Введение

Рак шейки матки (РШМ) является одной из наиболее серьезных медицинских и социальных проблем женского репродуктивного здоровья. Заболеваемость РШМ за последние 10 лет увеличилась на 150%, а в возрасте 15–39 лет он стал занимать 1-е место среди всех злокачественных опухолей у женщин [1]. По мнению экспертов МАИР, к 2020 г. число впервые выявленных случаев РШМ в мире возрастет приблизительно на 40% [1, 2].

РШМ – одна из немногих злокачественных опухолей, которая полностью удовлетворяет всем рекомендациям ВОЗ по проведению популяционного скрининга. Это заболевание широко распространено, является важной проблемой здравоохранения, имеет хорошо распознаваемую преклиническую фазу и длительный период развития; существуют адекватные методы для верификации диагноза, имеются эффективные методы лечения, есть доступный скрининг-тест [2].

С учетом экономической доступности, технической простоты выполнения и удовлетворительной информативности в качестве скрининг-теста при РШМ было избрано цитологическое исследование мазков, получаемых с влагалищной порции ШМ и цервикального канала. Основываясь на этиопатогенетических и эпидемиологических характеристиках РШМ, ВОЗ рекомендует проведение скрининга у женщин в возрасте 25–65 лет с интервалом 1 год в течение первых 2 лет, далее при отрицательных результатах – один раз в 3 года. Прекращение скрининга возможно для женщин 70 лет и старше с интактной ШМ, которым провели ≥3 зарегистрированных последовательных отрицательных цитологических исследований в пределах последних 10 лет. Не подлежат скринингу женщины любого возраста, не жившие половой жизнью, а также перенесшие в прошлом экстирпацию матки. Несмотря на существующие рекомендации ВОЗ, программы, направленные на профилактику РШМ, в большинстве стран до настоящего времени не реализованы, что прежде всего связано с социально-экономическими проблемами и необходимостью финансовых затрат на организацию полноценного скрининга и вакцинацию женского населения [1, 3].

Имеющаяся на сегодняшний день совокупность эпидемиологических данных позволяет однозначно утверждать, что дисплазия плоского эпителия шейки матки (ДПЭШМ) и РШМ относятся к заболеваниям, обусловленным вирусной инфекцией. Главным фактором патогенеза считается инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ). ДНК-ВПЧ высокой степени онкогенного риска (преимущественно 16-го и 18-го типов) обнаруживаются в 5–80% образцов умеренной и тяжелой ДПЭШМ [1–3]. Носительство ВПЧ не является пожизненным. Оно свидетельствует не о злокачественном процессе как таковом, а о многократно повышенном риске его возникновения. Абсолютное большинство женского населения на протяжении жизни инфицируется ВПЧ. Так, например, до 82% женщин считаются инфицированными уже через 2 года после сексуального дебюта, при этом около 20% женщин заражены даже при одном половом партнере. Инфицированность популяции увеличивается с возрастом, достигая пика в 20–29 лет (40%), и постепенно снижается к 50 годам, после чего она не превышает 5% [1, 2, 4–6]. Основной путь передачи генитальной ВПЧ-инфекции – половые контакты. Попадая в организм, ВПЧ локализуется в базальном клеточном слое эпителия ШМ, который представляет собой популяцию делящихся клеток. По мере эпителиальной дифференциации геном ВПЧ проходит все стадии продуктивной инфекции. Этот процесс завершается в зрелых кератиноцитах. Такая форма инфекции приводит к цитопатическим эффектам, проявляющимся в форме койлоцитоза, остроконечных кондилом и т.д. Как показывают многочисленные эпидемиологические исследования, в большинстве случаев наблюдается достаточно длительное персистирование ДНК-ВПЧ в клетках базального слоя эпителия. Дальнейшая динамика ВПЧ-инфекции может заключаться либо в ее регрессировании, т.е. элиминации вирусного пула клеток, либо, наоборот, в прогрессировании, сопровождающемся включением ДНК-ВПЧ в клеточный геном и проявлениями характерных для злокачественной трансформации морфологических изменений эпителия ШМ [2].

На современном этапе не существует лекарственных средств, эффективно и избирательно воздействующих на ВПЧ. Лечебные мероприятия направлены главным образом на ликвидацию доброкачественных и предраковых образований, вызванных ВПЧ. Наряду с деструктивными методами лечения для элиминации вируса и снижения количества рецидивов ДПЭШМ на фоне поражения ВПЧ в настоящее время все чаще назначаются противовирусные и иммунокорригирующие препараты [3, 5–7]. Поэтому своевременное выявление и устранение ДПЭШМ является основным методом профилактики ее грозных осложнений [5, 11].

Цель настоящего исследования состояла в оценке эффективности комбинации аминодигидрофталазиндиона натрия и биологически активного комплекса, в состав которого входит индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат (биологически активный комплекс), в сочетании с конизацией ШМ в лечении ДПЭШМ умеренной и тяжелой степеней на фоне инфицирования ВПЧ 16-го и 18-го типов [7, 10–12].

Биологически активного комплекс, в состав которого входит индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат – отечественный препарат-фитонутриент, компоненты которого содержатся в овощах семейства крестоцветных; способен, во-первых, блокировать эстрадиол-зависимую индукцию онкогена Е7, резко снижая таким образом уровень его экспрессии и препятствуя гормон-зависимой пролиферации инфицированных клеток. Во-вторых, он нормализует метаболизм эстрадиола в клетках, инфицированных ВПЧ, препятствуя образованию канцерогенного метаболита 16α-ОНЕ1, стимулирующего экспрессию онкогенов ВПЧ. В-третьих, препарат индуцирует апоптотические процессы в ВПЧ-инфицированных клетках, вызывая избирательную гибель клеток с опухолевыми свойствами.

Аминодигидрофталазиндион натрия – отечественное синтетическое имуномодулирующее лекарственное средство, основные механизмы действия которого направлены на регуляцию активности макрофагов и синтез ими цитокинов – интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), повышение уровня иммуноглобулинов (IgM, IgA) при их недостаточности, а также нормализацию аффинности иммуноглобулинов. Он регулирует пролиферативную активность субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперов и Т-киллеров), цитотоксическую активность NК-клеток, синтез интерферонов (ИНФ) α и γ, репарацию поврежденных тканей. Аминодигидрофталазиндион натрия оказывает стимулирующее действие на фагоцитарную активность нейтрофилов при ее исходном дефиците, обладает антиоксидантным действием. Предшествующие исследования показали, что препарат он способен нормализовывать презентативные функции макрофагов, регулировать (нормализовывать) продукцию антител, усиливать продукцию ИЛ-2 Т-лимфоцитами и образование лимфокин-активированных киллеров, повышать цитотоксическую активность NK-клеток через аденозиновые рецепторы, ингибировать адгезивность опухолевых клеток, повышать биодоступность опухоли для противоопухолевых препаратов.

Материал и методы

Обследованы 19 пациенток с ДПЭШМ умеренной и тяжелой степеней и ВПЧ 16/18-го типов, находившихся под наблюдением и на лечении в ГКБ № 40 и онкологическом диспансере № 5 Москвы в 2012–2014 гг. Средний возраст обследованных женщин составил 32,7±4,8 года.В группу контроля вошли 10 гинекологически и соматически здоровых женщин, средний возраст которых составил 34,8±2,6 года.

Первичный диагноз основывался на данных исследования полимеразной цепной реакции (ПЦР) и цитологического обследования ШМ, кроме того, проводилось кольпоскопическое исследование и оценивалась степень чистоты влагалища. Всем пациенткам с целью морфологического подтверждения диагноза выполнялись диагностическое выскабливание стенок цервикального канала, биопсия ШМ, пайпель-биопсия эндометрия.

Пациентки с гистологически подтвержденным диагнозом получали комбинированное лечение: перед хирургическим этапом назначался аминодигидрофталазиндион натрия в дозе 100 мг в виде ректальных свечей ежедневно 5 дней, далее выполнялась конизация шейки матки. В послеоперационном периоде пациенткам продолжили ректальное введение аминодигидрофталазиндиона натрия в дозе 100 мг 1 раз в 3 дня, продолжительность курса составила 30 дней, и назначали биологически активный комплекс по 2 капсулы 2 раза в день в течение 6 месяцев.

Оценка эффективности лечения определялась с учетом ПЦР-диагностики, бактериологического и цитологического исследований мазка, кольпоскопического контроля до начала лечения, через 3, 6, 9 и 12 месяцев после лечения, клинического анализа крови (оценивались показатели лейкоцитов, гранулоцитов, лимфоцитов, моноцитов), исследования иммунологических показателей (CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, CD20, CD16, ИНФ-γ, ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-α, IgG, IgА, IgМ).

Результаты исследования

Назначая пациенту лабораторное обследование: клинический анализ крови, иммунограмму, врач предполагает уточнить характер нарушений в иммунной системе. Имеющиеся вирусные инфекции приводят к существенным изменениям в иммунной системе. Как следует из табл. 1, у пациенток группы с зарегистрированной ДПЭШМ на фоне ВПЧ до начала лечения имело место снижение уровней лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов и гранулоцитов. В результате проведенного лечения в условиях отсутствия рецидива ДПЭШМ на фоне ВПЧ эти показатели полностью восстановились.

Нами также установлено наличие отклонений от нормальных показателей в иммунном статусе пациенток с ДПЭШМ на фоне ВПЧ до начала лечения (табл. 2).

Как следует из табл. 2, у пациенток с ДПЭШМ на фоне ВПЧ до начала лечения имело место снижение уровней CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, ИНФ-γ, CD20, IgG, IgМ с одновременным возрастанием содержания CD16, ИЛ-2, ИЛ-4 и ФНО-α в крови. Анализ изменений Т-клеточного звена на фоне проводимого лечения указывал на выраженное иммунокорригирующее действие комбинации аминодигидрофталазиндиона натрия и биологически активного комплекса. При цитологическом исследовании, проведенном через 6 месяцев, ни у одной из пациенток ДПЭШМ в мазках не определена. Кроме того, с помощью ПЦР не было обнаружено ни одного случая ВПЧ-инфекции. Пациентки перенесли назначенное лечение без осложнений. Аллергических реакций на применявшиеся препараты за время лечения отмечено не было.

Проведенное исследование еще раз доказывает необходимость комплексного лечения ДПЭШМ умеренной и тяжелой степеней. Своевременно проведенное патогномоничное лечение служит эффективной профилактикой развития злокачественных процессов в ШМ.