Гибридная схема эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori: систематизация литературных данных


Г.Л. Юренев, Д.Н. Андреев, Е.В. Парцваниа-Виноградова, Д.Т. Дичева

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава РФ, Москва
Снижение эффективности стандартных схем эрадикационной терапии (ЭТ) инфекции Helicobacter pylori, коррелирующее с ростом антибиотикорезистентности микроорганизма, обусловливает целесообразность разработки и комплексного изучения альтернативных вариантов ЭТ. Гибридная схема ЭТ, предложенная в 2011 г. китайскими исследователями и успешно апробированная в ряде стран Азии, Европы и Ближнего Востока, привлекла к себе широкое внимание мирового гастроэнтерологического сообщества благодаря сочетанию высокой эффективности и приемлемой безопасности. В настоящем обзоре систематизированы литературные данные о гибридной схеме ЭТ, включая вопросы ее эффективности, безопасности, переносимости и текущего места в качестве метода профилактики и лечения H. pylori-ассоциированных заболеваний.

Введение

На настоящий момент инфекция Helicobacter pylori является одной из наиболее распространенных патогенных инфекций человека, ассоциированной с развитием ряда заболеваний гастродуоденальной зоны [1–3]. Согласно современным международным консенсусным рекомендациям (Маастихт-V, 2015; Киотский консенсус, 2015; Торонтский консенсус, 2016), базисным методом профилактики и лечения H. pylori-ассоциированных заболеваний является эрадикационная терапия (ЭТ), включающая ингибитор протонной помпы (ИПП) в сочетании с несколькими антибактериальными препаратами [4–6]. Однако сегодняшний этап изучения инфекции H. pylori связан с негативным трендом снижения эффективности классических схем ЭТ, что коррелирует с ростом резистентных к антибиотикам штаммов микроорганизма в популяции [1, 2, 4, 7]. Этот вызов современной медицине обусловливает целесообразность дальнейшего поиска, разработки и комплексного изучения альтернативных вариантов ЭТ.

Гибридная схема ЭТ, предложенная в 2011 г. P.I. Hsu и соавт. [8] и успешно апробированная в ряде стран Азии, Европы и Ближнего Востока, привлекла к себе широкое внимание мирового гастроэнтерологического сообщества благодаря сочетанию высокой эффективности и приемлемой безопасности. В настоящем обзоре систематизированы литературные данные о гибридной схеме ЭТ, включая вопросы ее эффективности, безопасности, переносимости и текущего места в качестве метода профилактики и лечения H. pylori-ассоциированных заболеваний.

Состав и механизм действия гибридной схемы ЭТ

Гибридная схема ЭТ представляет собой комплексный 14-дневный четырехкомпонентный протокол антихеликобактерного лечения без препаратов висмута и состоит из двух этапов: проведения двойной терапии в течение первых 7 дней (ИПП и амоксициллин) с переходом на четырехкомпонентную терапию в последующие 7 дней (ИПП, амоксициллин, кларитромицин и метронидазол/тинидазол). Разовые дозировки лекарственных средств не отличаются от таковых при использовании классических схем ЭТ: ИПП в стандартной дозе, амоксициллин 1 г, кларитромицин 0,5 г и метронидазол/тинидазол 0,5 г. Все препараты принимают 2 раза в сутки [8–10].

Таким образом, гибридная схема ЭТ представляет собой сочетание двух других схем ЭТ: двухкомпонентная терапия на первом этапе аналогична последовательной терапии, а четырехкомпонентная терапия на втором этапе соответствует «одномоментной» схеме. В целом гибридная терапия основана на оптимизации последовательной схемы ЭТ: пролонгирован курс ЭТ с 10 до 14 дней, а второй этап ЭТ дополнен амоксициллином [8, 11].

В рамках гибридной схемы ЭТ применяется сразу три антибактериальных препарата с различным альтерирующим действием на клетки H. pylori. Механизм воздействия амоксициллина на Н. pylori заключается в ингибировании процессов синтеза в мембране бактериальной клетки пенициллинсвязывающих белков – ферментов, осуществляющих завершающие стадии биосинтеза основного компонента клеточной стенки микроорганизма – пептидогликана, что приводит к нарушению роста и гибели бактерии [1, 12]. Кларитромицин ингибирует синтез белка бактериальной рибосомы, что приводит к образованию неполноценных белковых молекул и гибели микроорганизма [12]. Механизм действия метронидазола/тинидазола реализуется посредством повреждения ДНК бактериальной клетки. Проникая внутрь клетки, NO2-группа препарата восстанавливается в форму гидроксиламинового производного, вызывая повреждение ДНК и гибель микроорганизма [2, 13].

Механизм комплексного антихеликобактерного действия гибридной терапии аналогичен последовательной терапии. В течение первого этапа применения протокола уничтожаются кларитромицин-резистентные штаммы H. pylori и бóльшая часть бактерий на поверхности слизистой оболочки, а в течение второго этапа – прочие, в т.ч. в глубине желудочных ямок, и адгезированные на эпителии (с учетом действия кларитромицина на биопленки и высокой способности проникновения в ткани) [13–15]. Помимо этого амоксицилин в первые 7 дней применения протокола приводит к значительному снижению бактериальной нагрузки и редукции образования в бактериальной клетке трансмембранных эффлюксных каналов для выведения антибиотиков, что значительно повышает эффективность последующего применения кларитромицина и метронидазола/тинидазола [15–17].

Эффективность гибридной схемы ЭТ

Согласно последнему систематическому обзору, опубликованному в 2016 г., включившем 12 исследований из различных регионов мира (Тайвань, Китай, Иран, Южная Корея, Испания, Италия), уровень эрадикации при использовании гибридной схемы ЭТ составил 77,6–97,4%, по данным анализа intention-to-treat (ITT, «все включенные пациенты»), и 82,6–99,1%, по данным анализа per-protocol (PP, «по протоколу»). Систематизация данных различных исследований показывает, что средний уровень эрадикации при применении гибридной схемы ЭТ составляет 85,1 (ITT) и 91,2% (PP) [18].

В целом эффективность гибридной терапии имеет существенные региональные отличия и требует дальнейшей валидации в различных популяциях. При ранжировании схем ЭТ по эффективности, предложенной специалистами Европейской группы по изучению Н. pylori (EHSG – European Helicobacter Study Group) [19], можно отметить, что гибридная схема ЭТ в подавляющем большинстве исследований продемонстрировала приемлемую (85–89%), высокую (90–95%) и очень высокую (≥95%) эффективность при анализе PP (см. таблицу).

Эффективность ниже приемлемой, показанная в нескольких работах, по всей видимости, может быть ассоциирована с высоким уровнем полирезистентности к антибиотикам в исследуемых регионах. Согласно консенсусу Маастрихт-V (2015), двойная резистентность к кларитромицину и метронидазолу (>15%) снижает эффективность всех висмутнесодержащих схем ЭТ, включая гибридную схему ЭТ [4]. При анализе исследований эффективности гибридной схемы ЭТ, в которых оценивалась антибиотикорезистентность Н. pylori, показано, что эффективность ЭТ в отсутствие резистентности к кларитромицину и метронидазолу составляет 98,5%, при наличии изолированной резистентности к метронидазолу или кларитромицину – 92,9–97,6%, а при двойной резистентности к кларитромицину и метронидазолу – 80,0% [18].

Другим актуальным аспектом, потенциально оказывающим влияние на эффективность гибридной схемы ЭТ, является длительность протокола лечения. В исследовании, проведенном в Иране, показано, что сокращение курса терапии до 10 дней приводит к редукции эффективности примерно на 10% [20]. Однако в работе, выполненной на Тайване и в Китае, оценивающей эффективность 10-, 12- и 14-дневного курсов гибридной ЭТ, были продемонстрированы примерно эквивалентные результаты, превышающие 90% (анализ PP) [21]. Аналогично в несравнительных работах, проведенных в Южной Корее и Испании, были показаны приемлемые уровни эрадикации Н. pylori при применении 10-дневной гибридной схемы ЭТ, превышающие 85% (анализ PP) [22, 23]. Таким образом, выявленные региональные отличия при оценке эффективности более коротких курсов гибридной схемы ЭТ могут быть ассоциированы с различным паттерном резистентности к антибиотикам в исследуемых регионах.

Безопасность и переносимость гибридной схемы ЭТ

Общая частота регистрации побочных эффектов на фоне применения гибридной схемы ЭТ составила 14,5–67,5%. При систематизации данных различных исследований общий показатель частоты побочных эффектов составил 32,9% [18]. Побочные эффекты включали изменения вкусового восприятия, боль/дискомфорт в животе, тошноту, рвоту, диарею, головокружение, головную боль и другие жалобы, большинство из которых были легкой или умеренной степени выраженности (не влияющие или незначительно влияющие на повседневную деятельность). Лишь в 2,5% случаев выраженность побочных эффектов оказывала заметное влияние на ежедневную активность пациента и приводила к прекращению курса ЭТ. В свою очередь общий показатель переносимости протокола лечения составил 96,6% [18]. Таким образом, гибридная схема ЭТ продемонстрировала приемлемый профиль безопасности, сопоставимый с другими четырехкомпонентными протоколами антихеликобактерного лечения без препаратов висмута.

Сравнение гибридной терапии с другими режимами ЭТ

Классическая тройная терапия. В исследовании, проведенном в Испании, сравнивалась эффективность 10-дневной гибридной терапии по сравнению с 10-дневной классической тройной терапией. По результатам исследования эффективность гибридной терапии была значительно выше классической тройной терапии (ITT – 90,8 против 70,0%; р=0,002; PP – 93,9 против 72,4%; р=0,001). Отмечена хорошая переносимость обоих режимов (98,5 против 99,6%), в то время как общая частота развития побочных эффектов при использовании гибридной терапии была значительно выше (67,5 против 45,0%; р=0,012) [22].

Последовательная терапия. Эффек-тивность гибридной и последовательной терапии сравнивали в шести исследованиях. По результатам работ, проведенных на Тайване, Китае [8, 24, 25] и Иране [26], уровень эрадикации при использовании гибридной схемы ЭТ был значительно выше по сравнению с последовательной терапией. В двух исследованиях, проведенных в Италии [27, 28], эффективность последовательной терапии была незначительно выше. Подобный результат был также получен в исследовании, проведенном в Корее [29]. Систематизация данных показала, что уровень эффективности при применении гибридной терапии составил 87,8 (ITT) и 93,0% (РР), а при использовании последовательной терапии – 83,8 (ITT) и 86,6% (PP) [18]. В целом определено, что среди населения Азии эффективность гибридной терапии выше, тогда как среди населения Италии последовательная терапия более приемлемой. Показатель переносимости и профиль безопасности анализируемых схем ЭТ между группами существенно не различались.

«Одномоментная» терапия. Эффек-тивность гибридной и «одномоментной» терапии сравнивалась в пяти исследованиях. В исследовании, проведенном в Италии [28], при анализе PP уровень эрадикации на фоне применения 14-дневной гибридной терапии был значительно выше по сравнению с 5-дневной «одномоментной» терапией (без существенной разницы при анализе ITT). Однако в другом исследовании, проведенном в Италии [27], никаких существенных различий выявлено не было. По результатам исследования, проведенного в Испании и Италии [30], уровень эрадикации на фоне применения 14-дневного курса гибридной терапии был ниже по сравнению с 14-дневной «одномоментной» схемой ЭТ (анализ PP), в то время как существенного различия при анализе ITT выявлено не было. Аналогичные результаты были получены в двух других исследованиях [22, 23]. Объединенный анализ данных показал, что уровень эрадикации при использовании гибридной терапии составил 84,1% (ITT), 91,4 (РР) и 84,6 (ITT), 91,5% (РР) при применении «одномоментной» терапии. Таким образом, эффективность гибридной и «одномоментной» терапии фактически эквивалентная, однако переносимость и безопасность гибридной терапии несколько лучше – частота развития выраженных побочных эффектов примерно на 2,5% ниже [18].

Заключение

Таким образом, гибридная терапия – одна из наиболее перспективных схем ЭТ. Комплексное и последовательное действие нескольких антибактериальных препаратов, входящих в состав данного протокола лечения, обусловливает высокую эффективность эрадикации. Тем не менее эффективность и приемлемая безопасность, продемонстрированные в ряде стран Азии, Европы и Ближнего Востока, требуют дальнейшей валидации в других регионах мира.


Литература


1. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Инфекция Helicobacter pylori. М., 2016.

2. Morgan D.R., Crowe S.E. Helicobacter pylori infection. In: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management/edited by M. Feldman, L.S. Friedman, L.J. Brandt. 10th ed. 2015.

3. Руководство по внутренней медицине / Под ред. Г.П. Арутюнова, А.И. Мартынова, А.А. Спасского. М., 2015.

4. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A., et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66(1):6–30.

5. Sugano K., Tack J., Kuipers E.J., et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015;64(9):1353–67.

6. Fallone C.A., Chiba N., van Zanten S.V., et al. The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults. Gastroenterology. 2016;151(1):51–69.e14

7. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Баркалова Е.В. Эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori: обзор мировых тенденций. Тер. архив. 2014;3:94–9.

8. Hsu P.I., Wu D.C., Wu J.Y., Graham D.Y. Modified sequential Helicobacter pylori therapy: Proton pump inhibitor and amoxicillin for 14 days with clarithromycin and metronidazole added as a quadruple (hybrid) therapy for the final 7 days. Helicobacter. 2011;16:139–45.

9. Molina-Infante J., Gisbert J.P. Optimizing clarithromycin-containing therapy for Heli-cobacter pylori in the era of antibiotic resistance. World J. Gastroenterol. 2014;20:10338–47.

10. Graham D.Y., Lee Y.C., Wu M.S. Rational Helicobacter pylori therapy: Evidence-based medicine rather than medicine-based evidence. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2014;12:177–86.e3.

