Возрастные и гендерные аспекты нежелательных побочных реакций у пациентов с эпилепсией и эпилептическими синдромами (по данным регистра Университетской клиники)


Е.Н. Бочанова (1), Н.А. Шнайдер (1), С.К. Зырянов (2), Д.В. Дмитренко (1), Е.А. Шаповалова (1), О.Ф. Веселова (1), О.С. Шилкина (1), Д.А. Журавлев (1)

(1) ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава РФ, Красноярск; (2) ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
Проведен анализ регистра эпилепсии и эпилептических синдромов неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследований мозга университетской клиники. Установлено, что в структуре пациентов центра основную долю составляют пациенты, страдающие эпилепсией и эпилептическими синдромами. Среди клинических форм эпилепсии доминируют симптоматическая фокальная эпилепсия (G40.2) и эпилептические синдромы с комплексными фокальными приступами. Удельный вес криптогенной (неуточненной по этиологии) эпилепсии составил 1/5 всех наблюдаемых случаев. Нежелательные побочные реакции (НПР) на фоне приема противоэпилептических препаратов (ПЭП) зарегистрированы у каждого четвертого пациента. Аггравация приступов как серьезная НПР, зарегистрирована у 11,34% пациентов, имеющих НПР. Частота развития НПР не имеет различий по полу и возрасту. Структура НПР различна для анализируемых ПЭП. В структуре НПР ПЭП преобладают ожирение, гастрогепатопатия и аллопеция.

Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (далее НЦ УК) организован в октябре 2008 г. С 2010 г. на базе НЦ УК организован и ведется по настоящее время Регистр эпилепсии и эпилептических синдромов, включая случаи заболевания среди детей и взрослых. Ежегодно число пациентов клиники увеличивается; например, в 2010 г. впервые обратился 201 человек, в 2012-м – 575, а в 2014 г. – 712 человек. Из них пациенты, страдавшие эпилепсией, составили в 2010–2011 гг. 80–73%, затем в 2012–2015 гг. 45–38% соответственно (рис. 1).

Цель работы: ретроспективный лонгитудинальный анализ данных Регистра эпилепсии и эпилептических синдромов НЦ УК.

Материал и методы

Проведен анализ данных регистра за 5-летний период (2010–2015). Статистическая обработка результатов исследования выполнена с использованием пакета Statistica 6.1. Для оценки достоверности различий использован χ2-критерий, при числе значений менее пяти учитывалась поправка Йетса. Значимость различий считалась достоверной при р<0,05.

За анализируемый период в НЦ УК состояли на диспансерном учете 2886 человек, из них число пациентов, страдаших эпилепсией и эпилептическими синдромами, составило 1354 (47%). Дети и подростки (с младенчества от 0 до 17 лет 11 месяцев) составили 26,2% (средний возраст – 9,0±5,6 года). Взрослые (с 18 лет и старше) – 73,8% (средний возраст пациентов – 32,3±12,6 года). Число пациентов женского пола превышало таковое мужского (54,2 и 45,8% соответственно), но межгрупповые различия не достигли статистической значимости. Основная часть пациентов были представлены жителями Красноярска – 651 (48%) и Красноярского края – 421 (31,1%) человек. Среди инокраевых пациентов наибольшее количество составили жители Республики Хакассия – 142 (10,5%) человека, Республики Тыва – 49 (3,6%), Иркутской и Томской областей – 28 (2,1%) и 21 (1,6%) человек соответственно. Среди пациентов НЦ УК также выделена группа жителей других (помимо Сибирского Федерального округа) регионов Российской Федерации – от Москвы до Южно-Сахалинска. Четверо пациентов, обратившихся в НЦ УК, были гражданами стран ближнего зарубежья.

Среди пациентов, страдавших эпилепсией, наиболее часто диагностированы следующие клинические формы (по Международной классификации болезней 10-го пересмотра – МКБ-10, 1995): G40.2 – 49,41%, G40.9 – 22,82%, G40.3 – 17,87%. Формы эпилепсии G40.0, G40.8, G40.4, G40.1 и G40.5 диагностированы в 4,14%, 2,66, 2,0%, 0,66, 0,37% случаев соответственно. Формы эпилепсии G40.6 и G40.7 выявлены не были (рис. 2).

Сопутствующая патология диагностирована у 422 человек, что составило 31,2% от общего числа пациентов, страдавших эпилепсией.

В структуре сопутствующих заболеваний наиболее часто диагностированы (по МКБ-10, 1995) заболевания, относящиеся к VI классу: болезни нервной системы (41,8%), среди которой преобладали полиневропатии, апноэ во сне и энцефалит после ветряной оспы (рис. 3). Сопутствующие заболевания I класса (некоторые инфекционные и паразитарные болезни), диагностированные у 130 (18,5%) пациентов, были представлены в МКБ-10 заболеваниями, относящимися к «другим вирусным болезням», таким как инфекции, вызванные вирусом герпеса (Herpes simplex), цитомегаловирусная болезнь, инфекционный мононуклеоз. Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (XIII класс) выявлены у 63 (9%) пациентов, врожденные аномалии, пороки развития и хромосомные нарушения (XVII класс) – у 57 (8,1%), психические расстройства и расстройства поведения (VI класс) – у 43 (6,1%) пациентов.

Одной из основных проблем, связанных с применением противоэпилептических препаратов (ПЭП), является ухудшение состояния пациента вследствие проявления неблагоприятных (побочных) реакций (НПР).

Термин «неблагоприятная реакция» означает любую непреднамеренную и вредную для организма человека реакцию, которая возникает при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики или для изменения физиологической функции [1].

Неблагоприятные реакции подразделяют на серьезные и несерьезные. К серьезным относят реакции, создающие угрозу жизни или вызывающие смерть, приводящие к инвалидизации или потере трудоспособности, требующие госпитализации пациента или удлинения времени пребывания в стационаре, вызывающие онкологические заболевания и врожденные аномалии.

Анализ ряда исследований, проведенных в 1989–2003 гг., показал, что серьезные нежелательные лекарственные реакции возникали примерно у 7% больных, с летальным исходом – у 0,32% [2].

Изучению несерьезных НПР уделяют значительно меньшее внимание, чем серьезных. Между тем в ряде небольших исследований показано, что несерьезные НПР, например сексуальные расстройства, прибавка массы тела, головная боль, тошнота и кожные высыпания, чаще, чем серьезные, сопряжены с плохой приверженностью терапии [3]. Они могут снижать качество жизни пациента, а иногда и вызывать серьезные социальные (например, распад семьи) и новые медицинские (депрессию, нервную анорексию и др.) проблемы и, соответственно, приводить к дополнительным финансовым затратам, связанным с неэффективностью лечения, развитием осложнений и необходимостью назначения других лекарственных средств или методов терапии как для лечения основного заболевания, так и для коррекции побочных эффектов лекарственных средств.

В эпилептологии Красноярского края вопросам безопасности терапии ПЭП уделяется большое внимание [4–6]. По данным проведенного ранее исследования, частота встречаемости НПР у пациентов, страдающих эпилепсией в Красноярске и Красноярском крае, составила 33%. В т.ч. выявлена структура НПР при применении препаратов вальпроевой кислоты: со стороны желудочно-кишечного тракта – 59,5%, центральной нервной системы – 40,5%, эндокринной системы – 26,2%, кожи и ее придатков – 20,2%, крови – 6%, костно-мышечной системы – 4,8%3 [6].

Анализ базы данных пациентов НЦ УК за 2010–2014 гг. показал, что из 1169 пациентов с эпилепсией, обратившихся в клинику за тот период, НПР, вызванные приемом ПЭП, зарегистрированы у 291 (25%) пациента. Среди детей НПР зарегистрированы у 88 (29%) пациентов из 305, среди взрослых – у 203 (23,5%) из 864, разница недостоверна (χ2-критерий=1,98; р=0,16). Доля мужчин и женщин с зарегистрированными НПР составила 23,84 и 23,27% соответственно. Доля девочек с НПР превысила таковую мальчиков (34,92 и 24,44% соответственно), но межгрупповые различия не достигли статистической значимости (χ2-критерий=2,17; р=0,14).

ПЭП, наиболее часто вызывающий НПР как у детей, так и у взрослых, является препаратом вальпроевой кислоты, что коррелирует с полученными нами данными [7] о его наиболее высоком уровне потребления среди пациентов Красноярского края, страдающих эпилепсией (табл. 1).

Среди детей доля НПР, вызванных леветирацетамом и топираматом, составляет 10,23 и 9,1% соответственно. Среди взрослых пациентов наибольшая доля НРП после вальпроатов отмечена для топирамата (12,81%) и карбамазепина (8,87%).

В структуре НПР преобладает ожирение – 23,02% (табл. 2). Структура НПР у детей и взрослых различалась, но межгрупповые различия не достигли статистической значимости по таким НПР, как ожирение, гастрогепатопатия, энцефалопатия, снижение массы тела, тромбоцитопения, нарушения ритма сердца (НРС), дермопатия и сонливость.

Аггравация приступов эпилепсии – серьезная НПР, требующая госпитализации и коррекции терапии. За 2011–2014 гг. зарегистрировано 33 случая аггравации приступов, что составляет 2,82% от общего числа больных, или 11,34% от числа пациентов, имеющих НПР ПЭП. В структуре НПР доля аггравации приступов достоверно выше у детей – 18,18% по сравнению со взрослыми (8,37%) (χ2-критерий=4,53; р=0,0334). Аггравация приступов у детей приводит к речевому и психомоторному регрессу, у взрослых служит частой причиной необоснованного назначения дополнительного ПЭП.

У взрослых достоверно выше доля аллопеции и тремора рук – 22,66% (χ2-критерий=9,15; р=0,0025) и 12,81% (χ2-критерий=5,13; р=0,0235) соответственно.

Анализ структуры НПР у пациентов, принимавших вальпроаты, карбамазепин и топирамат, достоверно показал, что доля ожирения и гастрогепатопатии больше среди пациентов, принимавших вальпроаты (табл. 3).

Доля снижения массы тела достоверно больше на фоне приема топирамата по сравнению с вальпроатами (χ2-критерий=25,53; р=0,0000), доля аллопеции и дермопатии выше на фоне приема вальпроатов по сравнению с топираматом. В структуре НПР доля нарушения ритма сердца и сонливости достоверно выше на фоне приема карбамазепина по сравнению с вальпроатами.

Выводы

Среди пациентов НЦ УК основную долю составляют пациенты, страдающие эпилепсией и эпилептическими синдромами. Среди клинических форм эпилепсии доминируют симптоматическая фокальная эпилепсия (G40.2) и эпилептические синдромы с комплексными фокальными приступами. Удельный вес криптогенной (неуточненной по этиологии) эпилепсии составил 1/5 всех наблюдаемых случаев. Сопутствующая патология диагностирована более чем у 30% пациентов, страдающих эпилепсией. В структуре сопутствующих заболеваний наиболее часто диагностированы заболевания, относящиеся к VI классу, – болезни нервной системы. НПР на фоне приема противоэпилептических препаратов зарегистрированы у каждого четвертого пациента. Аггравация приступов как серьезная НПР зарегистрирована у 11,34% пациентов, имеющих НПР. Частота развития НПР не имеет различий по полу и возрасту. Структура НПР различна для анализируемых ПЭП. В структуре НПР ПЭП преобладают ожирение, гастрогепатопатия и аллопеция.


Литература


  1. Алгоритм взаимодействия участников системы фармакронадзора по выявлению и работе со спонтанными сообщениями. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития: Методические рекомендации. М., 2009.
  2. Нежелательные лекарственные реакции: методические рекомендации для врачей. Под ред. Л.Е. Зиганшиной, И.Д. Решетниковой, Р.С. Фассахова. Казань, 2005. 25 с.
  3. Астахова А.В., Лепахин В.К. Фармакоэкономические аспекты побочных эффектов и осложнений лекарственной терапии. Заместитель главного врача. 2009;7:7–13.
  4. Шнайдер Н.А., Пилюгина М.С., Дмитренко Д.В. и др. Частота встречаемости нежелательных лекарственных реакций на фоне приема антиконвульсантов у больных эпилепсией. Клин. фармакология и терапия. 2010;19(6):180–84.
  5. Бочанова Е.Н., Веселова О.Ф., Шнайдер Н.А., Дмитренко Д.В., Журавлев Д.А. Оценка частоты офф лейбл выписывания препаратов для детей, больных эпилепсией. Материалы V Юбилейного Балтийского конгресса по детской неврологии. Человек и его здоровье. СПб., 2015. 68 с.
  6. Шнайдер Н.А., Пилюгина М.С., Дмитренко Д.В. Стратификация боль-ных эпилепсией по группам риска развития нежелательных лекарственных явлений на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты. Лекарственное обеспечение и фармакоэкономика. 2011;7: 50–61.
  7. Бочанова Е.Н, Шнайдер Н.А., Дмитренко Д.В., Журавлев Д.А., Богданов В.В., Ноздрачев К.Г. Оценка потребления противоэпилептических препаратов в амбулаторной практике. Направлена в печать.


Об авторах / Для корреспонденции


С.К. Зырянов – д.м.н., проф. кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; тел.8 (495)4343174, е-mail: serguei_kensarin@hotbox.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа