Ингаляционные системы доставки препаратов, применяемых в терапии обструктивных заболеваний легких


Е.П. Терехова. Д.В. Терехов

ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования, кафедра клинической аллергологии, Москва
В статье представлена современная классификация ингаляционных систем доставки, дана их подробная характеристика. Рассмотрены преимущества и недостатки использования ингаляционных устройств. Изложены принципы выбора ингалятора в зависимости от возраста пациента, степени обструкции дыхательных путей, внутреннего сопротивления устройства.

Ингаляционная терапия (аэрозольтерапия) – метод лечения, заключающийся во введении аэрозолей лекарственных средств в дыхательные пути.

Согласно клиническим рекомендациям, основной путь введения лекарственных средств (ЛС) при бронхиальной астме (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) – ингаляционный [1, 2]. Ингаляционный путь введения лекарственных препаратов является основным при БА и ХОБЛ, поскольку создает высокие концентрации препарата в нижних дыхательных путях и позволяет сводить к минимуму системные побочные эффекты. Но при этом ингаляционный путь доставки является одним из самых сложных, т.к. неправильная техника ингаляции не только не обеспечит поступления адекватных доз препарата в легкие, но и может вызвать местные побочные эффекты за счет депозиции препарата в ротоглотке и трахее. Поэтому трудно не согласиться с утверждением J.B. Fink [3], что эффективность ингаляционной терапии больных хроническими заболеваниями легких на 10% определяется самим лекарственным препаратом, а на 90% – правильной техникой ингаляции.

Залогом успешной ингаляционной терапии служит не только правильный выбор препарата, но и такие факторы, как обучение пациента ингаляционной технике, выбор оптимальной системы доставки ЛС [4]. Идеальное устройство доставки предполагает достаточно высокую депозицию препарата в легких, надежность и простоту в использовании, возможность применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания [5].

Преимущества и недостатки ингаляционной терапии

Преимущества ингаляционной терапии:

  • непосредственное воздействие на орган-мишень – трахеобронхиальное дерево;
  • высокая концентрация ЛС в легких;
  • эффективность значительно меньшей (в 15–20 раз) дозы по сравнению с вводимой внутрь;
  • отсутствие при местном применении побочных эффектов (неизбежны при системном действии препаратов);
  • быстрый ответ на препарат;
  • проникновение препарата в дистальные отделы дыхательных путей.

Наряду с преимуществами имеются и определенные недостатки:

  • технологические сложности при изготовлении специальных лекарственных форм и ингаляционных устройств;
  • необходимость обучения пациента технике выполнения ингаляции;
  • зависимость эффективности лечения не только от самого препарата, но и от полноты его доставки к органу-мишени;
  • возможность местного раздражающего действия;
  • высокая доза депозиции препаратов в ротоглотке (около 80%);
  • невозможность доставки больших доз ЛС;
  • ошибки, допускаемые пациентами.

Правовой контроль применения ингаляционных устройств

В Европе ингаляционные устройства для аэрозольной терапии контролируются Европейским лекарственным агентством (ЕМА – European Medicines Agency,). В США контролирующим органом является Агентство по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA – Food and Drug Administration).

Рекомендации Европейского респираторного общества (ERS – European Respiratory Society) и Международного общества по использованию аэрозолей в медицине (ISAM – International Society for Aerosols in Medicine) ERS/ISAM [6]

Врач, назначающий лечение, обязан:

  • Знать типы устройств, доступных для доставки конкретных препаратов и классов препаратов.
  • Оценить преимущества и недостатки каждого устройства.
  • Выбрать устройства, которые пациент будет эффективно использовать.
  • Выбрать устройства, одобренные законодательными органами.
  • Научить пациентов правильному маневру вдоха, соответствующему назначенному устройству.
  • Регулярно проверять технику ингаляций, применяемую пациентом.
  • Во время каждого визита опрашивать пациента о соблюдении режима назначенной терапии.
  • Не переводить больного на другое устройство без согласования с пациентом и без последовательного обучения технике использования нового устройства доставки [6].

Что должен знать специалист, назначающий аэрозольную терапию

Для ингаляций используют ЛС, разрешенные для применения в этих целях регуляторными органами.

Листок-вкладыш к препарату должен допускать или рекомендовать ингаляционный путь введения.

Независимо от личного опыта врача и рекомендаций т.н. старой школы в настоящее время для ингаляций не рекомендованы водорастворимые глюкокортикостероиды (преднизолон, гидрокортизон), аминофиллин, антигистаминные препараты, многие антибактериальные препараты.

Создание произвольных смесей препаратов для ингаляций, не оговоренных в листке-вкладыше или стандартах оказания медицинской помощи, недопустимо.

Для ингаляционной терапии используют следующие группы ЛС [6]:

Традиционные препараты для аэрозольной доставки:

  • короткодействующие β2-агонисты (КДБА);
  • длительнодействующие β2-агонисты (ДДБА);
  • антихолинергические средства;
  • ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС);
  • нестероидные противовоспалительные средства;
  • антибиотики;
  • муколитики.

Классификация ингаляционных устройств

Ингаляционные устройства можно разделить на пять групп [6]. Все типы ингаляционных устройств приведены в табл. 1.

Дозированные аэрозольные ингаляторы

ДАИ были введены в практику в 1956 г. как первые портативные многодозовые устройства для ингаляции бронходилататоров, и по сей день они остаются наиболее распространенными и часто назначаемыми [7]. При использовании ДАИ около 30–40% всех частиц аэрозоля, генерируемого ДАИ, находятся в пределах респирабельных размеров (<5 мкм). К преимуществам ДАИ относятся портативность, удобство в использовании, быстрота выполнения процедуры, низкая стоимость [8]. Однако проведение ингаляции с помощью ДАИ сопряжено с определенными трудностями, в частности с необходимостью синхронизировать вдох с нажатием на баллончик. Даже при адекватном применении ДАИ в легкие поступает только 10–15% от номинальной дозы [9]. Дети младше 7 лет, пожилые люди, а также пациенты, не способные производить адекватный маневр вдоха (при выраженной обструкции, заболеваниях, ограничивающих подвижность грудной клетки, и т.д.), не могут пользоваться ДАИ.

Спейсеры

Чтобы решить проблему координации вдоха с активацией ДАИ, было предложено использовать ДАИ с дополнительным устройством – спейсером. Это могут быть как простые приспособления, увеличивающие расстояние между ДАИ и ротоглоткой пациента, тем самым уменьшая депонирование ЛС в ротоглотке и снижая системную биодоступность, так и более сложные. Некоторые спейсеры снабжены односторонним клапаном (клапанные спейсеры), который позволяет пациенту ингалировать статичное облако аэрозоля. Клапанные спейсеры не требуют координации вдоха с активацией ингалятора и повышают депонирование ЛС в легких у тех пациентов, которые не могут добиться оптимальной координации при пользовании ДАИ [10].

Дозирующие аэрозольные ингаляторы, активируемые вдохом

В 1990 г. был создан ДАИ-АВ – Аутохалер (Easy Breathe). В России он зарегистрирован под названием «Легкое Дыхание». Такое ингаляционное устройство было разработано для того, чтобы решить проблему плохой координации вдоха с активацией ингалятора при использовании стандартных ДАИ [11]. Особенностью подобной ингаляционной системы является наличие пружинного механизма, который взводится при открытии колпачка. В ответ на вдох в течение 0,2 секунды происходит высвобождение фиксированной дозы препарата. Для активации ингалятора пациенту достаточно развить скорость вдоха около 10–25 л/мин. Эта характеристика устройства делает его доступным для большинства больных БА [12].

Порошковые ингаляторы

В 1889 г. в Великобритании F. Roe запатентовал устройство, предназначенное для ингаляции тонкодисперс-ного порошка фенола при БА и сенной лихорадке, а также для профилактики простудных заболеваний [13]. В 1940-е гг. были известны два ПИ со сходными названиями: Aerohalor применялся для ингаляции пенициллина, а Aerohaler — изопреналина. ПИ Спинхалер был разработан в 1971 г. для ингаляции высоких доз кромогликата натрия, содержащегося в капсулах [14].

Принцип действия ПИ заключается в том, что ингаляция ЛС осуществляется за счет силы вдоха пациента. Это исключает проблемы координации, характерные для ДАИ, и определяет широкое использование ПИ как средства доставки. Среди преимуществ ПИ можно отметить следующие:

  • отсутствие пропеллентов (в отличие от ДАИ);
  • отсутствие проблемы синхронизации;
  • необходимая скорость вдоха 30–75 л/мин;
  • низкая скорость выброса (фактически соответствует скорости вдоха);
  • портативность, компактность;
  • возможность использования у пациентов разных возрастных групп.

Бурному развитию новых ПИ способствовало принятие Монреальского протокола, направленного на ограничение производства и использования фреонов, поскольку ПИ справедливо рассматриваются как альтернатива фреонсодержащим ДАИ. Наконец, еще одним стимулом для развития ПИ стала новая стратегия ингаляционной доставки в организм некоторых препаратов для терапии внелегочных заболеваний – пептидов, протеинов, инсулина, наркотических и противоопухолевых препаратов [14].

В ПИ препарат находится в чистом виде или в соединении с носителем (лактозой, бензоатом натрия) и является крупнодисперсным (около 60 мкм). Во время вдоха часть ЛС вместе с турбулентным потоком, проходя через устройство ингалятора, измельчается до частиц респирабельных размеров. Эти частицы сухого вещества аэродинамически более стабильны, чем частицы ДАИ, поскольку транспортируются в легкие со скоростью потока воздуха, а не со скоростью струи пропеллента, не меняют своего размера и формы после высвобождения из устройства и обеспечивают большую депозицию ЛС в легких – до 40%.

Существует два основных типа ПИ: многодозовые и однодозовые.

В однодозовых ПИ активный препарат находится внутри желатиновой капсулы, которая перед каждой ингаляцией перфорируется специальными иглами. К однодозовым капсульным ПИ относятся как ранние модели (Ротахалер, Спинхалер), так и более современные ПИ (Аэролайзер, ХандиХалер). Достоинствами капсульных моделей ПИ являются точность дозирования, компактный размер устройств, защита лекарственной субстанции от влажности, возможность назначения большой разовой дозы препарата (до 20–30 мг) и низкая стоимость ингалятора.

К недостаткам можно отнести неудобство, связанное с частой заправкой ингалятора, и возможность технических проблем: неадекватного вскрытия капсулы, застревания ее в камере ингалятора, ингаляции частиц оболочки. При применении однодозовых ПИ довольно часто пациент недополучает дозу препарата [15]. Как правило, капсула вставляется в ингалятор перед каждой ингаляцией.

В новейших системах может находиться одновременно несколько капсул, что значительно упрощает использование ПИ.

Многодозовые ПИ в свою очередь подразделяются на резервуарные и блистерные. В многодозовых резервуарных ПИ препарат находится в едином контейнере, а каждая ингаляционная доза отмеряется при помощи специального дозирующего устройства. Данный тип ПИ отличается наибольшим удобством для больного: ингалятор содержит до 60–200 доз, требует минимальной подготовки перед использованием и может применяться в самых экстренных ситуациях. К резервуарным ПИ принадлежат Турбухалер, Циклохалер, Изихейлер, Новолайзер, Твистхейлер, Кликхалер и др. Условными недостатками резервуарных ПИ являются вариабельность дозы, ограничение дозы размером резервуара и более высокая стоимость, а также чувствительность к влаге. Абсорбция влаги из окружающей среды или во время использования ингалятора пациентом может повлиять на взаимодействие между частицами препарата или носителя и значительно уменьшить генерацию респирабельного аэрозоля.

Достоинства капсульных и резервуарных ПИ сочетают многодозовые блистерные ПИ, в которых несколько разовых доз упакованы в блистеры: в виде диска — Дискхалер (4 и 8 доз), полоски – Мультидиск (60 доз) или кассеты – Acu-Breathe (15 и 30 доз), Spiros (30 доз), Xcelovair (60 доз), Эллипта® (30доз). Блистерные ингаляторы успешно решают проблему защиты лекарственной субстанции от влаги и обеспечивают хорошую точность дозирования.

Ингаляторы, продуцирующие «мягкий» аэрозоль

В настоящее время выпускается только один ингалятор, продуцирующий «мягкий» аэрозоль, – Респимат Софт Мист. В основном он применяется в Германии для доставки комбинации фенотерола и ипратропия бромида (50 и 20 мкг в одной дозе соответственно). В России подобная форма доставки используется для ингаляций тиотропия бромида (2,5 мкг в одной дозе). Респимат расщепляет лекарственный раствор за счет механической энергии пружины. Пружина распрямляется, и раствор проталкивается через чрезвычайно тонкую форсунку. Это создает мельчайший туман. Минимальная скорость движения обеспечивает низкое депонирование во рту и глотке и относительно высокое в легких (~39%) [16].

Небулайзеры

Небулайзерная терапия – метод ингаляционной терапии, основанный на эффекте преобразования жидких форм лекарственных препаратов в мелкодисперсный аэрозоль.

Современные небулайзеры не похожи на своих предшественников, но надежно выполняют основную функцию – дозированную продукцию аэрозоля из раствора лекарственного препарата [17].

В настоящее время в зависимости от вида энергии, превращающей жидкость в аэрозоль, различают три основных типа небулайзеров:

  • компрессорные (струйные) – использующие струю газа (воздух или кислород);
  • ультразвуковые – использующие энергию колебаний пьезокристалла;
  • мембранные (mesh) – использующие вибрирующую мембрану или пластину с множественными микроскопическими отверстиями (сито), через которую пропускается жидкая лекарственная субстанция [18].

Выбор ингаляционного устройства

Выбор ингалятора для конкретного лекарственного препарата определяется устройствами, применяемыми для доставки данного препарата, а также способностью и желанием пациента использовать его правильно. ДАИ требуют хорошей координации вдоха с активацией ингалятора для оптимального депонирования лекарства, тогда как для ПИ необходим соответствующий инспираторный поток. В табл. 2 представлен порядок выбора ингаляционного устройства для больных с хорошей координацией вдоха и активацией ингалятора с достаточным инспираторным усилием [19]. К пациентам с плохой координацией вдоха и активацией ингалятора относятся дети и пожилые больные.

С целью создания практических рекомендаций по выбору устройства для ингаляционной доставки лекарств M.B. Dolovich и соавт. [20] провели систематический обзор отобранных рандомизированных контролируемых клинических исследований, в ходе которых сравнивалась эффективность применения различных типов ингаляционных устройств. В анализ было включено 131 исследование. Исследования были неоднородными по целям, дизайну и группам больных. Пациентов обучали правильно использовать ингаляционные устройства, что впоследствии строго контролировалось. Авторы приводят рекомендации по выбору ингаляционного устройства (ДАИ, ДАИ-АВ, ДАИ+спейсер/встроенный резервуар, ПИ, небулайзер малого размера) для различных препаратов (β2-агонистов, ИГКС, антихолинергических препаратов) в различных клинических ситуациях (отделении неотложной помощи, стационаре, амбулаторных условиях) при лечении БА и ХОБЛ.

Во всех клинических ситуациях выбор ингаляционного устройства зависит от следующих факторов:

  • способности пациента правильно использовать ингалятор;
  • предпочтений пациента;
  • наличия необходимого ЛС в виде конкретных ингаляционных устройств;
  • объемной скорости вдоха (скорость воздушного потока, которую демонстрирует больной на вдохе, в л/мин);
  • внутреннего сопротивления (респираторного) устройства – скорость воздушного потока, необходимая для проведения ингалятора в действие или оптимальной ингаляции;
  • возможности врача обучить больного правильному применению ингалятора и мониторировать приобретенные навыки впоследствии;
  • стоимости терапии и возможности ее компенсации страховыми компаниями.

Был сделан важный вывод: в идеале пациент должен использовать только один тип ингалятора для всех назначенных ему ингаляционных ЛС. Это упрощает обучение больного и снижает вероятность ошибок [21]. Данное заключение соответствует рекомендациям Европейского респираторного общества и Международного общества по использованию аэрозолей в медицине при выборе ингаляционного устройства.

Заключение

Согласно клиническим рекомендациям, основной путь введения ЛС при БА и ХОБЛ – ингаляционный. Преимуществом ингаляционной терапии является создание высокой концентрации лекарства в дыхательных путях при минимальных системных побочных эффектах. Эффективность лечения ингаляционными препаратами во многом зависит от характеристики средства доставки и отношения пациента к ингалятору.

Выбор ингалятора для введения лекарственного препарата является ключевым фактором клинической эффективности любой ингаляционной терапии.


Литература


  1. Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Белевский А.С., Бушманов А.Ю., Васильева О.С., Волков И.К., Геппе Н.А., Княжеская Н.П., Мазитова Н.Н., Мещерякова Н.Н., Ненашева Н.М., Ревякина В.А., Шубин И.В. Российское респираторное общество. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. Пульмонология. 2014;2:11–32.
  2. Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Белевский А.С., Бушманов А.Ю., Васильева О.С. , Волков И.К., Геппе Н.А., Княжеская Н.П., Мазитова Н.Н., Мещерякова Н.Н., Ненашева Н.М., Ревякина В.А., Шубин И.В. Российское респираторное общество. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология. 2014;3:15–54.
  3. Fink J.B., Rubin B.K. Problems with inhaler use: a call for improved clinician and patient education. Respir. Care. 2005;50(10):1360–75.
  4. Cochrane M.G., Bala M.V., Downs K.E., Mauskopf J, Ben-Joseph R. Inhaled corticosteroids for asthma therapy: patient compliance, devices, and inhalation technique. Chest. 2000;117(2):542–50.
  5. Авдеев С.Н. Небулайзерная терапия обструктивных заболеваний легких. Consilium medicum. 2011;13(3):36–42.
  6. Современные ингаляционные устройства для лечения респираторной патологии: отчет рабочей группы Европейского респираторного общества и Международного общества по использованию аэрозолей в медицине. Клинические рекомендации. Пульмонология. 2011;6:17–41.
  7. Laube B.L., Janssens H.M., de Jongh F.H., Devadason S.G., Dhand R., Diot P., Everard M.L., Horvath I., Navalesi P., Voshaar T., Chrystyn H. European Respiratory Society; International Society for Aerosols in Medicine. What the pulmonary specialist should know about the new inhalation therapies. Eur. Respir. J. 2011;37:6:1308–31.
  8. Самойленко В.А. Влияние различных видов ингаляционных устройств на эффективность лечения бронхиальной астмы. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2012;1:6–10.
  9. Жестков А.В., Косов А.И., Светлова Г.Н. Короткодействующие β2-агонисты: механизмы действия и фармакотерапия бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Consilium medicum. 2008;10(3):99–103.
  10. Roller C.M., Zhang G., Troedson R.G., Leach C.L., Le Souef P.N., Devadason S.G. Spacer inhalation technique and deposition of extrafine aerosol in asthmatic children. Eur. Respir. J. 2007;29(2):299–306.
  11. Jackson D.J., Sykes A., Mallia P., Johnston S.L. Asthma exacerbations: origin, effect, and prevention. J. Allergy. Clin. Immunol. 2011;128(6):1165–74.
  12. Локшина Э.Э., Зайцева О.В., Зайцева С.В. Ингаляционная терапия респираторных заболеваний у детей. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2012;4:41–45.
  13. . O’Callaghan C. Nerbrink, O., Vidgren M.T. The history of inhaled drug therapy. In: Bisgaard, H., O’Callaghan, C., Smaldone G.C. (Ed.). Drug delivery to the lung. Marcel Dekker, New York, 2002. P. 1.
  14. Авдеев С.Н. Порошковые ингаляторы. Астма и аллергия. 2013;3(66):3–7.
  15. Белевский А.С. Верный выбор ингалятора, высокий комплайнс и правильная техника ингаляции – основа эффективной терапии хронических заболеваний легких. Астма и аллергия. 2013;3(66):8–10.
  16. Авдеев С.Н. Эффективность и безопасность препарата Спирива Респимат при ХОБЛ и бронхиальной астме. Эффективная фармакотерапия. 2014;18:10–20.
  17. Татарский А.Р., Бобков Е.В., Бабак С.Л. Роль небулайзеров в терапевтической практике. Consilium Medicum. 2007;9(3):70–77.
  18. Dhand R. Nebulizers that use a vibrating mesh or plate with multiple apertures to generate aerosol. Respir. Care. 2002;47(12):1406–16.
  19. Chapman K.R., Voshaar T.H., Virchow J.C. Inhaler choice in primary practice. Eur. Respir. Rev. 2005;14(96):117–22.
  20. Labiris N.R., Dolovich M.B. Pulmonary drug delivery. Part I: physiological factors affecting therapeutic effectiveness of aerosolized medications. Br. J. Clin. Pharmacol. 2003;56(6):588–99.
  21. Княжеская Н.П., Новиков Ю.К. Влияние средств доставки ингаляционных препаратов на эффективность лечения бронхиальной астмы. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2007;3:37–41.


Об авторах / Для корреспонденции


Е.П. Терехова – к.м.н., доцент кафедры клинической аллергологии, ГБОУ ДПО РМАПО; e-mail: e.p._terekhova57@mail.ru.
Д.В. Терехов – к.м.н., врач-аллерголог-иммунолог Городской клинической больницы №52, Москва; e-mail: d.terekhov83@mail.ru.


Похожие статьи


Бионика Медиа