Введение

Папилломавирусная инфекция является одной из наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем. Почти все сексуально активные люди будут инфицированы папилломавирусной инфекцией в течение жизни, в т.ч. и повторно [1, 2].

По данным ряда исследований, примерно у 25-50% молодых, сексуально активных женщин можно обнаружить ВПЧ в эксфолиативных клетках шейки матки или образцах вагинальных мазков, по данным других исследований, этот процент может быть выше [3].

Подавляющее большинство случаев (95%) рака шейки матки (РШМ) вызывается вирусом папилломы человека высокого риска (ВПЧ ВР) [4]. У женщин с указанным типом ВПЧ наблюдается высокая частота выявления неопластической трансформации, что позволяет рассматривать таких пациенток как группу риска развития предрака и РШМ [5]. Персистенция ВПЧ ВР является основным фактором, приводящим к РШМ, заболеваемость которым ежегодно увеличивается.

Статистика

В структуре онкологических заболеваний РШМ является третьим среди раков репродуктивных органов. Ежегодно в мире регистрируют 604 127 новых случаев РШМ, а ежегодное число смертей от РШМ превышает 341 841 [1]. В России заболеваемость РШМ в 2020 г. составила 15,5 тыс. случаев, половина из которых закончилась летальным исходом. Среднегодовой темп прироста РШМ в 2019 г. составил 1,98% на 100 тыс. женского населения. Прирост заболеваемости за 10 лет составил 22,3% [6].

По данным литературы, у 70-80% больных инвазивным РШМ диагностируется плоскоклеточный рак, у 10-20% - аденокарцинома, у 10% - низкодифференцированный рак [1, 7].

Эпидемиологические исследования указывают, что течение папилломавирусной инфекции имеет волнообразный характер, а повышение заболеваемости определяется в возрастных группах 35-40 и 65-80 лет. Данная особенность характерна для многих стран, в т.ч. и стран с высоким уровнем дохода [8]. В некоторых исследованиях отмечено, что второй пик заболеваемости приходится на возраст старше 55 лет [9].

В соответствии с рекомендациями мировых сообществ (ASCO, ACOG, USPSTF и др.) ранее полностью обследованные женщины в возрасте старше 65 лет и с низким риском РШМ освобождаются от скрининга [1, 5, 10].

Факторы, увеличивающие риск инфицирования ВПЧ

За последнее десятилетие в некоторых популяциях во всем мире наблюдалось увеличение числа случаев инфицирования ВПЧ в возрасте от 45 до 50 лет [11]. С появлением эффективных профилактических вакцин и высокочувствительных методов тестирования ДНК ВПЧ происхождение второго пика возрастной распространенности и соответствующее клиническое ведение стали предметом многочисленных обзоров и дискуссий [8, 9]. Имеющиеся данные свидетельствуют: измененный иммунитет хозяина может приводить к персистирующим инфекциям или частой реактивации латентных инфекций у женщин в постменопаузе, что в свою очередь приводит к увеличению частоты обнаружения вируса [3, 4].

В исследовании случай-контроль выявлено снижение иммунного ответа пожилых женщин с персистирующей инфекцией ВПЧ [10]. В аналогичной популяции Кемп и др. позже обнаружили системное повышение воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6), ИЛ-8 и фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), которые коррелируют с острой фазой воспалительной реакции и иммунным ответом (врожденный иммунитет) [12].

Снижение иммунитета, как системного, так и локального, изменение микроэкологии влагалища у женщин в постменопаузе увеличивают риск инфицирования ВПЧ, негативно влияеют на возможность элиминации и вероятность персистенции, что в свою очередь является риском развития неопластической трансформации и РШМ. Кроме того, по мере старения населения и увеличения численности женщин в постменопаузальном периоде соответственно увеличивается и число пожилых больных РШМ. Среди них женщины старше 65 лет могут составлять 20% от общего числа новых случаев РШМ [13].

Цервикальная цитология у женщин в постменопаузе представляет собой сложную задачу из-за физиологических изменений, связанных с гипоэстрогенным состоянием. Неверная интерпретация атрофического мазка как атипичных плоскоклеточных клеток неопределенного значения (ASCUS) является одной из наиболее распространенных ошибок. Предполагается, что тестирование на ВПЧ ВР может быть более точным с меньшим числом ложноположительных результатов, чем котестирование (ВПЧ+цитологическое исследование шейки матки) для прогнозирования клинически значимой дисплазии шейки матки у женщин в постменопаузе.