11. Rimbara E., Fischbach L.A., Graham D.Y. Optimal therapy for Helicobacter pylori infections. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011;8:79–88.

12. Самсонов А.А. Антибиотики схем эрадикации Helicobacter pylori. Чем мы ограничены в выборе препаратов? Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008;4:63–8.

13. Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Гречушников В.Б., Айвазова Р.А. Резистентность Helicobacter pylori к компонентам эрадикационной терапии и пути ее преодоления. Фарматека. 2015;2:26–30.

14. Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Баркалова Е.В. Клинико-молекулярные аспекты резистентности Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам. Мед. совет. 2013;10:11–5.

15. Gisbert J.P., Calvet X., O’Connor J.P., Mégraud F., O’Morain C.A. The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication. Expert Opin Pharmacother.2010;11:905–18.

16. Vaira D., Zullo A., Hassan C., Fiorini G., Vakil N. Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication:The time is now! Therap. Adv. Gastroenterol. 2009;2:317–22.

17. Zullo A., De Francesco V., Hassan C., Morini S., Vaira D. The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication:A pooled-data analysis. Gut. 2007;56:1353–57.

18. Song Z.Q., Liu J., Zhou L.Y. Hybrid Therapy Regimen for Helicobacter Pylori Eradication. Chin. Med. J. (Engl). 2016;129(8):992–99.

19. Graham D.Y., Lu H., Yamaoka Y. A report card to grade Helicobacter pylori therapy. Helicobacter. 2007;12:275–78.

20. Metanat H.A., Valizadeh S.M., Fakheri H., Maleki I., Taghvaei T., Hosseini V., et al. Comparison between 10- and 14-day hybrid regimens for Helicobacter pylorieradication: a randomized clinical trial. Helicobacter. 2015;20:299–304.

21. Wu J.Y., Hsu P.I., Wu D.C., Graham D.Y., Wang W.M. Feasibility of shortening 14-day hybrid therapy while maintaining an excellent Helicobacter pylori eradication rate. Helicobacter. 2014;19:207–13.

22. Cuadrado-Lavín A., Salcines-Caviedes J.R., Diaz-Perez A., Carrascosa M.F., Ochagavía M., Fernandez-Forcelledo J.L., et al. First-line eradication rates comparing two shortened non-bismuth quadruple regimens against Helicobacter pylori:An open-label, randomized, multicentre clinical trial. J. Antimicrob. Chemother. 2015;70:2376–81.

23. Heo J., Jeon S.W., Jung J.T., Kwon J.G., Lee D.W., Kim H.S., et al. Concomitant and hybrid therapy for Helicobacter pylori infection:A randomized clinical trial. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015;30:1361–66.

24. Chen K.Y., Lin T.J., Lin C.L., Lee H.C., Wang C.K., Wu D.C. Hybrid vs sequential therapy for eradication of Helicobacter pylori in Taiwan: A prospective randomized trial. World J. Gastroenterol. 2015;21:10435–42.

25. Hsu P.I., Wu D.C., Wu J.Y., Graham D.Y. Is there a benefit to extending the duration of Helicobacter pylori sequential therapy to 14 days? Helicobacter. 2011;16:146–52.

26. Sardarian H., Fakheri H., Hosseini V., Taghvaei T., Maleki I., Mokhtare M. Comparison of hybrid and sequential therapies for Helicobacter pylori eradication in Iran: A prospective randomized trial. Helicobacter. 2013;18:129–34.

27. Zullo A., Scaccianoce G., De Francesco V., Ruggiero V., D’Ambrosio P., Castorani L., et al. Concomitant, sequential, and hybrid therapy for H pylori eradication: A pilot study. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2013;37:647–50.

28. De Francesco V., Hassan C., Ridola L., Giorgio F., Ierardi E., Zullo A. Sequential, concomitant and hybrid first-line therapies for Helicobacter pylori eradication:A prospective randomized study. J. Med. Microbiol. 2014;63(Pt. 5):748–52.

29. Oh D.H., Lee D.H., Kang K.K., Park Y.S., Shin C.M., Kim N., et al. Efficacy of hybrid therapy as first-line regimen for Helicobacter pylori infection compared with sequential therapy. J. Gastroenterol. Hepatol. 2014;29:1171–76.

30. Molina-Infante J., Romano M., Fernandez-Bermejo M., Federico A., Gravina A.G., Pozzati L., et al. Optimized nonbismuth quadruple therapies cure most patients with Helicobacter pylori infection in populations with high rates of antibiotic resistance. Gastroenterology. 2013;145:121–28.


Об авторах / Для корреспонденции


Д.Н. Андреев – к.м.н., ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, науч. сотр. лаборатории функциональных методов исследования в гастроэнтерологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва; e-mail: dna-mit8@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа