Возможности применения инсулина детемир при лечении сахарного диабета у беременных: доказанные преимущества и перспективы использования


Л.А. Руяткина (1), М.Ю. Сорокин (2)

1) ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Новосибирск; 2) МБУЗ НСО Городская клиническая больница № 1, Новосибирск
Хороший гликемический контроль в течение всей беременности обеспечивает снижение риска материнских, фетальных и неонатальных осложнений. Поэтому инсулинотерапия является основой терапии сахарного диабета 1 и 2 типов у беременных женщин, а также гестационного сахарного диабета. Цель обзора – анализ эффективности и безопасности применения инсулина детемир – первого базального аналога инсулина, одобренного к применению во время беременности (категория В, FDA). Улучшенные фармакокинетический и фармакодинамический профииь, низкая вариабельность действия и большая предсказуемость клинического эффекта инсулина детемир предоставляют оптимальный контроль гликемии при низком риске гипогликемий и нейтральном влиянии на массу тела. Клинические преимущества инсулина детемир подтверждены результатами клинических исследований у беременных женщин с диабетом, что позволяет рекомендовать инсулин детемир в качестве препарата первой линии при выборе инсулина длительного действия для лечения сахарного диабета у беременных.
Ключевые слова: инсулин детемир, аналоги инсулина, беременность, сахарный диабет

На 7-ом Международном симпозиуме «Диабет, гипертония, метаболический синдром и беременность» (The 7th Internetional DIP Symposium on Diabetes, Hypertension, Metabolic Syndrome, and Pregnancy) в марте 2007 г., были представлены данные о росте распространенности сахарного диабета (СД) у беременных женщин и более высоком уровне неонатальной заболеваемости и перинатальной смертности у женщин с различными формами СД по сравнению со всей популяцией. Эксперты констатировали, что цели Сент-Винсентской декларации 1989 г. [1], провозгласившей необходимость достижения благополучного вынашивания беременности женщинами с СД, аналогичного здоровым, до сих пор не достигнуты. В докладах по инсулинотерапии было отмечено, что на сегодняшний день накоплено не так много доказательств преимущества использования аналогов инсулина во время беременности, однако своевременное их применение может сыграть значимую роль в достижении целей Сент-Винсентской декларации [2]. Эти обстоятельства подчеркивают актуальность обсуждения возможностей применения современных инсулинов для лечения СД при беременности.

Инсулинотерапия служит основой терапии СД 1 типа (СД1) у беременных женщин, а также гестационного сахарного диабета (ГСД) и СД2 во время беременности, когда компенсации углеводного обмена и профилактики осложнений не удается достигнуть путем соблюдения диеты и модификации физической активности. Наибольший опыт применения во время беременности имеют препараты человеческих инсулинов, использование которых улучшает прогноз как для матери, так и для плода и новорожденного [3].

Доказанные преимущества аналогов инсулина в отношении улучшения гликемии натощак (при использовании базальных аналогов инсулина), постпрандиальной гликемии (при использовании аналогов инсулина ультракороткого действия), гликированного гемоглобина (HbA1c) при меньшем риске гипогликемий по сравнению с человеческими инсулинами [4] создали предпосылки к их использованию в отношении беременных женщин. В результате тщательной оценки эффективности и безопасности аналогов инсулина некоторые из них были одобрены к использованию при беременности: инсулин аспарт (НовоРапид), детемир (Левемир). Оба, согласно FDA (Food and Drug Administration), относятся к категории безопасности В.

Гипергликемия и прогноз беременности

Контроль углеводного обмена при беременности ассоциирован со снижением риска материнских, фетальных и неонатальных осложнений [5]. Принципиальными особенностями гликемического контроля во время беременности являются безупречный контроль гликемии уже в I триместре, в дальнейшем поддерживаемый на протяжении всей беременности, максимально приближенный к нормальным значениям уровень HbA1c при минимальном риске гипогликемий.

Гипергликемия в I триместре представляет наибольшую опасность в отношении невынашивания беременности [6–8] и формирования пороков развития плода, частота которых в группе беременных с СД1 в 2–10 раз превышает общепопуляционные значения [9–11]. Риски этих событий зависят от выраженности гипергликемии [12, 13] и значительно возрастают уже при уровне HbA1c, превышающем на 3 стандартных отклонения (СО) и более уровень HbA1c у здоровых женщин (>6,3%) [14–18].

После 12-й недели гестации гипергликемия приводит к гиперинсулинемии плода, его ускоренному росту и увеличению количества жировой ткани. Макросомия (масса тела новорожденного >4000–4500 г) развивается у 27–62% беременных женщин с СД, что в 3–6 раз чаще, чем у женщин без СД, у которых частота развития крупного плода составляет примерно 10% [19]. Макросомия в свою очередь ассоциируется с увеличением частоты оперативных родов и акушерского травматизма, антенатальной гибели плода, неонатальных осложнений, включая гипогликемию, гипертрофическую кардиомиопатию, полицитемию, гипербилирубинемию [14]. Долгосрочные наблюдения за детьми, рожденными от матерей с декомпенсацией углеводного обмена во время беременности, свидетельствуют о более частом развитии у них интеллектуальных и психомоторных нарушений [14]. Макросомия и фетальная гиперинсулинемия увеличивают риск ожирения и нарушений углеводного обмена в течение последующей жизни [14, 20].

