Патогенетическая терапия диабетической полинейропатии


О.Л. Бадалян, А.А. Савенков

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
Наряду с поражением глаз и почек, диабетическая полинейропатия одно из наиболее частых (до 90-95%) и опасных осложнений сахарного диабета. Оно ухудшает качество жизни больных, повышает риск летального исхода, является основной причиной развития диабетической стопы, что чревато последующими ампутациями конечностей. Применение производных тиоктовой кислоты при диабетической полинейропатии патогенетически обосновано, эффективность доказана результатами серьезных рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований. В статье приведены результаты крупных многоцентровых рандомизированных исследований и мета-анализов, демонстрирующих эффективность применения тиоктовой кислоты у пациентов с сахарным диабетом.

Значимость проблемы сахарного диабета (СД) и его осложнений трудно переоценить. Число больных в мире составляет около 190 млн человек. В развитых странах распространенность СД составляет 4-6% в популяции, а среди лиц с факторами риска и у пожилых достигает 30%. По показателям летальности СД занимает 3-е место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, унося ежегодно более 300 тыс. жизней [1, 5].

Диабетическая полинейропатия (ДПН) – патогенетически связанное с СД сочетание синдромов поражения нервной системы, классифицируемое в зависимости от преимущественного поражения спинномозговых нервов (дистальная или периферическая нейропатия) и вегетативной нервной системы (висцеральная или автономная нейропатия) у больных СД после исключения других причин. Таким образом, она гетерогенна и представляет собой различные клинические формы. Также необходимо отметить, что похожая по клинике нейропатия может наблюдаться и при других патологических состояниях (дисметаболических, алкогольных, токсических, воспалительных и т.д.).

Выделяют два основных типа СД: 1 тип (инсулинозависимый) и 2 тип (инсулинонезависимый). Вероятность развития ДПН при СД 1 и 2 типов примерно одинакова [12]. ДПН может быть первым проявлением СД или возникает уже после начала заболевания. Синдром ДПН встречается почти у половины больных СД. ДПН отводится около 70% поражений нервной системы при СД. Распространенность ДПН варьируется в зависимости от диагностических критериев, используемых в различных популяционных исследованиях. Так, частота ДПН, определяемой на основании симптомов, составляет около 25%, а при проведении электромиографического исследования обнаруживается практически у 100% больных СД. Данное заболевание чаще протекает в виде дистальной симметричной ДПН, хотя возможно развитие и асимметричной формы [11]. Диагностика ДПН включает два аспекта: раннее выявление признаков поражения периферической нервной системы у пациентов с уже установленным диагнозом СД и выявление СД у пациентов с выраженной полинейропатией. Для использования в клинической практике предложена схема, предусматривающая выделение трех основных стадий ДПН: 1-я стадия соответствует асимптомной (субклинической) полинейропатии, выявляющейся с помощью электронейромиографии, количественного исследования чувствительности и/или вегетативных тестов; 2-я стадия соответствует легко или умеренно клинически выраженной полинейропатии, которую можно выявить при обычном неврологическом осмотре по характерным субъективным проявлениям, выпадению рефлексов, снижению чувствительности и т.д.; 3-я стадия соответствует тяжелой полинейропатии, сопровождающейся развитием выраженного (существенно ограничивающего функциональные возможности, инвалидизирующего) сенсорного или сенсомоторного дефекта, вегетативной недостаточности, тяжелого болевого синдрома и таких осложнений, как трофические язвы, нейроартропатия или диабетическая стопа.

Основными факторами риска развития ДПН среди больных СД 1 типа принято считать уровень гипергликемии, длительность заболевания и возраст пациента. У больных СД 2 типа важное значение имеют такие факторы, как артериальная гипертензия, микрососудистые нарушения и нарушение обмена липидов, а также курение. По данным многоцентровых контролируемых исследований DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) и UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), частота выявления ДПН 1–2% при впервые выявленном СД 1 типа и 14–20% при впервые выявленном СД 2 типа. Как это ни парадоксально, но периферические нейропатии, в первую очередь дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия, в гораздо большей степени, чем центральная нейропатия, угрожают качеству жизни и самой жизни больных. Известно, что наличие кардиальной вегетативной (автономной) периферической недостаточности, входящей в комплекс синдромов ДПН, на 50% ухудшает прогноз в отношении продолжительности жизни больных СД. Формирование диабетической стопы – фактор риска ампутации конечностей, а болевой синдром у каждого пятого больного СД резко ухудшает качество жизни, особенно если проявляется аллодинией (появлением боли в ответ на неболевые стимулы). Установлено, что от 40 до 70% всех нетравматических ампутаций происходит у больных СД, поэтому крайне важно вовремя диагностировать и принять соответствующие меры профилактики и терапии.

Существует мнение, будто те или иные нарушения деятельности нервной системы имеют место у каждого больного СД, поэтому корректнее трактовать эти изменения не как осложнения, а как неврологические проявления заболевания. Большинство периферических нервов смешанные и содержат двигательные, чувствительные и автономные волокна. Поэтому симптомокомплекс поражения нерва складывается из двигательных, чувствительных и автономных расстройств. Выделяют несколько типов волокон в зависимости от диаметра и характеристики проводимых импульсов [11]. Каждый аксон либо покрыт оболочкой шванновской клетки – в этом случае волокно называется немиелинизированным, либо окружен концентрически лежащими мембранами шванновских клеток – в этом случае волокно называется миелинизированным. Нерв содержит как миелинизированные, так и немиелинизированные волокна. Только в немиелинизированных волокнах находятся автономные эфферентные и часть чувствительных афферентных волокон [8]. Толстые миелинизированные волокна проводят вибрацию и осуществляют проприоцепцию. Тонкие миелинизированные и немиелинизированные волокна ответственны за проведение чувства боли, прикосновения, температуры. Основной функцией нервного волокна является проведение импульса [8]. Патогенез периферической нейропатии гетерогенен и мультифакторен.

Гистологически нейропатия характеризуется потерей как больших (толстых), так и малых (тонких) миелинизированных нервных волокон, что сопровождается различной степенью демиелинизации и аксональной дегенерации, в итоге приводит к замедлению проведения нервного импульса. Механизмы, вызывающие при СД нейропатию, реализуются через гипергликемию и другие метаболические нарушения, сопровождающие инсулиновую недостаточность, которые приводят к активации аутоокисления глюкозы, значительному накоплению конечных продуктов гликирования белков и снижают внутриклеточный потенциал элиминации продуктов перекисного окисления. Свободные кислородные радикалы нарушают деятельность клеточных структур (в первую очередь эндотелия). Это способствует развитию эндоневральной гипоксии, которая не только определяет дисфункцию нерва, но и усиливает активность свободнорадикального окисления в нервных волокнах, замыкая таким образом «порочный круг» [4, 12].

Ключевую роль в патогенезе ДПН играет хроническая гипергликемия. Исследование DCCT доказало, что именно гипергликемия ответственна за развитие ДПН. Глюкоза является основным субстратом энергетического метаболизма нервной ткани, причем ее поступление происходит путем диффузии и не регулируется инсулином. Вследствие этого одним из звеньев патогенеза является глюкозотоксичный эффект гипергликемии. Также большое значение придают оксидативному (окислительному) стрессу.

Лечение ДПН остается значимой проблемой. Современный уровень знаний в сфере этиологического и патогенетического аспектов данной группы заболеваний обозначил целесообразность выделения обоснованных подходов терапевтического воздействия. Более 20 лет назад на международной конференции в Сан-Пауле (Миннесота, 1994) были сформулированы критерии, которым должен отвечать препарат, предназначенный для лечения ДПН:

  • воздействие на патогенез;
  • уменьшение выраженности симптомов заболевания;
  • положительное влияние на функции нервов.

В настоящее время сформировалось представление об антиоксидантной терапии с целью коррекции неврологических расстройств, обусловленных ДПН. Одним из самых сильных антиоксидантов, используемых в лечении нейропатии, является тиоктовая кислота. Опыт ее применения составляет более полувека. Она применялась для лечения отравлений тяжелыми металлами и бледной поганкой, позднее появились сообщения об эффективности этого средства при ДПН.

Тиоктовая кислота – эндогенный антиоксидант (связывает свободные радикалы). Она состоит из липоамидной группы пирувата и альфа-кетоацидодегидрогеназного комплекса. В качестве коэнзима митохондриальных мультиферментных комплексов участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот. Тиоктовая кислота способствует снижению концентрации глюкозы в крови и увеличению гликогена в печени, а также снижению инсулинорезистентности, участвует в регулировании липидного и углеводного обменов, влияет на обмен холестерина, улучшает функцию печени, оказывает дезинтоксикационное действие при отравлении солями тяжелых металлов и других интоксикациях, оказывает гепатопротекторное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое, гипогликемическое действия. Улучшает трофику нейронов [13]. Механизм лечебного действия тиоктовой кислоты объясняют прежде всего ее антиоксидантным эффектом – способностью инактивировать свободные радикалы (гидроксильный, супероксидный, пероксильный) и повышать активность антиоксидантных систем организма (каталазы и супероксид дисмутазы), восстанавливая внутриклеточный уровень глутатиона и витамина Е [7, 17]. Противодействуя окислительному стрессу, тиоктовая кислота предупреждает ингибирование активности NO-синтетазы и усиливает кровоток в эндоневрии, улучшает микроциркуляцию, снижая риск ишемического поражения нервной ткани и увеличивая скорость проведения импульса по нерву [18].

При проведении мета-анализа исследований ALADIN, ALADIN–III, SYDNEY–I, NATHAN–II (неопубликованное), включившего 1258 пациентов, было показано, что тиоктовая кислота способствует уменьшению как субъективных, так и объективных проявлений невропатии, уменьшает болевой синдром, улучшает чувствительность, что подтверждается данными электрофизиологических исследований. Кроме того, они свидетельствуют о хорошей переносимости и безопасности тиоктовой кислоты как при парентеральном введении, так и при приеме внутрь [19]. В России тиоктовая кислота представлена в виде препарата Эспа-Липон немецкой компании Эспарма ГмбХ.

При тяжелых формах диабетической или алкогольной полинейропатии Эспа-Липон обычно назначают 1 раз в сутки в виде внутривенных капельных инфузий 24 мл раствора в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида (что соответствует 600 мг альфа-липоевой кислоты в сутки). Препарат рекомендуется применять в течение 2–4 недель. Растворы для инфузий следует вводить в течение 50 мин. Далее следует перейти на поддерживающую терапию в форме таблеток в дозе 600 мг/сут. Минимальный курс приема таблеток – 3 месяца. В некоторых случаях лекарственная терапия предполагает более длительное применение. Препарат принимают перорально независимо от приема пищи. Таблетку, покрытую оболочкой, рекомендуется глотать целиком не разжевывая и не измельчая, запивая достаточным количеством жидкости. Длительность курса лечения и дозы препарата определяет лечащий врач индивидуально для каждого пациента. Взрослым при ДПН обычно назначают по 600 мг 1 раз в день или по 200 мг 2–3 раза в день. При тяжелой форме ДПН обычно назначают по 600 мг препарата 3 раза в день. Иногда может потребоваться начальная терапия Эспа-Липоном в форме раствора для инъекций, в таком случае назначают по 600 мг препарата в виде внутривенной инфузии 1 раз в день в течение 10–20 дней (скорость инфузии не должна превышать 50 мг/мин), после чего переходят на пероральный прием поддерживающей дозы 600 мг/сут.

В качестве средства профилактики ДПН у взрослых пациентов, а также при нарушениях обмена веществ, заболеваниях печени и интоксикациях обычно назначают по 200 мг препарата 1–3 раза в день или по 600 мг препарата 1 раз в день. Доза препарата определяется в зависимости от характера заболевания и индивидуальных особенностей.


Литература


1. Аметов А.C., Строков И.А., Самигуллин Р. Антиоксидантная терапия диабетической полинейропатии. РМЖ. 2005;13(6):339–43.

2. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial. Фарматека. 2004;11(88):69–73.

3. Анциферов М.Б., Токмакова А.Ю., Галстян Г.Р., Удовиченко О.В. Синдром диабетической стопы. 2002.

4. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе диабетической нейропатии и возможность его коррекции препаратами α-липоевой кислоты. 2005;51(3):22–33.

5. Галстян Г.Р., Диабетическая полинейропатия. М., 2000.

6. Гурьева И.В. Профилактика, лечение, медико-социальная реабилитация и организация медико-социальной помощи больным с синдромом диабетической стопы. Дисс. докт. мед. наук., М., 2001.

7. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М., 2003.

8. Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю., Галиева О.Р. Лечение диабетической нейропатии. РМЖ. 2005;10:648–52.

9. Диабетическая периферическая сенсо-моторная полинейропатия. Патогенез, клиника, диагностика. Методические рекомендации. М., 2000.

10. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. М., 2000. С. 175–78.

11. Левин О.С. Принципы диагностики и лечения диабетической полиневропатии. Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия. 2011;2:52–60.

12. Левин О.С. Полиневропатии М., 2006. С. 161–63.

13. Зенков Н.К., Лапкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. М., 2001. 343 с.

14. Dyck P.J., Karnes J.L., O’Brien P.C. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity. Neurology. 1992;42;1164–170.

15. Dyck P.J., Litchy W.J., Lehman N.A., Nokanson J.L. et al. Variables influences neuropathic endpoints. The Rochester Diabetic Neuropathy Study of Heaithy Subjects. Neurology. 1995;45:1115–121.

16. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of Diabetes on the development and progression og long–term complication in insulin–dependent diabetes mellitus N. Engl. J. Med 1993;70:1009–18

17. Ziegler D. Diagnosis and Management of Diabetic Peripheral Neuropahty. Diabetic Medicine. 1996;13:34–8.

18. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J., et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant α-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia. 1995;38:1425–33.

19. Ziegler D, Nowak H., Kempler P., Meissner H.P., Lobisch M., Schütte K., Gries F.A. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant α-lipoic acid: a meta-analysis. Diaberic Medicine. 2004;21:114–21.


Об авторах / Для корреспонденции


О.Л. Бадалян – д.м.н., проф., ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; e-mail: epileptolog@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа