными заболеваниями крови (лейкемия и лимфома). На фоне беременности наблюдаются также меланома, рак щитовидной железы, яичников и толстого кишечника [1].

Поскольку РМЖ, развившийся на фоне беременности (РМЖРБ; во время беременности, лактации или на протяжении года после родов), является редкой и недостаточно изученной патологией, он остается вызовом клиницистам при обосновании рекомендуемого лечения.

Планирование лечения больных РМЖРБ требует мультидисциплинарного подхода. Необходимо учитывать пожелания женщины и оценивать соотношение риска и пользы как для беременной, так и для плода. Для этого может потребоваться коллегиальное обсуждение с участием группы онкологов, акушеров и неонатологов, а также активное участие пациентки и ее супруга. Лечение РМЖРБ, как правило, зависит от стадии заболевания, а также от гестационного возраста плода.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение является методом выбора при операбельных формах РМЖРБ. Выполнение операции с минимальными осложнениями возможно на любом сроке беременности [2, 3]. В некоторых случаях оперативное лечение может быть отложено до окончания первого триместра, поскольку в первом триместре риск выкидыша самый высокий. Тем не менее имеются сообщения, будто у женщин, подвергшихся оперативному лечению в первом триместре, не обнаружено повышения частоты выкидышей по сравнению с общей популяцией [2].

Как и у небеременных, при РМЖРБ возможно выполнение как мастэктомии, так и органосохраняющих операций с подмышечной лимфодиссекцией [4]. Предпочтительна мастэктомия, поскольку при этом обычно не требуется последующего облучения МЖ. После органосохраняющей операции лучевая терапия остается стандартным методом лечения. Лучевую терапию беременных женщин необходимо отложить до послеродового периода.

В соответствии с руководством NCCN органосохраняющая операция во время беременности возможна, если отсроченное проведение лучевой терапии в послеродовом периоде не окажет негативного влияния на выживаемость [4]. Если пациентка выразила желание восстановить МЖ, эту операцию следует отложить до окончания родов ввиду естественных изменений в МЖ после беременности [5].

Вопрос биопсии сигнальных лимфоузлов при беременности остается спорным [6, 7]. Такая биопсия предполагает введение синего красителя (например, изосульфана синего или метиленового синего) и/или меченых коллоидов (например, коллоидной серы, меченной технецием 99) в область первичной опухоли с последующим выявлением сигнального лимфатического узла [7]. Целью этой процедуры служит получение информации о стадии заболевания и определение необходимости удаления подмышечных лимфатических узлов. Имеется мало данных о безопасности и эффективности этой процедуры для беременных [2, 6, 7]. По оценкам А. Keleher и соавт., максимальная поглощенная доза радиации для плода в результате биопсии сигнального узла при использовании коллоидной серы, меченной технецием 99, составляет около 0,43 рад (4,3 мГр), что значительно ниже воздействия радиации других ядерных медицинских исследований, с осторожностью используемых в отношении беременных женщин (например, вентиляционно-перфузионного сканирования легких и флебографии) [7]. В исследовании Е. Cardonick и соавт. биопсия сигнального лимфоузла была выполнена 30 больным, причем большинство биопсий было сделано в первом триместре беременности (n = 17). В 9 (30 %) случаях беременность имела неблагоприятный исход: два выкидыша произошли в первом триместре, трое детей имели вес при рождении ниже 10-го центиля для гестационного возраста, у двух детей отмечены осложнения, связанные с недоношенностью, и двое детей родились с пороками развития [2]. Окрашивание раствором изосульфана синего или метиленового синего не рекомендуется беременным женщинам, поскольку при их применении наблюдались анафилактические реакции [8]. В то же время имеется ограниченная информация об успешных биопсиях сигнальных лимфатических узлов беременным с использованием технеция. Решение о выполнении такой биопсии следует принимать по каждому случаю индивидуально [4].

Химиотерапия (ХТ)

Химиотерапию следует назначать после первого триместра, она может быть адъювантной или неоадъювантной. Большинство химиотерапевтических средств были включены FDA США в категории D или X, указывающие, что препараты обладают тератогенным эффектом, но в определенных ситуациях ожидаемая польза от их применения оправдывает использование данных медикаментов, несмотря на возможные риски [9].

Сообщаемая частота возникновения пороков развития плода среди тех, кто подвергся ХТ во втором и третьем триместрах, составляет примерно 3,8 %, что не выше сообщаемой частоты в общей популяции [2]. Доступные данные по ХТ во время беременности ограниченны и основаны на сообщениях о случаях, сериях случаев и ретроспективных реестрах.

Наиболее распространенными схемами ХТ РМЖРБ, применяемыми во втором и третьем триместрах, являются режимы AC (доксорубицин, циклофосфамид) и FAC (фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид). В сообщении К.М. Hahn и соавт. приводятся данные проспективного исследования больных РМЖРБ, которые получали ХТ по схеме FAC во время беременности в составе адъювантной или неоадъювантной терапии (n = 57) [10]. При среднем периоде наблюдения 38,5 месяца (от 1 до 189 месяцев) 40 (70 %) беременных, больных РМЖ, были живы и не имели признаков заболевания, у 3 (5 %) имелся рецидив РМЖ, 12 (21 %) умерли от РМЖ, 1 (1,7 %) пациентка умерла по другой причине и 1 (1,7 %) была потеряна для наблюдения. Все женщины родили живых детей, при этом средний гестационный возраст составил 37 недель и масса тела при рождении в среднем достигла 2890 г. Среди детей, подвергшихся воздействию ХТ внутриутробно (n = 40), 3 (7,5 %) страдали врожденными пороками развития. По результатам краткосрочного наблюдения дети были здоровыми, школьники патологии не имели, за исключением 2 детей, нуждавшихся в коррекционном обучении. Исследователи отмечают, что одно из ограничений их исследования состоит в отсутствии полных данных о детях, подвергшихся воздействию ХТ, в связи с отсутствием дальнейшего наблюдения [10].

Заслуживает внимания сообщение Е. Cardonick и соавт. о проспективном исследовании 130 женщин с диагнозом РМЖРБ [2]. ХТ применяли в 104 (80 %) случаях, большинство (69 %) пациенток получали доксорубицин и циклофосфамид. Также назначались схемы FAC (фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид) и FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид), монотерапия доксорубицином и винорелбином, некоторые больные получали таксан-содержащие схемы ХТ. Наиболее распространенными побочными эффектами для матерей были нейтропения, стоматиты, анафилактические реакции, запор и тахикардия.

У 8 (7,6 %) женщин, получавших ХТ, масса тела новорожденного была ниже 10-го центиля для гестационного возраста. Пороки развития были зарегистрированы в 4 (3,8 %) случаях, другие осложнения у плода – в 19 (18,2 %). Одному новорожденному был поставлен диагноз системного аутоиммунного заболевания, что привело к смерти в 13-месячном возрасте [2].

В целом на основании этих данных представляется, что во втором и третьем триместрах можно применять ХТ на основе антрациклинов с приемлемым риском для развивающегося плода. Найдено мало данных об использовании таксанов во время беременности [11, 12]. Большинство результатов получено из серии случаев, включивших РМЖ и гинекологический рак. В ретроспективном когортном исследовании Е. Cardonick и соавт. сравнивали состояние здоровья матерей и новорожденных среди больных РМЖ или раком яичников, которые во время беременности получали таксаны или ХТ, не содержавшую эти препараты [21]. В этой небольшой когорте масса тела при рождении, гестационный возраст при родах, задержка развития, врожденные аномалии и частота развития нейтропении у матери и новорожденного не различались статистически значимо между женщинами, получавшими (n = 15) и не получавшими (n = 114) таксаны. Исследователи пришли к следующему выводу: ХТ препаратами группы таксанов, по-видимому, не увеличивает риск развития осложнений у матери или плода по сравнению с обычной терапией [11]. Однако результаты исследования следует интерпретировать с осторожностью в связи с небольшим числом больных.

О. Mir и соавт. опубликовали систематический обзор по использованию таксанов во время беременности [12]. Было обнаружено 23 публикации, описывающие 40 женщин и 42 новорожденных. Паклитаксел применяли в 21 случае, доцетаксел – в 16, оба препарата – в 3 случаях. Единственным сообщенным пороком развития был стеноз привратника у новорожденного, мать которого получала поли-ХТ наряду с таксанами. В 2 случаях пациентки, получавшие паклитаксел, родили новорожденных в сроки 30 и 32 недели беременности. У этих детей впоследствии развилась острая дыхательная недостаточность, возможно связанная с недоношенностью и требующая реанимации. По мнению исследователей, во втором и третьем триместрах беременности таксаны представляются приемлемыми препаратами с благоприятным профилем токсичности [12].

Таким образом, в настоящее время данные об использовании таксанов не демонстрируют значительного негативного их влияния на состояние здоровья новорожденных или матерей и могут рассматриваться как вариант лечения РМЖРБ. Однако с учетом ограниченности данных целесообразность применения таких препаратов следует рассматривать в каждом конкретном случае с соответствующим консультированием женщин.

Оптимальное время для планирования беременности после диагностирования РМЖ и ее влияние на выживаемость

В течение многих десятилетий страх того, что высокие уровни эстрогенов могут стимулировать гормон-чувствительные «дремлющие» клетки РМЖ, был главной причиной, чтобы не рекомендовать беременность женщинам с таким диагнозом в анамнезе. Однако за последнее время появились сообщения, будто беременность имеет потенциально защитный эффект.

В недавнем мета-анализе, включившем 1244 случая РМЖ и 18 145 контрольных лиц, Н.А. Azim и соавт. сообщили о снижении риска смертности на 41 % у женщин, забеременевших после постановки диагноза РМЖ, по сравнению с женщинами, у которых беременность не наступила. Обобщенный относительный риск был значительно ниже среди женщин с негативным статусом лимфатических узлов [13]. Причина, по которой беременность может иметь защитный эффект, в достаточной степени не установлена. Возможными объяснениями считаются т.н. эффект здоровой матери, системная ошибка выборки, относящаяся к общему состоянию здоровья, и более благоприятный прогноз пациенток, которые забеременели [14]. Еще одна гипотеза основана на экспрессии генов. Ткань МЖ рожавших женщин на протяжении около 10 лет после беременности имеет значительно сниженную экспрессию α-рецептора эстрогена, рецептора прогестерона и ERBB2 (HER2/neu) при повышенной экспрессии β-рецептора эстрогена (в 2 раза по сравнению с нерожавшими женщинами), что может снижать риск рецидива заболевания [15]. После завершения противоопухолевой терапии обычно рекомендуется дождать не менее 3–6 месяцев, прежде чем планировать беременность, чтобы избежать генотоксического эффекта лечения [16]. В повседневной клинической практике женщинам с гормонзависимой формой РМЖ не рекомендуют прерывать эндокринотерапию и советуют подождать по крайней мере 2 года с момента постановки диагноза до планирования беременности. Этому имеется несколько причин: 1) частота рецидивов выше в первые 2 года после установления диагноза [17, 18]; 2) эндокринная терапия в течение по крайней мере 2–3 лет может иметь существенное позитивное влияние на выживаемость [19, 20]; 3) эпидемиологические данные указывают на преходящее кратковременное повышение риска РМЖ после родов в общей популяции [21]. Тем не менее при анализе выборки из пяти исследований с участием 187 и 353 женщин, забеременевших в течение 6–24 месяцев или позднее 2 лет после завершения лечения РМЖ соответственно, ранняя беременность не влияла на общий результат [13]. Кроме того, отсутствуют научные данные, будто короткий промежуток между лечением и планированием беременности имеет неблагоприятный эффект. Последние результаты также являются обнадеживающими для носителей BRCA1 и BRCA2 [22]. Поэтому не следует отговаривать от планирования беременности женщин этой популяции, но необходимо предварительно провести полное обследование, включая генетическую консультацию, и оказать адекватную психологическую поддержку.

Следует отметить, что при консультировании молодых женщин по поводу планирования беременности после РМЖ необходимо тщательно и комплексно проанализировать все индивидуальные особенности пациентки, в т.ч. возраст, репродуктивный анамнез, риск рецидива, гонадотоксичность лечения и остаточную фертильность [23, 24].

Оценка остаточного репродуктивного потенциала

Оценка фертильности после противоопухолевого лечения ограничена отсутствием надежных и воспроизводимых суррогатных показателей. Возобновление менструаций не отражает истинный резерв яичников: женщины со сниженным их резервом часто имеют более короткие и более регулярные циклы в связи с ускоренным развитием фолликула. Среди гормональных показателей (фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны, эстрадиол, ингибин В, антимюллеров гормон) последний параметр – самый информативный, т.к. в наибольшей степени ассоциируется с числом примордиальных фолликулов яичников и значительно не изменяется в течение менструального цикла [25, 26]. Однако широкому использованию гормональных показателей препятствуют высокая стоимость их определения и отсутствие перекрестной воспроизводимости результатов доступных анализов. К тому же однократные измерения отражают функцию яичников лишь в определенной временной точке и, следовательно, не позволяют определять потенциал стабильного восстановления яичников. Оценка антральных фолликулов и объема яичников с помощью трансвагинального ультразвукового исследования может рассматриваться как альтернативный прогностический показатель функции яичников [27, 28]. Однако эндокринотерапия РМЖ влияет на многие из этих показателей, которые даже в ее отсутствие не являются идеальным отражением остаточной способности женщины забеременеть.

Перинатальные осложнения

Еще одним важным обстоятельством, вызывающим опасения у женщин, которые ранее подвергались лечению РМЖ, являются потенциальные осложнения беременности и риск для плода. Большинство ретроспективных исследований не сообщают о повышенном риске преждевременных родов, низком весе при рождении, врожденных пороках развития или неонатальной смертности [29–32]. В то же время шведское когортное исследование, включившее 331 случай родов после РМЖ по сравнению с родами женщин без РМЖ, показали учащение у первых случаев преждевременных родов (< 32 недель; относительный риск [ОР] – 3,2; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 1,7–6,0), низкого веса при рождении (< 1500 г; ОР – 2,9; 95 % ДИ – 1,4–5,8) и пороков развития (ОР – 1,7; 95 % ДИ – 1,1–2,5) [33]. Другое исследование сообщило о более высоком риске выкидышей [34]. Поэтому после лечения РМЖ женщин следует включать в группу риска развития перинатальных осложнений и проводить тщательное наблюдение за ними.

Грудное вскармливание

В течение первых шести месяцев жизни грудное вскармливание рекомендуется в качестве исключительного источника питательных веществ [35]. Растет число доказательств того, что грудное молоко имеет долгосрочный протективный эффект, снижая риск ожирения, новообразований у детей, сердечно-сосудистых и аллергических заболеваний, а также сахарного диабета. Данные, полученные на основании изучения небольшого числа случаев, не указывают на отрицательное влияние грудного вскармливания на состояние здоровья пролеченных больных РМЖ [36–39]. Во время адъювантной ХТ, терапии моноклональными антителами и эндокринотерапии кормления грудью следует избегать, поскольку многие цитотоксические препараты выделяются с грудным молоком.

После органосохраняющей операции и лучевой терапии успешное грудное вскармливание возможно из обеих МЖ, хотя лактация из МЖ, подвергавшейся лечению, у большинства больных значительно снижена [40, 41]. Женщин следует убедить в незаменимости грудного молока для ребенка, вырабатываемого даже одной МЖ, но необходима соответствующая консультация и предоставление практической информации.

Заключение

Менее благоприятные отдаленные результаты лечения больных РМЖ, возникшим в период беременности, объясняются запоздалым выявлением опухоли, отягощающим прогноз заболевания, а также влиянием молодого возраста заболевших женщин. Можно считать доказанным, что молодой возраст (< 40 лет) сам по себе является независимым фактором плохого прогноза и высокого риска раннего рецидива заболевания. Поскольку естественные физиологические изменения МЖ у беременных могут скрывать симптомы РМЖ, клиницисты должны максимально ответственно подходить к осмотру и обследованию МЖ на ранних сроках беременности.

При лечении РМЖ на фоне беременности в большинстве случаев необходимо точно следовать рекомендациям по лечению небеременных больных. Тактику лечения следует определять индивидуально в каждом конкретном случае, с учетом гестационного возраста на момент постановки диагноза, стадии заболевания, предпочтений больной и ее семьи.

Фертильность является одним из ключевых аспектов качества жизни онкологических больных детородного возраста. У многих молодых женщин на момент выявления РМЖ имеются неполные семьи, и адъювантная терапия может оказывать негативное влияние на фертильность. Следует как можно раньше начинать обсуждать с соответствующими специалистами риск бесплодия и варианты сохранения фертильности. Современный подход к индивидуальному лечению РМЖ должен включать последующее планирование жизни. Риск бесплодия, профилактика и лечение требуют своевременного и скоординированного междисциплинарного подхода, который должен быть частью повседневной клинической практики.