Достижение целевых значений гликемии во время беременности – трудновыполнимая задача. Добиться стабильной эугликемии удается только 40–60% женщин с прегестационным СД, что объясняется наличием во время беременности дополнительных факторов, препятствующих обеспечению уровня инсулинемии, соответствующего уровню гликемии. К этим факторам относятся постоянно изменяющаяся потребность в инсулине; снижение чувствительности к инсулину в результате физиологического гиперкортизолизма, физиологической гиперпролактинемии, увеличения массы жировой ткани, увеличения активности плацентарной инсулиназы (что в свою очередь способствует значительному уменьшению периода полувыведения препаратов инсулина, а также необходимости увеличения частоты инъекций базального инсулина); нарушение распознавания гипогликемий; явления токсикоза, способствующие несоответствию дозы введенного инсулина короткого/ультракороткого действия и потребляемых углеводов [21].

Сахарный диабет и фетальное программирование

Согласно данным Датского когортного исследования, целью которого было наблюдение до 30-летнего возраста за детьми (n=1 781 576) [22], рожденными от матерей с прегестационным СД2, выявлено значительное увеличение риска злокачественных новообразований (относительный риск [ОР]=2,2, 95% доверительный интервал [ДИ – 1,5–3,2). В то же время у детей, рожденных женщинами с прегестационным СД1, отмечен повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ОР=2,2, 95% ДИ – 1,6–3,0) и СД2 (ОР=1,4, 95% ДИ – 1,1–1,7), ГСД (ОР=1,3, 95% ДИ – 1,1–1,6).

Результаты крупных исследований свидетельствуют, что большая масса тела новорожденного, часто являющаяся следствием СД у матери, увеличивает риски онкологических заболеваний: рака молочной железы [23], рака простаты [24], колоректального рака [25], рака эндометрия [26], астроцитом [27–29], острого лимфобластного лейкоза и миелолейкоза, причем в большей степени в детском возрасте [30].

Уже в раннем возрасте дети, рожденные от матерей с СД, имеют более выраженную инсулинорезистентность и более высокие кардиометаболические риски [31, 32]. Результаты длительного наблюдения показали положительную корреляцию уровня гликемии на протяжении беременности у матери с СД1 и значениями гликемии натощак, индекса массы тела, систолического артериального давления у их детей во взрослом возрасте [33]. Итак, можно предположить, что гипергликемия матери оказывает особый внутриутробный «отпечаток» (imprinting) на их детей. То есть имеет место комплексный вклад фетального программирования и генетических факторов в формирование различных патологических состояний в будущем у детей, рожденных от матерей, страдавших СД. В подобной ситуации важно учитывать любые детали, способствующие адекватному контролю СД во время беременности.

Вариабельность гликемии, риск гипогликемий и исходы беременности

В I триместре беременности глюкоза активно поглощается формирующейся плацентой и периферическими тканями, снижается уровень субстратов глюконеогенеза (в первую очередь аминокислот) и, соответственно, продукции глюкозы печенью, что приводит к снижению гликемии, особенно в утренние часы. Как следствие, потребность в инсулине снижается на 10–20% от исходной [34]. В результате этого частота тяжелых гипогликемий при СД1 в этот период может возрастать практически в 3 раза, а гипогликемических ком – более чем в 2 раза по сравнению с прегестационным периодом [35].

Установлены предикторы тяжелых гипогликемий в I триместре беременности: тяжелые гипогликемии до беременности, длительность СД более 10 лет, HbA1c<6,5%, суточная доза инсулина >1 ЕД/кг массы тела [35]. Развитию гипогликемий в I триместре беременности может также способствовать ранний токсикоз беременных и вынужденный отказ от адекватного потребления углеводов.

На этом фоне важно учитывать особенности фармакокинетики базальных инсулинов. Так, введение инсулина НПХ (нейтральный протамин Хагедорна) перед сном нередко является причиной ночных гипогликемий вследствие особенностей фармакокинетики этого инсулина, т.к. пик его действия приходится на 3–4 часа ночи. Кроме того, одним из главных препятствий на пути к достижению оптимального гликемического контроля нередко является вариабельность фармакокинетического и фармакодинамического профиля препаратов инсулина [36, 37]. Вариабельность абсорбции инсулина НПХ из области инъекции колеблется от 10 до 52%, что объясняет непредсказуемость его действия и повышение риска гипогликемий у беременных женщин [38].

Инсулин детемир (Левемир) характеризуется более медленной и плавной абсорбцией благодаря высокой способности к самоассоциации молекул в гексамеры в подкожно-жировой клетчатке и к обратимому связыванию с альбуминами крови через остаток миристиновой кислоты, присоединенной к лизину в положении В29 [39]. Поэтому инсулин детемир характеризуется более медленным началом действия, менее выраженным пиком действия и более продолжительным действием по сравнению с инсулином НПХ [40, 41].

Фармакодинамические исследования показали, что при СД1 и СД2 инсулин детемир обладает значительно меньшей вариабельностью действия (на 21% и 41% ниже, чем инсулины гларгин и НПХ) [41–43] и как следствие – более предсказуемым сахароснижающим эффектом, чем другие базальные инсулины (рис. 1). Впоследствии меньшая вариабельность действия инсулина детемир была продемонстрирована в ряде клинических исследований пациентов с СД [44, 45].

Невысокая вариабельность абсорбции детемира лежит в основе меньшего риска гипогликемий по сравнению с инсулином НПХ [46]. В клинических исследованиях пациентов с СД1 и СД2 показано снижение общего числа гипогликемий и ночных гипогликемий при использовании детемира по сравнению с инсулином НПХ [47–49]. Большой практический интерес представляют данные исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, показавшего, что введение детемира сопровождается улучшением чувствительности и распознавания гипогликемий по сравнению с человеческим инсулином [50].

Кроме того, установлена связь вариабельности гликемии с автономным дисбалансом [51] и выраженностью оксидативного стресса [52] у пациентов с СД1 и СД2. Ранее было показано, что оксидативный стресс является ведущим звеном патогенеза обусловленных гипергликемией пороков развития у плода [53, 54], а также способствует увеличению частоты спонтанных абортов, привычного невынашивания беременности, преэклампсии, задержки внутриутробного роста плода [55]. Доказано также негативное влияние оксидативного стресса, обусловленного высокой вариабельностью гликемии, с риском микро- и макрососудистых осложнений СД [56, 57].

Следует также учитывать, что терапия с использованием аналогов инсулина способствует улучшению качества жизни, удовлетворенности пациентов лечением, повышению приверженности терапии [58], что имеет особое значение при лечении диабета у беременных женщин. Эксперты IDF (International Diabetes Federation) считают, что с учетом ограниченного опыта использования аналогов инсулина решение о выборе препарата инсулина во время беременности должно быть согласовано с самой пациенткой, принимая во внимание возможность достижения лучшей компенсации углеводного обмена при их применении [59].

Влияние детемира на массу тела

Контроль массы тела при планировании беременности и ее ведении у пациенток с СД особенно важны. Ожирение у матери повышает риск пороков развития плода [60, 61], а также ассоциировано с повышенным риском неблагоприятных исходов беременности, включая артериальную гипертензию, преэклампсию, ГСД, потребность в индуцировании родов, кесарева сечения, мертворождений, перинатальной смертности, макросомии, преждевременных родов, ожирения у ребенка и возникновения СД2 у потомков [61, 62].

Установлено, что до трети беременных женщин имеют избыточную прибавку массы тела за время беременности [63]. Прибавка массы тела более 16 кг за беременность у пациенток с ГСД, получающих инсулинотерапию, может увеличивать риск большого плода для данного гестационного возраста в 6 раз [64]. При этом прибавка массы тела в I триместре в большей степени определяет конечную массу тела плода, чем прибавка в III триместре. Так, увеличение массы тела на каждый 1 кг в I триместре увеличивает прибавку массы тела плода на 31 г (р<0,0007), во II триместре – на 26 г (р<0,007), а в III триместре не оказывает статистически значимого влияния на массу тела плода [65]. В целом сочетание СД и ожирения во время беременности вносит значительный вклад в фетальное программирование, приводящее к негативным последствиям в последующих поколениях (рис. 2).

Несмотря на негативное влияние ожирения на течение и исходы беременности, беременным женщинам не рекомендованы диеты, направленные на уменьшение массы тела. В то же время у беременных женщин с ГСД и избыточной массой тела снижение калорийности рациона до 30% от привычного потребления [66] не приводит к развитию кетоза и не оказывает какого-либо негативного влияния [67]. Согласно данным Кокрановского систематического обзора клинических исследований, соблюдение диеты способствует уменьшению прибавки массы тела во время беременности (в среднем на 1,92 кг; р=0,03) и риска кесарева сечения (ОР=0,75; 95% ДИ – 0,60–0,94; p=0,013). При этом соблюдение диеты значимо не влияет на массу тела новорожденных, риск преэклампсии, ГСД, преждевременные роды [68].

Традиционно улучшение гликемического контроля на фоне инсулинотерапии ассоциируется с увеличением массы тела [69]. Отсутствие негативного влияния на динамику массы тела при СД1 [48, 70] и менее выраженная тенденция к прибавке массы тела у пациентов с СД2 [49, 7] на фоне терапии инсулином детемир могут иметь дополнительные преимущества в отношении прогноза при лечении СД на фоне беременности.

Подобное влияние инсулина детемир (Левемир) на массу тела может быть обусловлено его центральным влиянием, а также способностью участвовать в регуляции чувства голода и насыщения в центральной нервной системе, снижением риска гипогликемий, большей гепатоселективностью, более низким липотропизмом и способностью снижать инкретиновую дисфункцию через повышение секреции глюкагоноподобного пептида-1 [72–75]. Эти результаты, полученные при анализе данных больных диабетом вне беременности, позволяют предполагать новые дополнительные возможности в терапии пациенток, испытывающих трудности в контроле прибавки массы тела во время беременности.

Особенности подходов к инсулинотерапии ГСД

Распространенность ГСД продолжает расти во всем мире. Исследование HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome), одного из крупнейших исследований в истории акушерства [76], показало, что риски неблагоприятных исходов беременности возрастают даже при минимально выраженной впервые возникшей гипергликемии. На основании результатов данного исследования, эксперты IADPSG (International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups), а также Российской ассоциации эндокринологов и Российской ассоциации акушеров-гинекологов приняли новые критерии диагностики ГСД и целей самоконтроля [77, 78]. В соответствии с ними для минимизации риска неблагоприятных исходов беременности необходимо стремиться к поддержанию гликемии натощак и перед приемами пищи от 3,3 до 5,1 ммоль/л и до 7,0 ммоль/л через час после приемов пищи.

Характерной особенностью ГСД является ведущий вклад инсулинорезистентности в патогенез гипергликемии, для преодоления которой в ряде случаев требуется использование высоких доз экзогенного инсулина, что сопровождается увеличением риска гипогликемий.

При наличии у беременной женщины с ГСД потребности в прандиальной коррекции гликемии базис-болюсный режим инсулинотерапии доказал преимущества по сравнению с использованием готовых смесей инсулина и инсулина короткого действия как в отношении достижения лучшего метаболического контроля, так и исходов беременности [79].

При проведении инсулинотерапии ГСД достижение стабильных показателей гликемии в узком терапевтическом диапазоне диктует необходимость выбора препаратов со стабильным фармакокинетическим и фармакодинамическим профилем, слабо выраженным пиком действия при минимальном риске гипогликемий и отсутствии негативного влияния на массу тела.

Использование детемира во время беременности: взгляд с позиций доказательной медицины

Первые публикации о результатах ретроспективного анализа случаев применения детемира (инсулина Левемир) при беременности появились в 2009–2010 гг. Была продемонстрирована удовлетворительная безопасность детемира для матери и плода при наблюдении за 11 пациентками с СД1 [80, 81]. Ранее было показано более низкое сродство детемира к рецептору инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) и, соответственно, более низкий митогенный потенциал по сравнению с человеческим инсулином [82]. Это позволило предположить его безопасность в отношении тератогенеза, что подтвердили результаты недавно опубликованного клинического исследования с участием 470 женщин с СД1 [83].

В отличие от гларгина детемир (Левемир) изучался у беременных женщин с СД1 в специально спланированном проспективном рандомизированном исследовании, в котором сравнивали эффективность и безопасность применения инсулина детемир и НПХ (оба в комбинации с инсулином аспарт) (n=310) [84]. Рандомизация проведена в течение 12 месяцев до зачатия (48%) или на 8–12-й неделях беременности (52%).

Результаты исследования показали, что при лечении СД1 у беременных инсулин детемир не уступает инсулину НПХ по степени достигнутой компенсации углеводного обмена. Уровень HbA1c на 36-й неделе беременности (первичная конечная точка) в группах терапии детемиром и НПХ значимо не различался (6,27 и 6,33% соответственно). При этом уровень гликемии натощак был значительно ниже в группе детемира как на 24-й (5,4 против 6,3 ммоль/л; р=0,012), так и на 36-й неделях беременности (4,8 против 5,4 ммоль/л; р=0,017) при сравнимой частоте легких и тяжелых гипогликемий.

Последующий анализ влияния терапии детемиром (инсулином Левемир) и НПХ на исходы беременности показал отсутствие достоверных различий в частоте развития неблагоприятных исходов беременности для матери и плода (в т.ч. формирования пороков развития) при использовании инсулинов детемир и НПХ [83]. У 8 новорожденных каждой группы были выявлены врожденные пороки развития [5,6% (n=8/142) на детемире и 5,5% (n=8/145) на НПХ]. Частота развития других побочных эффектов также существенно не различалась в группах лечения.

В группе детемира и НПХ были 128 и 136 живорожденнных детей, 11 и 9 ранних самопроизвольных абортов, 1 и 2 случая перинатальной смерти соответственно. Не было получено достоверных различий в отношении исходов беременностей, частоте самопроизвольных абортов, частоте развития преэклампсии, пороков развития, макросомии плода, преждевременных родов, мертворождений, перинатальной смертности, неонатальной гипогликемии. Родоразрешение было достоверно на более позднем гестационном сроке в группе детемира по сравнению с НПХ: 38,2 против 37,8 недели соответственно, различие – на 0,49 недели (95% ДИ 0,11–0,88; p=0,012). Схожие результаты в отношении родоразрешения женщин на более позднем сроке гестации были получены также в исследовании, сравнивавшем терапию СД1 во время беременности другим аналогом инсулина аспарта по сравнению с человеческим инсулином короткого действия [85], что предполагает достижение большей зрелости плода на момент родов.

Исследование E.R. Mathiesen и соавт. убедительно продемонстрировало, что терапия детемиром (инсулином Левемир), инициированная на этапе планирования беременности, позволяет достигать более низких уровней гликемии натощак и HbA1c без увеличения риска гипогликемий [84]. Эти показатели чрезвычайно важны для снижения риска неблагоприятных исходов беременности. Таким образом, в настоящее время имеется достаточно доказательств того, что инсулин детемир (Левемир) имеет подтвержденные исследованиями клинические преимущества перед другими базальными инсулинами при лечении диабета у беременных женщин, и у практикующего врача нет объективных оснований для ограничения его применения или замены на инсулин НПХ во время беременности.

Заключение

Результаты исследования HAPO, получившего всемирную известность [76], наглядно обозначили континуум связи впервые возникшей гипергликемии с риском развития неблагоприятных исходов беременности. Также не вызывает сомнений ассоциаация между степенью нарушения углеводного обмена при прегестационном СД с риском пороков развития, невынашивания беременности и макросомии плода [7, 18, 86].

В то же время достижение околонормальных значений гликемии во время беременности представляется чрезвычайно сложной задачей, часто остающейся нерешенной, особенно при СД1. В частности, имеются сложности при имитации физиологического профиля базальной и прандиальной секреции инсулина, необходимых для поддержания стабильных значений гликемии, не решена проблема гипогликемий. Ограничены доказательства, позволяющие установить «золотой» стандарт в инсулинотерапии прегестационного СД во время беременности.

Рассмотренные в настоящем обзоре преимущества инсулина детемир (Левемир) в реальной клинической практике могут оказаться значимыми при выборе базального инсулина для лечения СД во время беременности. Улучшенные фармакокинетический и фармакодинамический профили детемира (в т.ч. слабо выраженная вариабельность действия), а также результаты клинических исследований у пациентов с СД1 и СД2 вне беременности говорят о достижении лучшего контроля гликемии при более низком риске гипогликемий и нейтральном влиянии на массу тела. Клинические преимущества детемира (инсулина Левемир) были подтверждены в исследованиях у беременных пациенток с СД. Эти данные послужили основанием к пересмотру и изменению категории безопасности инсулина детемир (Левемир) во время беременности с С на В (согласно FDA) и внесению изменений в информацию по его медицинскому применению с расширением показаний к использованию детемира в отношении беременных женщин (Инструкция по применению препарата ЛевемирФлексПен® для специалистов. Доступна на: http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/levemir-flexpen.htm).

Все вышесказанное является весомым аргументом в пользу предпочтительности использования детемира (инсулина Левемир) как на этапе планирования беременности для достижения целевых значений гликемического контроля и околонормального уровня HbA1c, так и во время беременности, что способно приводить к снижению рисков врожденных пороков развития и невынашивания беременности.


Литература

  1. Diabetes Care and Research in Europe. The Saint Vincent Declaration. Diabet Med. 1990;7(4):360.
  2. Тиселько А.В. Международный симпозиум «Диабет, Гипертония, Метаболический синдром и Беременность», 13–16 марта 2013 г., Флоренция, Италия. Сахарный диабет. 2013;(1):106–7.
  3. Jovanovic-Peterson L., Kitzmiller J.L., Peterson C.M. Randomized trial of human versus animal species insulin in diabetic pregnant women: improved glycemic control, not fewer antibodies to insulin, influences birth weight. Am. J. Obstet. Gynecol. 1992;167:1325–30.
  4. Rossetti P., Porcellati F., Fanelli C.G., Perriello G., Torlone E., Bolli G.B. Superiority of insulin analogues versus human insulin in the treatment of diabetes mellitus. Arch. Physiol. Biochem. 2008;114(1):3–10.
  5. Kitzmiller J.L., Block J.M., Brown F.M., Catalano P.M., Conway D.L., Coustan D.R., Gunderson E.P., Herman W.H., Hoffman L.D., Inturrisi M., Jovanovic L.B., Kjos S.I., Knopp R.H., Montoro M.N., Ogata E.S., Paramsothy P., Reader D.M., Rosenn B.M., Thomas A.M., Kirkman M.S. Managing preexisting diabetes for pregnancy: summary of evidence and consensus recommendations for care. Diabetes Care. 2008;31(5):1060–79.
  6. Key T.C., Giuffrida R., Moore T.R. Predictive value of early pregnancy glycohemoglobin in the insulintreated diabetic patient. Am. J. Obstet. Gynecol. 1987;156:1096–100.
  7. Mills J.L., Simpson J.L., Driscoll S.G., Jovanovic-Peterson L., Van Allen M., Aarons J.H., Metzger B., Bieber F.R., Knopp R.H., Holmes L.B., et al. Incidence of spontaneous abortion among normal women and insulin-dependent diabetic women whose pregnancies were identified within 21 days of conception. N. Engl. J. Med. 1988;319:1617–23.
  8. Rosenn B., Miodovnik M., Combs C.A., Khoury J., Siddiqi T.A. Preconception management of insulin-dependent diabetes: improvement of pregnancy outcome. Obstet. Gynecol. 1991;77:846–49.
  9. Casson I.F., Clarke C.A., Howard C.V., McKendrick O., Pennycook S., Pharoah P.O., Platt M.J., Stanisstreet M., van Velszen D., Walkinshaw S. Outcomes of pregnancy in insulin dependent diabetic women: results of a five year population cohort study. BMJ. 1997;315:275–78.
  10. Evers I.M., de Valk H.W., Visser G.H. Risk of complications of pregnancy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands. BMJ. 2004;328:915.
  11. Macintosh M.C., Fleming K.M., Bailey J.A., Doyle P., Modder J., Acolet D., Golightly S., Miller A. Perinatal mortality and congenital anomalies in babies of women with type 1 or type 2 diabetes in England, Wales, and Northern Ireland: population based study. BMJ. 2006;333:177.
  12. Kitzmiller J.L., Buchanan T.A., Kjos S., Combs CюAю, Ratner R.E. Pre-conception care of diabetes, congenital malformations, and spontaneous abortions (ADA Technical Review). Diabetes Care 1996;19:514–41.
  13. Ray J.G., O’Brien T.E., Chan W.S. Preconception care and the risk of congenital anomalies in the offspring of women with diabetes mellitus: a meta-analysis. QJM. 2001;94:435–44.
  14. Kitzmiller J.L., Block J.M., Brown F.M., et al. Management of Preexisting Diabetes and Pregnancy. Alexandria, Virginia: American Diabetes Association. 2008.
  15. Suhonen L., Hiilesmaa V., Teramo K. Glycemic control during early pregnancy and fetal malformations in women with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2000;43:79–82.
  16. Temple R., Aldridge V., Greenwood R., Heyburn P., Sampson M., Stanley K. Association between outcome of pregnancy and glycemic control in early pregnancy in type 1 diabetes. BMJ. 2002;325:1275–76.
  17. Kerssen A., Evers I.M., de Valk H.W., Visser G.H. Poor glucose control in women with type 1 diabetes mellitus and ‘safe’ hemoglobin A1C values in the first trimester of pregnancy. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2003;13:309–13.
  18. Nielsen G.L., Moller M., Sorensen H.T. HbA1C in early pregnancy and pregnancy outcomes: a Danish population-based cohort study of 573 pregnancies in women with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2006;29:2612–16.
  19. Gabbe S.G., Graves C. Management of diabetes mellitus complicating pregnancy. Obstet. Gynecol. 2003;102:857–68.
  20. Fetita L.S., Sobngwi E., Serradas P., Calvo F., Gautier J.F. Consequences of fetal exposure to maternal diabetes in offspring. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006;91:3714–24.
  21. Kauffman R.P. The Diabetes in Pregnancy Dilemma: Leading Change with Proven Solutions. J. Am. Med. Assoc. 2006;296:1530–31.
  22. Wu C.S., Nohr E.A., Bech B.H., et al. Long-term health outcomes in children born to mothers with diabetes: a population-based cohort study. PLoS. One. 2012;7(5):e36727.
  23. Mellemkjaer L., Olsen M.L., Sorensen H.T., Sоrensen H.T., Thulstrup A.M., Olsen J., Olsen J.H. Birth weight and risk of early-onset breast cancer (Denmark). Cancer Causes Control. 2003;14:61–4.
  24. Nilsen T.I., Romundstad P.R., Troisi R., Vatten L.J. Birth size and subsequent risk for prostate cancer: a prospective population-based study in Norway. Int. J. Cancer. 2005;113:1002–04.
  25. Nilsen T.I., Romundstad P.R., Troisi R., Potischman N., Vatten L.J. Birth size and colorectal cancer risk: a prospective population-based study. Gut. 2005;54:728–32.
  26. McCormack V.A., dos Santos Silva I., Koupil I., Leon D.A., Lithell H.O. Birth characteristics and adult cancer incidence: Swedish cohort of over 11,000 men and women. Int. J. Cancer. 2005;115(4):611–17.
  27. Heuch J.M., Heuch I., Akslen L.A., Kvale G. Risk of primary childhood brain tumors related to birth characteristics: a Norwegian prospective study. Int. J. Cancer. 1998;77:498–503.
  28. Von Behren J., Reynolds P. Birth characteristics and brain cancers in young children. Int. J. Epidemiol. 2003;32:248–56.
  29. Mogren I., Malmer B., Tavelin B., Damber L. Reproductive factors have low impact on the risk of different primary brain tumours in offspring. Neuroepidemiology 2003;22:249–54.
  30. Hjalgrim L.L., Westergaard T., Rostgaard K., Schmiegelow K., Melbye M., Hjalgrim H., Engels E.A. Birth weight as a risk factor for childhood leukemia: a meta-analysis of 18 epidemiologic studies. Am. J. Epidemiol. 2003;158:724–35.
  31. Krishnaveni G.V., Veena S.R., Hill J.C., Kehoe S., Karat S.C., Fall C.H. Intrauterine exposure to maternal diabetes is associated with higher adiposity and insulin resistance and clustering of cardiovascular risk markers in Indian children. Diabetes Care. 2010;33:402–04.
  32. Tam W.H., Ma R.C., Yang X., Li A.M., Ko G.T., Kong A.P., Lao T.T., Chan M.H., Lam C.W., Chan J.C. Diabetes Care; 2010. Glucose Intolerance and Cardiometabolic Risk in adolescent exposed to maternal Gestational Diabetes–a 15-year follow-up study. Diabetes Care. 2010;33(6):1382–84.
  33. Khoury J.C., Dolan L.M., Vandyke R., Rosenn B., Feghali M., Miodovnik M. Fetal development in women with diabetes: imprinting for a life-time? J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2012;25(1):11–4.
  34. Jovanovic L., Knopp R.H., Brown Z., Conley M.R., Park E., Mills J.L., Metzger B.E., Aarons J.H., Holmes L.B., Simpson J.L. Declining insulin requirement in the late first trimester of diabetic pregnancy. Diabetes Care. 2001;24(7):1130–36.
  35. Evers I.M., ter Braak E.W., de Valk H.W., van Der Schoot B., Janssen N., Visser G.H. Risk indicators predictive for severe hypoglycemia during the first trimester of type 1 diabetic pregnancy. Diabetes Care. 2002;25(3):554–59.
  36. Scholtz H.E., van Niekerk M., Meyer B.H., Rosenkranz B. An assessment of the variability in the pharmacodynamics (glucose lowering effect) of HOE901 compared to NPH and ultralente human insulins using the euglycaemic clamp technique (Abstract). Diabetologia. 1999;42(Suppl. 1):A235.
  37. Ziel F.H., Davidson M.B., Harris M.D., Rosenberg C.S. The variability in the action of unmodified insulin is more dependent on changes in tissue insulin sensitivity than on insulin absorption. Diabet. Med. 1988;5(7):662–66.
  38. Jovanovic L., Pettitt D.J. Treatment with insulin and its analogs in pregnancies complicated by diabetes. Diabetes Care. 2007;30(Suppl. 2):S220–24.
  39. Kurtzhals P. Engineering predictability and protraction in a basal insulin analogue: the pharmacology of insulin detemir. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2004;28(Suppl. 2):S23–8.
  40. Heinemann L., Sinha K., Weyer C., Loftager M., Hirschberger S., Heise T. Time-action profile of the soluble, fatty acid acylated, long-acting insulin analogue NN304. Diabet. Med. 1999;16(4):332–38.
  41. Pieber T.R., Plank J., Goerzer E., et al. Duration of action, pharmacodynamic profile and between-subject variability of insulin detemir in subjects with type 1 diabetes (Abstract). Diabetes. 2002;51(Suppl. 2):A53.
  42. Klein O., Lynge J., Endahl L., Damholt B., Nosek L., Heise T. Albumin-bound basal insulin analogues (insulin detemir and NN344): comparable time-action profiles but less variability than insulin glargine in type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2007;9(3):290–99.
  43. Heise T., Nosek L., Ronn B.B., Endahl L., Heinemann L., Kapitza C., Draeger E. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes. 2004;53(6):1614–20.
  44. Russell-Jones D., Simpson R., Hylleberg B., Draeger E., Bolinder J. Effects of QD insulin detemir or neutral protamine hagedorn on blood glucose control in patients with Type 1 diabetes mellitus using a basal-bolus regimen. Clinical. Therapeutics. 2004;26(5):724–36.
  45. Tone A., Iseda I., Higuchi C., Tsukamoto K., Katayama A., Matsushita Y., Hida K., Wada J, Shikata K. Comparison of insulin detemir and insulin glargine on glycemic variability in patients with Type 1 and Type 2 diabetes. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2010;118:320–24.
  46. Heller S., Kim H., Draeger E. Within-person variation in fasting blood glucose is correlated to incidence of hypoglycaemia in people with Type 1 diabetes treated with insulin detemir and NPH insulin
  47. Vague P., Selam J.L., Skeie S., De Leeuw I., Elte J.W., Haahr H., Kristensen A., Draeger E. Insulin detemir is associated with more predictable glycemic control and reduced risk of hypoglycemia than NPH insulin in patients with type 1 diabetes on a basal-bolus regimen with premeal insulin aspart. Diabetes Care. 2003;26:590–96.
  48. De Leeuw I., Vague P., Selam J.L., Skeie S., Lang H., Draeger E., Elte J.W. Insulin detemir used in basal-bolus therapy in people with type 1 diabetes is associated with a lower risk of nocturnal hypoglycaemia and less weight gain over 12 months in comparison to NPH insulin. Diabetes Obes. Metab. 2005;7:73–82.
  49. Raslova K., Bogoev M., Raz I., Leth G., Gall M.A., Hancu N. Insulin detemir and insulin aspart: a promising basal-bolus regimen for type 2 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract. 2004;66:193–201.
  50. Tschritter O., Schafer S.A., Klett J., Pfafflin A., Haring H.U., Hennige A.M., Fritsche A. Insulin detemir causes increased symptom awareness during hypoglycaemia compared to human insulin. Diabetes Obes. Metab. 2009;11(11):1017–26.
  51. Fleischer J. Diabetic autonomic imbalance and glycemic variability. J. Diabetes Sci. Technol. 2012;6(5):1207–15.
  52. Standl E., Schnell O., Ceriello A. Postprandial hyperglycemia and glycemic variability: should we care? Diabetes Care. 2011;34(Suppl. 2):S120–7.
  53. Chang T.I., Horal M., Jain S.K., Wang F., Patel R., Loeken M.R. Oxidant regulation of gene expression and neural tube development: Insights gained from diabetic pregnancy on molecular causes of neural tube defects. Diabetologia. 2003;46:538–45.
  54. Li R., Chase M., Jung S.K., Smith P.J., Loeken M.R. Hypoxic stress in diabetic pregnancy contributes to impaired embryo gene expression and defective development by inducing oxidative stress. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005;289:E591–99.
  55. Agarwa A.l., Aponte-Mellado A., Premkumar B.J., Shaman A., Gupta S. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review. Reprod. Biol. Endocrinol. 2012;10:49.
  56. Siegelaar S.E., Holleman F., Hoekstra J.B., DeVries J.H. Glucose variability; does it matter? Endocr. Rev. 2010;31(2):171–82.
  57. Johnson E.L. Glycemic variability in type 2 diabetes mellitus: oxidative stress and macrovascular complications. Adv. Exp. Med. Biol. 2012;771:139–54.
  58. Hartman I. Insulin analogs: impact on treatment success, satisfaction, quality of life, and adherence. Clin. Med. Res. 2008;6(2):54–67.
  59. International Diabetes Federation Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline on Pregnancy and Diabetes. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2009. Available at: http://www.idf.org/global-guideline-pregnancy-and-diabetes. Accessed April 1, 2010.
  60. Stothard K.J., Tennant P.W.G., Bell R., Rankin J. Maternal overweight and obesity and the risk of congenital anomalies: A systematic review and meta-analysis. JAMA. 2009;301:636–50.
  61. Ramachenderan J., Bradford J., McLean M. Maternal obesity and pregnancy complications: a review. Aust. NZ. J. Obstet. Gynaecol. 2008;48:228–35.
  62. Dennedy M.C., Avalos G., O’Reilly M.W., O’Sullivan E.P., Dunne F.P. The impact of maternal obesity on gestational outcomes. Ir. Med. J. 2012;105(Suppl. 5):23–5.
  63. Schieve L.A., Cogswell M.E., Scanlon K.S. Trends in pregnancy weight gain within and outside ranges recommended by the Institute of Medicine in a WIC population. Matern. Child. Health J. 1998;2:111–16.
  64. Most O., Langer O. Gestational diabetes: maternal weight gain in relation to fetal growth, treatment modality, BMI and glycemic control. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2012;25(11):2458–63.
  65. Brown J.E., Murtaugh M.A., Jacobs D.R., Jr. Margellos H.C. Variation in newborn size according to pregnancy weight change by trimester. Am. J. Clin. Nutr. 2002;76:205–09.
  66. American Diabetes Association. Gestational diabetes mellitus (position statement). Diabetes Care. 2004;27(Suppl. 1):S88–90.
  67. Rae A., Bond D., Evans S., North F, Roberman B., Walters B. A randomized controlled trial of dietary energy restriction in the management of obese women with gestational diabetes. Aust. NZ. J. Obstet. Gynaecol. 2000;40:416–22.
  68. Tanentsapf I., Heitmann B.L., Adegboye A.R. Systematic review of clinical trials on dietary interventions to prevent excessive weight gain during pregnancy among normal weight, overweight and obese women. BMC Pregnancy Childbirth. 2011;11:81.
  69. Russell-Jones D., Khan R. Insulin-associated weight gain in diabetes: causes, effects and coping strategies. Diabetes Obes. Metab. 2007;9:799–812.
  70. Home P., Bartley P., Russell-Jones D., et al. Study to Evaluate the Administration of Detemir Insulin Efficacy, Safety and Suitability (STEADINESS) Study Group. Insulin detemir offers improved glycemic control compared with NPH insulin in people with type 1diabetes: a randomized clinical trial. Diabetes Care. 2004;27:1081–714.
  71. Hermansen K., Davies M., Derezinski T., Martinez Ravn G., Clauson P., Home P. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29:1269–74.
  72. Hordern S.M.V., Wright J.E., Umpleby A.M., Shojaee-Moradie F., Amiss J., Russell-Jones D.L. Comparison of the effects on glucose and lipid metabolism of equipotent doses of insulin detemir and NPH insulin with a 16-h euglycaemic clamp. Diabetologia. 2005;48:420–26.
  73. Hermansen K., Davies M. Does insulin detemir have a role in reducing risk of insulin-associated weight gain? Diabetes Obesity and Metabolism. 2007;9:209–17.
  74. Hallschmid M., Jauch-Chara K., Korn O., Mölle M., Rasch B., Born J., Schultes B., Kern W. Euglycemic infusion of insulin detemir compared with human insulin appears to increase direct current brain potential response and reduces food intake while inducing similar systemic effects. Diabetes. 2010;59:1101–07.
  75. Zachariah S., Sheldon B., Shojaee-Moradie F., Jackson N.C., Backhouse K., Johnsen S., Jones R.H., Umpleby A.M., Russell-Jones D.L. Insulin detemir reduces weight gain as a result of reduced food intake in patients with Type 1 diabetes. Diabetes Care. 2011;34:1487–91.
  76. Metzger B.E., Lowe L.P., Dyer A.R., Trimble E.R., Chaovarindr U., Coustan D.R., Hadden D.R., McCance D.R., Hod M., McIntyre H.D., Oats J.J., Persson B., Rogers M.S., Sacks D.A.; HAPO Study Cooperative Research Group. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N. Engl. J. Med. 2008;358:1991–2002.
  77. Дедов И.И., Краснопольский В.И., Сухих Г.Т. от имени рабочей группы Российский национальный консенсус «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение». Сахарный диабет. 2012;(4):4–10.
  78. Lapolla A., Dalfra' M.G., Ragazzi E., et al. New International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG) recommendations for diagnosing gestational diabetes compared with former criteria: a retrospective study on pregnancy outcome. Diabet. Med. 2011;28:1074–77.
  79. Nachum Z., Ben-Shlomo I., Weiner E., Shalev E. Twice daily versus four times daily insulin dose regimens for diabetes in pregnancy: randomised controlled trial. BMJ. 19996;319(7219):1223–27.
  80. Lapolla A., Di Cianni G., Bruttomesso D., Dalfrа M.G., Fresa R., Mello G., Napoli A., Romanelli T., Sciacca L., Stefanelli G., Torlone E., Mannino D. Use of insulin detemir in pregnancy: a report on 10 Type 1 diabetic women. Diabet. Med. 2009;26(11):1181–82.
  81. Sciacca L., Marotta V., Insalaco F., Tumminia A., Squatrito S., Vigneri R., Ettore G. Use of insulin detemir during pregnancy. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2010;20(4):e15–6.
  82. Kurtzhals P., Schаffer L., Sоrensen A., Kristensen C., Jonassen I., Schmid C., Trüb T. Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes. 2000;49(6):999–1005.
  83. Hod M., Mathiesen E.R., Jovanoviс L., McCance D.R., Ivanisevic M., Durаn-Garcia S., Brоndsted L., Nazeri A., Damm P. A randomized trial comparing perinatal outcomes using insulin detemir or neutral protamine Hagedorn in type 1 diabetes. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2014;27(1):7–13.
  84. Mathiesen E.R., Hod M., Ivanisevic M., Duran Garcia S., Brоndsted L., Jovanovic L., Damm P., McCance D.R.; on behalf of the Detemir in Pregnancy Study Group. Maternal efficacy and safety outcomes in a randomized, controlled trial comparing insulin detemir with nph insulin in 310 pregnant women with Type 1 diabetes. Diabetes Care. 2012;35(10):2012–7.
  85. Hod M., Damm P., Kaaja R., Visser G.H., Dunne F., Demidova I., Hansen A.S., Mersebach H.;Insulin Aspart Pregnancy Study Group. Fetal and perinatal outcomes in type 1 diabetes pregnancy: a randomized study comparing insulin aspart with human insulin in 322 subjects. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008;198:186.e1–7.
  86. Pregnancy in women with type 1 and type 2 diabetes 2002–2003: England,Wales and Northern Ireland: executive summary


Об авторах / Для корреспонденции

Л.А. Руяткина – д.м.н., проф., ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Новосибирск
М.Ю. Сорокин – МБУЗ НСО Городская клиническая больница № 1, Новосибирск


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа