Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (далее НЦ УК) организован в октябре 2008 г. С 2010 г. на базе НЦ УК организован и ведется по настоящее время Регистр эпилепсии и эпилептических синдромов, включая случаи заболевания среди детей и взрослых. Ежегодно число пациентов клиники увеличивается; например, в 2010 г. впервые обратился 201 человек, в 2012-м – 575, а в 2014 г. – 712 человек. Из них пациенты, страдавшие эпилепсией, составили в 2010–2011 гг. 80–73%, затем в 2012–2015 гг. 45–38% соответственно (рис. 1).

Цель работы: ретроспективный лонгитудинальный анализ данных Регистра эпилепсии и эпилептических синдромов НЦ УК.

Материал и методы

Проведен анализ данных регистра за 5-летний период (2010–2015). Статистическая обработка результатов исследования выполнена с использованием пакета Statistica 6.1. Для оценки достоверности различий использован χ2-критерий, при числе значений менее пяти учитывалась поправка Йетса. Значимость различий считалась достоверной при р<0,05.

За анализируемый период в НЦ УК состояли на диспансерном учете 2886 человек, из них число пациентов, страдаших эпилепсией и эпилептическими синдромами, составило 1354 (47%). Дети и подростки (с младенчества от 0 до 17 лет 11 месяцев) составили 26,2% (средний возраст – 9,0±5,6 года). Взрослые (с 18 лет и старше) – 73,8% (средний возраст пациентов – 32,3±12,6 года). Число пациентов женского пола превышало таковое мужского (54,2 и 45,8% соответственно), но межгрупповые различия не достигли статистической значимости. Основная часть пациентов были представлены жителями Красноярска – 651 (48%) и Красноярского края – 421 (31,1%) человек. Среди инокраевых пациентов наибольшее количество составили жители Республики Хакассия – 142 (10,5%) человека, Республики Тыва – 49 (3,6%), Иркутской и Томской областей – 28 (2,1%) и 21 (1,6%) человек соответственно. Среди пациентов НЦ УК также выделена группа жителей других (помимо Сибирского Федерального округа) регионов Российской Федерации – от Москвы до Южно-Сахалинска. Четверо пациентов, обратившихся в НЦ УК, были гражданами стран ближнего зарубежья.

Среди пациентов, страдавших эпилепсией, наиболее часто диагностированы следующие клинические формы (по Международной классификации болезней 10-го пересмотра – МКБ-10, 1995): G40.2 – 49,41%, G40.9 – 22,82%, G40.3 – 17,87%. Формы эпилепсии G40.0, G40.8, G40.4, G40.1 и G40.5 диагностированы в 4,14%, 2,66, 2,0%, 0,66, 0,37% случаев соответственно. Формы эпилепсии G40.6 и G40.7 выявлены не были (рис. 2).

Сопутствующая патология диагностирована у 422 человек, что составило 31,2% от общего числа пациентов, страдавших эпилепсией.

В структуре сопутствующих заболеваний наиболее часто диагностированы (по МКБ-10, 1995) заболевания, относящиеся к VI классу: болезни нервной системы (41,8%), среди которой преобладали полиневропатии, апноэ во сне и энцефалит после ветряной оспы (рис. 3). Сопутствующие заболевания I класса (некоторые инфекционные и паразитарные болезни), диагностированные у 130 (18,5%) пациентов, были представлены в МКБ-10 заболеваниями, относящимися к «другим вирусным болезням», таким как инфекции, вызванные вирусом герпеса (Herpes simplex), цитомегаловирусная болезнь, инфекционный мононуклеоз. Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (XIII класс) выявлены у 63 (9%) пациентов, врожденные аномалии, пороки развития и хромосомные нарушения (XVII класс) – у 57 (8,1%), психические расстройства и расстройства поведения (VI класс) – у 43 (6,1%) пациентов.

Одной из основных проблем, связанных с применением противоэпилептических препаратов (ПЭП), является ухудшение состояния пациента вследствие проявления неблагоприятных (побочных) реакций (НПР).

Термин «неблагоприятная реакция» означает любую непреднамеренную и вредную для организма человека реакцию, которая возникает при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики или для изменения физиологической функции [1].

Неблагоприятные реакции подразделяют на серьезные и несерьезные. К серьезным относят реакции, создающие угрозу жизни или вызывающие смерть, приводящие к инвалидизации или потере трудоспособности, требующие госпитализации пациента или удлинения времени пребывания в стационаре, вызывающие онкологические заболевания и врожденные аномалии.

Анализ ряда исследований, проведенных в 1989–2003 гг., показал, что серьезные нежелательные лекарственные реакции возникали примерно у 7% больных, с летальным исходом – у 0,32% [2].

Изучению несерьезных НПР уделяют значительно меньшее внимание, чем серьезных. Между тем в ряде небольших исследований показано, что несерьезные НПР, например сексуальные расстройства, прибавка массы тела, головная боль, тошнота и кожные высыпания, чаще, чем серьезные, сопряжены с плохой приверженностью терапии [3]. Они могут снижать качество жизни пациента, а иногда и вызывать серьезные социальные (например, распад семьи) и новые медицинские (депрессию, нервную анорексию и др.) проблемы и, соответственно, приводить к дополнительным финансовым затратам, связанным с неэффективностью лечения, развитием осложнений и необходимостью назначения других лекарственных средств или методов терапии как для лечения основного заболевания, так и для коррекции побочных эффектов лекарственных средств.

В эпилептологии Красноярского края вопросам безопасности терапии ПЭП уделяется большое внимание [4–6]. По данным проведенного ранее исследования, частота встречаемости НПР у пациентов, страдающих эпилепсией в Красноярске и Красноярском крае, составила 33%. В т.ч. выявлена структура НПР при применении препаратов вальпроевой кислоты: со стороны желудочно-кишечного тракта – 59,5%, центральной нервной системы – 40,5%, эндокринной системы – 26,2%, кожи и ее придатков – 20,2%, крови – 6%, костно-мышечной системы – 4,8%3 [6].

Анализ базы данных пациентов НЦ УК за 2010–2014 гг. показал, что из 1169 пациентов с эпилепсией, обратившихся в клинику за тот период, НПР, вызванные приемом ПЭП, зарегистрированы у 291 (25%) пациента. Среди детей НПР зарегистрированы у 88 (29%) пациентов из 305, среди взрослых – у 203 (23,5%) из 864, разница недостоверна (χ2-критерий=1,98; р=0,16). Доля мужчин и женщин с зарегистрированными НПР составила 23,84 и 23,27% соответственно. Доля девочек с НПР превысила таковую мальчиков (34,92 и 24,44% соответственно), но межгрупповые различия не достигли статистической значимости (χ2-критерий=2,17; р=0,14).

ПЭП, наиболее часто вызывающий НПР как у детей, так и у взрослых, является препаратом вальпроевой кислоты, что коррелирует с полученными нами данными [7] о его наиболее высоком уровне потребления среди пациентов Красноярского края, страдающих эпилепсией (табл. 1).

Среди детей доля НПР, вызванных леветирацетамом и топираматом, составляет 10,23 и 9,1% соответственно. Среди взрослых пациентов наибольшая доля НРП после вальпроатов отмечена для топирамата (12,81%) и карбамазепина (8,87%).

В структуре НПР преобладает ожирение – 23,02% (табл. 2). Структура НПР у детей и взрослых различалась, но межгрупповые различия не достигли статистической значимости по таким НПР, как ожирение, гастрогепатопатия, энцефалопатия, снижение массы тела, тромбоцитопения, нарушения ритма сердца (НРС), дермопатия и сонливость.

Аггравация приступов эпилепсии – серьезная НПР, требующая госпитализации и коррекции терапии. За 2011–2014 гг. зарегистрировано 33 случая аггравации приступов, что составляет 2,82% от общего числа больных, или 11,34% от числа пациентов, имеющих НПР ПЭП. В структуре НПР доля аггравации приступов достоверно выше у детей – 18,18% по сравнению со взрослыми (8,37%) (χ2-критерий=4,53; р=0,0334). Аггравация приступов у детей приводит к речевому и психомоторному регрессу, у взрослых служит частой причиной необоснованного назначения дополнительного ПЭП.

У взрослых достоверно выше доля аллопеции и тремора рук – 22,66% (χ2-критерий=9,15; р=0,0025) и 12,81% (χ2-критерий=5,13; р=0,0235) соответственно.

Анализ структуры НПР у пациентов, принимавших вальпроаты, карбамазепин и топирамат, достоверно показал, что доля ожирения и гастрогепатопатии больше среди пациентов, принимавших вальпроаты (табл. 3).

Доля снижения массы тела достоверно больше на фоне приема топирамата по сравнению с вальпроатами (χ2-критерий=25,53; р=0,0000), доля аллопеции и дермопатии выше на фоне приема вальпроатов по сравнению с топираматом. В структуре НПР доля нарушения ритма сердца и сонливости достоверно выше на фоне приема карбамазепина по сравнению с вальпроатами.

Выводы

Среди пациентов НЦ УК основную долю составляют пациенты, страдающие эпилепсией и эпилептическими синдромами. Среди клинических форм эпилепсии доминируют симптоматическая фокальная эпилепсия (G40.2) и эпилептические синдромы с комплексными фокальными приступами. Удельный вес криптогенной (неуточненной по этиологии) эпилепсии составил 1/5 всех наблюдаемых случаев. Сопутствующая патология диагностирована более чем у 30% пациентов, страдающих эпилепсией. В структуре сопутствующих заболеваний наиболее часто диагностированы заболевания, относящиеся к VI классу, – болезни нервной системы. НПР на фоне приема противоэпилептических препаратов зарегистрированы у каждого четвертого пациента. Аггравация приступов как серьезная НПР зарегистрирована у 11,34% пациентов, имеющих НПР. Частота развития НПР не имеет различий по полу и возрасту. Структура НПР различна для анализируемых ПЭП. В структуре НПР ПЭП преобладают ожирение, гастрогепатопатия и аллопеция.