Это подтверждается исследованием, в котором проведен ретроспективный анализ за 5 лет 924 женщин в постменопаузе и 543 женщин в пременопаузе на основании мазков Папаниколау и тестирования на ВПЧ ВР. Распространенность ВПЧ ВР у женщин в премено- и пост-менопаузе составила 41,6 и 11,5% соответственно. Специфичность тестирования на ВПЧ ВР 89,6% (87,4-91,5) была значительно выше по сравнению с котестированием - 67,4% (64,2-70,4; p<0,05). У большей доли женщин с персистирующей ВПЧ ВР в дальнейшем развилась CIN 2 или выше (CIN2+).

Выводы, которые сделали авторы, подтвердили, что CIN2+ был более распространен среди женщин с персистенцией ВПЧ ВР. Тестирование на ВПЧ ВР оказалось более точным, чем котестирование женщин в постменопаузе. Ошибочная интерпретация атрофического мазка как атипичных плоскоклеточных клеток неопределенной значимости (ASCUS) стала одной из наиболее частых ошибок, т.к. у пациенток этой когорты цитология не добавляет клинической ценности [17].

Данные выводы подтвердила группа авторов, которые изучали характеристики распределения ВПЧ, уровень инфицирования и возрастной риск женщин в пре- и постменопаузе. Целью исследования стало обеспечение теоретической основы для формирования стратегии скрининга РШМ у женщин в постменопаузе. Авторы использовали стандартные методы: цитологическое исследование шейки матки и обследование на ВПЧ. Исследуемая популяция женщин была разделена на пре- и постменопаузальную группы в зависимости от их возраста. Общий уровень инфицирования ВПЧ составил 13,10% и в основном был представлен типами ВПЧ ВР [16]. Авторы определили, что существенной разницы в частоте инфицирования ВПЧ до и после менопаузы не было, но типы ВПЧ ВР чаще определяли у женщин после 65 лет.

Было также отмечено, что большую роль играет не только наличие или отсутствие ВПЧ, но и состояние микрофлоры влагалища. У здоровых женщин нормальная микрофлора, локальный иммунитет влагалища и окружающая среда составляют микроэкосистему взаимного ограничения, координации и динамического равновесия. При нарушении баланса женщины становятся более уязвимыми для болезнетворных инфекций, вызывающих различные заболевания репродуктивной и мочевыделительной систем. В этих условиях ВПЧ получает больше возможностей для проникновения и колонизации половых путей, соответственно, персистенция ВПЧ ВР чаще служит причиной РШМ у женщин этой когорты [10, 11].

То, что инфицированность и персистенция ВПЧ ВР играют важную роль в развитии заболеваний, ассоциированных с вирусом, бесспорно. Данный факт подтверждается в ряде исследований. В мета-анализе, основанном на 194 статьях, с участием более 1 млн женщин было определено, что общая частота инфицирования ВПЧ женщин в разных регионах составляет 11,7%, второй пик ВПЧ-инфекции приходился на возраст старше 45 лет [12].

Еще одно исследование, проведенное в 2005 г., в котором участвовали более 8000 женщин, показало, что уровень заражения ВПЧ ВР после 65 лет был выше, чем у женщин 35-64 лет [3].

В результате обследования 20 тыс. женщин на ВПЧ-инфекцию в 9 провинциях Китая показано, что уровень инфицирования ВПЧ ВР у женщин в постменопаузе составил 17,2%, что существенно не отличалось от показателя среди женщин до наступления менопаузы (16,4%) [13]. Однако в популяционном исследовании Янга и соавт. при анализе скрининга РШМ определен значительно более высокий показатель ВПЧ-позитивности у женщин в возрасте 55-65 лет [15]. Авторы отметили, что в общей частоте инфицирования ВПЧ не было значимых различий среди женщин до и после менопаузы, но в определенной возрастной группе (55-65 лет) после менопаузы частота инфицирования отмечалась значительно выше, чем в других возрастных группах [15].

Высокая распространенность ВПЧ у женщин в постменопаузе может быть связанной с постепенным угасанием функции яичников и изменениями, сопровождающими это состояние: истончением слизистой оболочки влагалища, уменьшением или даже исчезновением лактобактерий, что в свою очередь оказывает влияние на состав микроэкологии (биоценоза) влагалища и является кофактором прогрессирования/персистенции ВПЧ-инфекции [16].

Скорость клиренса ВПЧ и риск возникновения опухоли, ассоциированной с ВПЧ, тесно связаны с составом вагинальной микрофлоры [17]. Воспалительные изменения могут быть следствием нарушения биоценоза влагалища и в свою очередь нарушать защитный механизм влагалища - локальный иммунитет. Это создает благоприятные условия для инвазии и размножения патогенных микроорганизмов, увеличивая риск инфицирования и персистенции ВПЧ [11, 20, 21]. В результате репродуктивная система женщин в постменопаузе становится более восприимчивой к канцерогенным факторам и онкоассоциированным инфекциям.

Известно, что наиболее распространенными канцерогенассоциированными типами ВПЧ являются ВПЧ16, ВПЧ18, но в целом ряде исследований отмечено, что при выявлении CIN II-III и РШМ выявлялись и другие типы ВПЧ - 52, 58, 53. ВПЧ 52-го и 58-го типов оказались более распространенными по сравнению с представленными ранее данными, и могут являться причиной аномальной цитологии у 19,8%, а по некоторым данным, у 22,4% пациенток [12, 18, 20].

Агрессивное течение ВПЧ-ассоциированных заболеваний гениталий неоспоримо и принято всеми научными сообществами, изучающими эту проблему. Практические руководства рекомендуют биопсию шейки матки женщинам с положительными результатами теста на ВПЧ16 и ВПЧ18 (важные канцерогенные факторы) независимо от результатов цитологического исследования шейки матки [19].

Скрининг РШМ

Настоящие рекомендации USPSTF по скринингу РШМ (2018) предполагают, что женщины старше 65 лет, у которых ранее не было факторов высокого риска и которые прошли полный скрининг, могут быть исключены из дальнейшего обследования. Однако исследование, проведенное Кастаньоном, показало, что защитная сила предыдущих отрицательных результатов скрининга женщин на РШМ со временем теряет свою значимость, число пациенток, прекративших скрининг в 65 лет, было вдвое больше, чем в 75 лет [22]. Это исследование также показало, что уровень инфицирования ВПЧ у женщин в возрасте старше 65 лет был значительно выше.

Данные Национального онкологического центра Китая показали, что новые случаи РШМ у женщин в возрасте старше 60 лет составляют 23,76% от общего числа новых случаев, из которых 19,21% приходится на возраст 60-74 лет, 4,55% - на возраст старше 75 лет. Результатом этих исследований явилось то, что практические рекомендации предлагалось использовать в качестве руководства, но окончательное клиническое решение основывалось на индивидуальном подходе и персонализированном скрининге [23].

Клинические особенности предраковых поражений шейки матки

Интерес представляет ряд работ, посвященных анализу клинических особенностей предраковых поражений шейки матки у женщин в постменопаузе. В одном из исследований с участием 2013 пациенток проведена подробная характеристика предраковых поражений шейки матки у женщин в постменопаузе с HSIL (high grade squamous intraepithelial lesions). Обнаружено, что у женщин с положительным результатом на мРНК ВПЧ ВР был значительно повышен риск HSIL или более тяжелых поражений (29,7%), цитологическая интерпретация ASCUS или более тяжелая степень поражения выявлялась в 59,9% в течение периода наблюдения на протяжении 49 месяцев. Напротив, ни у одной из ДНК-позитивных женщин ВПЧ с отрицательным результатом на мРНК ВПЧ ВР на исходном уровне не развился HSIL во время последующего наблюдения, хотя риск развития поражений низкой степени, таких как ASCUS или LSIL (low grade squamous intraepithelial lesion), наблюдался в 26,1% случаев.

Авторы сделали следующие выводы: кольпоскопия у женщин в постменопаузе часто неадекватна, шейка матки преимущественно является зоной трансформации III типа, что затрудняет кольпоскопическую интерпретацию. Поражение у женщин в постменопаузе чаще имеет распространенный характер и поражает не только цервикальный канал, но и стенку влагалища. В связи с данным фактом клиническое внимание следует уделять выскабливанию цервикального канала и тщательному обследованию стенок влагалища. Было также отмечено, что у женщин в постменопаузе, особенно при продолжительности менопаузы >5 лет, увеличивается доля рецидивов после конизации шейки матки, что требует дальнейшего активного вмешательства и лечения [19, 20].

Персистенция и элиминация ВПЧ

Вопросы персистенции и элиминации ВПЧ актуальны на сегодняшний день. Известно, что в 90% случаев происходит элиминация вируса в течение 1 или 2 лет. Это означает, что определенные типы ВПЧ не могут быть обнаружены с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в образцах мазков из шейки матки или влагалища [1], человек больше не инфицирован, и ему не нужно беспокоиться о возможных долгосрочных последствиях инфекции. Но доказать, что ВПЧ полностью нет, конечно, невозможно. Быть уверенным является ли повторное обнаружение типоспецифического ВПЧ реактивацией персистирующей инфекции низкого уровня или результатом новой инфекции, также не представляется возможным в полной мере [6-9].

Остается открытым вопрос, когда впервые возникла эта инфекция: тот же самый изолят ВПЧ, полученный женщиной в молодом возрасте с началом половой жизни или это новая инфекция, приобретенная в более позднем возрасте (в возрасте 45-60 лет) - в годы, непосредственно предшествовавшие заражению?

Альтернативная гипотеза состоит в том, что ВПЧ может существовать в низкоуровневом персистентном состоянии, повторно активироваться в более позднем возрасте и вызывать заболевание. Распространенность ВПЧ-инфекции достигает пика в возрасте 20-25 лет, и после постепенного снижения второй пик распространенности ВПЧ приходится на пятое или шестое десятилетие жизни женщин [10]. РШМ также достигает своего пика примерно в том же возрасте.

Когортное исследование, проведенное Gravitt et al. с целью выяснения вопросов выявления ВПЧ и возможной реактивации ранее существовавшей ВПЧ-инфекции у пожилых женщин [11], проведено с участием 843 женщин в возрасте 35-60 лет. Было выявлено, что возрастная распространенность ВПЧ ВР снизилась среди женщин, имевших менее 5 половых партнеров в течение жизни, но не среди женщин, имевших >5 половых партнеров в течение жизни. Кроме того, популяционный атрибутивный риск ВПЧ ВР инфекции был выше среди пожилых женщин (87,2%), имевших >5 половых партнеров в течение жизни по сравнению с более молодыми женщинами (28,0%). Напротив, популяционный атрибутивный риск, связанный с новым сексуальным партнером, составил 28% среди молодых женщин по сравнению с 7,7% среди пожилых женщин. Авторы пришли к выводу: пожилые женщины могут подвергаться риску «реактивации» ВПЧ и отметили влияние возраста и числа половых партнеров в течение жизни на течение ВПЧ-инфекции.

Среди лиц с ослабленным иммунитетом ВПЧ, персистирующий в течение многих лет в низких титрах, может быть причиной высокого уровня ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Высокий уровень заболеваемости у женщин этой группы может быть результатом реактивации низкоуровневого персистирующего ВПЧ по мере ослабления иммунитета [13, 14].

Заключение

Таким образом, несмотря на то что сейчас существуют безопасные и эффективные вакцины для предотвращения заражения наиболее важными онкогенными типами ВПЧ и ассоциированными с ними заболеваниями у молодых женщин, пройдут десятилетия, прежде чем станет заметно снижение заболеваемости РШМ. Невакцинированные сегодня женщины старше 30 лет подвергаются постоянному риску РШМ в течение следующих 20-30 лет.

Атрофические процессы, снижение локального иммунитета, нарушение клеточной дифференцировки - изменения, сопровождающие постменопаузальный период, способствуют персистенции ВПЧ ВР и развитию неопластических процессов шейки матки.

Стандартные методы, на которые опирается клиницист в рамках профилактики РШМ, теряют свою чувствительность и специфичность в связи с изменениями, происходящими в организме женщины в период постменопаузы.

Большое значение приобретает ВПЧ-тестирование как высокочувствительный метод выявления групп, угрожаемых на развитие CIN и РШМ.

Пожилым женщинам следует подробно объяснить, что обнаружение ВПЧ не всегда указывает на новую инфекцию, а может быть результатом инфекции, приобретенной много лет назад.

Женщины в возрасте от 65 до 69 лет, прошедшие скрининг РШМ в первые 3 года, имеют более низкий риск смерти от данного заболевания.

Несмотря на предположение, согласно которому женщины с отрицательным результатом мРНК ВПЧ и цитологическим ASCUS или LSIL могут проходить повторный скрининг каждые 3 года, необходимы дальнейшие долгосрочные исследования, чтобы определить, могут ли эти предположения также применяться к когорте пациенток в постменопаузе.

Естественные возрастные изменения, в т.ч. иммуносенесценция (иммуно-старение), которое включает снижение многих аспектов функции иммунной системы и естественным образом возникает в процессе старения, можно также рассматривать как ко\фактор реактивации ВПЧ и, следовательно, более агрессивного течения ВПЧ-ассоциированных заболеваний в когорте пожилых женщин.

Таким образом, необходимо отметить, что скрининг женщин старше 69 лет, действительно, может снизить смертность от РШМ. В связи с этим все чаще звучат предложения изменить возраст окончания скрининга РШМ. Необходимы дальнейшие исследования, основанные на эпидемиологической, поведенческой и клинической точках зрения, для того чтобы лучше понять естественное течение ВПЧ инфекции у пожилых женщин, значимость персистенции и реактивации ВПЧ не только у возрастных, но и у всех женщин в целом.