Обеспеченность витамином D и метаболические нарушения: систематический анализ фундаментальных и доказательных исследований по проблемам избыточной массы тела и сахарного диабета


О.А. Громова (1, 2), И.Ю. Торшин (2, 3), О.А. Лиманова (1, 2), Т.Р. Гришина (1), А.Н. Громов (3)

(1) ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ, Иваново; (2) Российский сотрудничающий центр Института микроэлементов ЮНЕСКО, Москва; (3) ФГБУН «Вычислительный центр им. А.А. Дородницына» РАН, Москва
Витамин D регулирует метаболизм глюкозы и жиров. Дефицит витамина D ассоциирован с избыточным накоплением жировой ткани, глюкозотолерантностью и инсулинорезистентностью. В настоящей работе приведены результаты фундаментальных и клинических исследований, подтверждающих связь между дефицитом витамина D и формированием глюкозотолерантности, инсулинорезистентности, метаболического синдрома и сахарного диабета. Результаты клинических исследований показывают, что для терапии ожирения и диабета могут быть эффективными дозы витамина D 2000, 4000 МЕ/сут.

Введение

И ожирение, и сахарный диабет (СД) связывают с избытком углеводов и жиров в диете, гиподинамией, которые считаются факторами риска развития инсулинорезистентности. За последнее время накоплен значительный материал о взаимосвязи дефицита различных микронутриентов с риском развития диабета, прежде всего хрома, магния, цинка, витамина А и витамина D.

Особое внимание следует уделить дефициту витамина D, связанного с ожирением [1], высоким индексом массы тела – ИМТ [2], инсулинорезистентностью [3], неблагоприятным влиянием на секрецию инсулина [4], а также с глюкозотолерантностью [5]. Экспериментальные и клинические исследования подтверждают, что адекватная обеспеченность витамином D может снизить заболеваемость СД1 типа (СД1) и СД2, улучшить метаболический контроль при наличии диабета [6], в т.ч. гестационного, и избыточной прибавки массы тела во время беременности [7–9].

Дефицит витамина D широко распространен даже в относительно обеспеченных европейских странах [10] вследствие «вестернизации» питания. Например, недавнее исследование когорты из 1006 подростков 12–17 лет показало низкую обеспеченность витамином D в 9 странах Европейского Союза. В соответствии с международными критериями статус витамина D оценен как оптимальный (уровни 25-гидроксивитамина D – 25(OH)D более 75 нмоль/л), недостаточный (50–75 нмоль/л), дефицитный (27–50 нмоль/л) и как тяжелый дефицит (менее 27 нмоль/л). Среднее значение уровней 25(OH)D по когорте составило 57 нмоль/л, причем 80% обследованных лиц характеризовались субоптимальными уровнями (39% – недостаточный, 27% – дефицит, 15% – тяжелый дефицит) [11].

Следует подчеркнуть, что объем научных публикаций, указывающий на неопровержимую связь между дефицитом витамина D и СД, возрастает. К 2014 г. опубликовано более 4500 научно-исследовательских статей (причем более 4000 – после 2005 г.), указывающих на многочисленные аспекты связи между потреблением витамина D (по опроснику диеты, дневнику питания), уровнями витамина в плазме, активностью молекулярных каскадов и риском глюкозотолератности и диабета. В настоящей работе приведены результаты систематического анализа имеющихся экспериментальных, эпидемиологических и клинических данных о взаимосвязи дефицита витамина D, риска развития ожирения и диабета. Формулируются наиболее вероятные молекулярные механизмы, посредством которых биологически активные метаболиты витамина D вносят вклад в профилактику и терапию ожирения и диабета.

Дефицит витамина D и патофизиология диабета

Витамин D – витамин-гормон, характеризующийся широким спектром физиологических эффектов. Витамин D и его активные метаболиты не только необходимы для обмена кальция, но и вовлечены в процессы роста и развития клеток. Витамин D способствует всасыванию кальция, необходимого для секреции инсулина [12], оказывает иммуномодуляторное воздействие на панкреатические β-клетки [13]. Кроме того, СД1 и СД2 связаны с воспалением, при этом патофизиология СД1 включает аутоиммунный компонент. Тем не менее точные механизмы, посредством которых витамин D и кальций оказывают защитное метаболическое действие, не вполне ясны и требуют дальнейшего изучения [14].

Исследования указали не только на повышение риска развития СД2 при дефиците витамина D, но и на влияние дефицита витамина D на различные метаболические факторы риска развития СД, такие как уровни глюкозы натощак, чувствительность к инсулину, уровни гликозилированного гемоглобина (HbA1c), показатели метаболического синдрома (МС) и т.д., как у здоровых, так и у пациентов, страдающих СД. Например, в исследовании 126 пациентов с глюкозотолерантностью регрессионный анализ показал достоверные корреляции между уровнями 25(OH)D в плазме крови, чувствительностью к инсулину (р=0,0007) и концентрацией глюкозы натощак (р=0,027) [15].

В исследовании с участием 292 женщин 50–79 лет установлены корреляции между сниженными уровнями 25(OH)D сыворотки с повышением показателей избыточной массы тела: ИМТ (р=0,0002); окружности талии – ОТ (р<0,0001); отношением ОТ и окружности бедер (р<0,0001); повышением уровней триглицеридов (р<0,0001). Риск МС при высоком (52 нмоль/л) по сравнению с самым низким (<35 нмоль/л) уровнем 25(OH)D в сыворотке снижался в 3 раза (относительный риск [ОР]=0,28; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,14–0,56) [16].

Пониженные уровни 25(OH)D в сыворотке крови коррелируют с одновременным присутствием кардиометаболических факторов риска. По данным упомянутого ранее крупномасштабного исследования NHANES (2001–2006) когорты из 5867 подростков (12–19 лет), риск МС был на 70% выше среди пациентов с концентрациями 25(OH)D в сыворотке, соответствующими самой нижней трети (ОР=1,71, 95% ДИ – 1,11–2,65; р<0,01). Недостаточность 25(OH)D также коррелировала с увеличенной ОТ (p<0,0001), повышенным систолическим артериальным давлением (р=0,01) и снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности – ЛПВП (р<0,0001) [17].

Уровни витамина D в плазме крови влияют на уровни HbA1c – долговременного показателя глюкозотолерантности. В исследовании 668 пожилых (возраст – 70–74 года) уровни 25(OH)D менее 50 нмоль/л в два раза повышали риск вновь диагностированного СД2. Статистическая значимость эффекта сохранялась после поправок на ИМТ, пол, воздействие полихлорированных бифенилов, уровни триглицеридов сыворотки, ЛПВП и курение. При более высоких концентрациях 25(OH)D наблюдалось снижение уровня HbA1c [18].

Связь между уровнями 25(OH)D в сыворотке и уровнями HbA1c была изучена с участием 9773 больных в рамках исследования NHANES. Многопараметрический линейный регресс показал, что уровни 25(OH)D в сыворотке были обратно пропорциональны уровням HbA1c пациентов в возрасте 35–74 лет (р=0,0045) [19].

Исследование группы из 280 пациентов с СД2 (59% мужчин, возраст – 68±10 лет) показало, что дефицит витамина D способствует истощению эндотелиальных клеток-предшественников (-0,12%; р=0,022), снижению поток-опосредованной вазодилатации по данным УЗИ (-1,43%; р=0,001) и повышению уровня HbA1c (р=0,032) [20].

В группе из 147 беременных с гестационным возрастом 35 ± 2 недели недостаточные уровни 25(OH)D (менее 50 нмоль/л) соответствовали повышенным уровням HbA1c (r=-0.32; р<0,001; Lau, 2011). В группе из 307 беременных уровни 25(OH)D были обратно пропорциональны уровням паратгормона (r=-0,24), уровням глюкозы в плазме крови натощак (r=-0,20), инсулина натощак (r=-0,20) и резистентности к инсулину [7].

Протеомный подход к анализу биомеркеров крови установил, что у детей с ожирением и дефицитом витамина D снижены уровни адипонектина. Группа детей с ожирением была разделена на две подгруппы – с выраженным дефицитом витамина 25(OH)D< 15 нг/мл (n=18) или с нормой 25(OH)D> 30 нг/мл (n=24). Анализ протеома плазмы крови указал на 53 белка, которые достоверно различались между подгруппами; среди этих белков был адипонектин, низкие уровни которого связаны с ожирением с диабетом. Курсовой прием витамина (3000 МЕ/сут, 12 месяцев) увеличил уровни адипонектина (р<0,02) [21].

Фундаментальные исследования и молекулярные механизмы воздействия витамина D на физиологию человека

Биологические эффекты витамина D осуществляются через взаимодействие со специфическим одноименным рецептором витамина (VDR – vitamin D receptor). Активированная витамином молекула рецептора VDR взаимодействует с активаторами и репрессорами этого рецептора, оказывая комплексное воздействие на процессы транскрипции генома. Белки генов, транскрипция которых модулируется рецептором VDR, вовлечены в процессы всасывания кальция и фосфора в кишечнике, транспортировку кальция в депо костей, иммуномодуляцию и другие процессы [22].

Существует несколько сотен генов, экспрессию которых регулирует рецептор витамина D и которые кодируют белки, опосредующие сложные молекулярные эффекты витамина D (кальбиндин, субстрат рецептора инсулина, IGF – Insulinlike growth factor-вязывающие белки, регуляторный белок PPAR-δ, белок-хемоатрактант моноцитов и др.).

Например, Са-связывающий белок кальбиндин, посредник транспорта кальция, одновременно играет важную роль и в защите клеток различных тканей от патологического апоптоза (программируемой клеточной смерти).

В частности, кальбиндин способствует защите β-клеток поджелудочной железы, что подтверждается экспериментальными исследованиями на линиях мышей с делециями гена кальбиндина [23].

Среди управляемых витамином D белков регуляции углеводного и жирового метаболизма следует отметить прежде всего субстрат рецептора инсулина (IRS1 – Insulin receptor substrate 1). Рецептор инсулина – трансмембранный рецептор с тирозинкиназной активностью. При связывании инсулина рецептор претерпевает изменение конформации и начинает фосфорилировать определенные аминокислотные остатки тирозина в белках инсулинового сигнального каскада (прежде всего белки IRS – insulin receptor substrate). Сигнальный путь рецептора инсулина довольно сложен и включает десятки белков, опосредующих передачу от активированного рецептора к биохимическим каскадам физиологического метаболизма углеводов и жиров.

IGF – один из важнейших факторов, поддерживающих баланс между жировой и мышечной тканями. При дефиците IGF или снижении его активности жировая ткань начинает преобладать над мышечной. В результате ускоряются процессы атеросклероза и кальцификации сосудов. Витамин D стимулирует синтез IGF-связывающих белков (IGFBP). IGF-связывающие белки продлевают период полураспада IGF, тем самым усиливая антиатеросклеротические эффекты этого фактора роста (рис. 1). Исследования показали, что витамин D усиливает транскрипцию генов IGFBP1, IGFBP3 и IGFBP5. Сывороточные уровни IGF-1 и IGFBP-3 были измерены у 96 пациентов с периферической болезнью артерий и у 89 добровольцев.

У пациентов с периферической болезнью артерий были найдены более низкие уровни белка IGFBP-3 (р<0,01), так что уровни IGFBP-3 действительно отражают активность атеросклеротического процесса [24].

Не менее интересно отметить, что витамин D активирует синтез белка PPAR-δ (активированный рецептор пролифераторов пероксисом, тип δ), способствующего переработке избыточного холестерина [25]. Белок PPAR-δ (рис. 2) активирует процессы β-окисления жирных кислот, т.е. активация синтеза PPAR-δ витамином D3 приводит к снижению интенсивности атеросклеротических процессов.

Исследование 2000 пациентов с ишемической болезнью сердца и здоровых лиц контрольной группы [26] показало, что полиморфизмы гена PPARD определяют уровни липидов в плазме и тяжесть атеросклероза сосудов сердца и, следовательно, влияют на формирование абдоминального ожирения. Таким образом, витамин D3 способствует активации нескольких важнейших факторов углеводного и липидного метаболизма.

Отметим особую роль воспаления в патогенезе ожирения и диабета. Витамин D – иммуномодулятор с широким спектром действия. Дефицит витамина D приводит к увеличению аутоиммунной агрессии вследствие нарушения регуляции Т-лимфоцитов [27]. Одним из механизмов этиопатогенетического воздействия витамина D на МС и диабет несомненно является нормализация процессов воспаления.

В культуре клеток поджелудочной железы 1,25-дигидроксивитамин D (1,25-(OH)2-D) тормозит экспрессию провоспалительных хемокинов и цитокинов в панкреатических островках. Торможение экспрессии хемокинов в β-клетках было связано со снижением заболеваемости диабетом [28]. Сравнение моноцитов у пациентов с СД2 с моноцитами здоровых и пациентов с СД1 показало, что моноциты пациентов с СД2 имели значительно более высокие уровни экспрессии провоспалительных интерлейкинов (ИЛ), фактора некроза опухоли-α, ИЛ-6, -1, -8, фермента циклооксигеназы-2, белков-маркеров воспаления (ICAM-1, B7-1) по сравнению с контрольной и группой пациентов с СД1; 1,25-(OH)2-D способствовал снижению экспрессии вышеназванных провоспалительных ИЛ [29].

Активированный рецептор VDR регулирует уровни белка-хемоаттрактанта моноцитов (MCP-1). Макрофаги скапливаются в клубочках почек пациентов с диабетической нефропатией в ответ на секрецию MCP-1. Метаболит витамина D 1,25-(OH)2-D блокирует гипергликемию, тормозя активацию провоспалительных NF-κB каскадов активации лимфоцитов. В культуре клеток высокий уровень глюкозы индуцирует транскрипцию гена MCP-1 через увеличение транскрипционных факторов p65/p50 сайтами связывания NF-κB в промоторе* гена MCP-1.

Метаболит 1,25-(OH)2-D стабилизирует белок IκBα, что приводит к торможению транслокации сигнального белка p65 из цитозоля в ядро клетки, блокировке транскрипции MCP-1 и, следовательно, торможению процессов воспаления [30].

Таким образом, фундаментальные исследования указали на многочисленные параллельные механизмы, посредством которых дефицит витамина D оказывает воздействие на патофизиологию МС и диабета (нарушения регуляции метаболизма углеводов и жиров, процессов воспаления и др.). Клинико-эпидемиологические исследования косвенно подтверждают эти выводы, сделанные в рамках фундаментальных исследований.

Эпидемиологические исследования связи дефицита витамина D и диабета

Проводимые в течение последних десятилетий эпидемиологические исследования предоставили неоспоримые свидетельства ассоциации между недостаточным потреблением витамина D, риском развития диабета и его осложнений.

Следует отметить, что в эпидемиологических исследованиях оценка нутрициальных факторов достаточно часто производится на основе опросников диеты. Опросники не всегда калибруются по уровням соответствующих метаболитов (например, активных форм витамина D, магния, цинка и др.) в плазме крови пациентов. Соответственно, использование только некалиброванных опросников снижает достоверность исследования.

В случае же эпидемиологических работ по взаимосвязи витамина D с риском диабета большинство исследований включило непосредственные измерения концентраций уровней витамина D, 25(OH)D, 1,25-(OH)2-D в плазме крови. Использование непосредственных измерений уровня метаболитов в плазме крови значительно повышает научную достоверность этих исследований. Заметим, что во всех цитируемых ниже крупномасштабных исследованиях оценивался риск развития СД2.

Важным результатом этих исследований стало и подтверждение низкого уровня витамина D в плазме как независимого фактора риска СД2. Например, в крупномасштабном исследовании NHANES (2003–2006) показано, что недостаточное потребление витамина D связано с повышенным риском такого серьезного осложнения СД2, как периферическая невропатия (ОР=2,12; 95% ДИ – 1,17–3,85). Достоверность ассоциации сохранялась после поправок на демографические факторы, ожирение и сопутствующие заболевания, в т.ч. диабет [31].

В рамках крупномасштабного исследования здоровья медсестер (Nurses’ Health Study, США) было проведено сравнение группы из 608 женщин с впервые выявленным СД2 и контрольной группы из 559 женщин без диабета. После корректировки на другие факторы риска более высокие уровни 25(OH)D в плазме крови были ассоциированы с более низким риском СД2. При сравнении подгруппы с самыми высокими уровнями 25(OH)D (более 33 нг/мл) с подгруппой с самыми низкими уровнями 25(OH)D (менее 14 нг/мл) риск СД2 снизился почти в 2 раза (ОР=0,52, 95% ДИ – 0,33–0,83) [32].

В выборке 1972 участников Фрамингемской когорты установлено 133 впервые выявленных случая СД2 в течение 7 лет наблюдений. По сравнению с лицами с самой низкой обеспеченностью (нижняя треть концентраций 25(OH)D) в начале исследования, риск развития СД2 среди участников в самой высокой трети концентраций 25(OH)D был на 40% выше после поправок на возраст, пол, ОТ, семейную историю СД2, артериальную гипертензию, низкий уровень ЛПВП, повышение уровня триглицеридов и повышенный уровень глюкозы натощак: р=0,60; 95% ДИ – 0,37–0,97; р=0,03) [33].

В популяционной когорте 2465 европейцев уровни 25(OH)D в сыворотке были низкими (<50 нмоль/л) у 29% и очень низкими (<37 нмоль/л) у 11% обследованных. После внесения поправок на пол, возраст, географический регион проживания, уровень образования, курение, ИМТ, физическую активность, общую калорийность питания, риск СД был значимо связан с более низкими уровнями 25(OH)D в плазме крови. Участники с уровнями 25(OH)D более 80 нмоль/л в два раза реже страдали СД (ОР=0,5; 95% ДИ – 0,3–0,9) по сравнению с участниками, имевшими низкие уровни 25(OH)D (менее 37 нмоль/л) [34].

В кросс-секционном исследовании когорты из 5787 корейцев (старше 20 лет, 2453 мужчины) диагноз СД2 ставился при уровнях глюкозы в плазме натощак более 7 ммоль/л; многие пациенты получали пероральные гипогликемические препараты или инсулин. По сравнению с лицами с достаточными уровнями 25(OH)D в сыворотке (более 75 нмоль/л) риск СД2 у обследованных с уровнями менее 25 нмоль/л был выше на 70% (ОР=1,73; 95% ДИ – 1,09–2,74), при этом наблюдалось дозозависимое изменение риска СД2 (р тренда<0,0001) [35].

В крупномасштабном австралийском исследовании когорта из 5200 участников наблюдалась в течение 5 лет. За тот период было установлено 199 новых случаев СД2. Пациенты с диабетом имели более низкие концентрации 25(OH)D в сыворотке (58 и 65 нмоль/л, р<0,001), а также более низкое суточное потребление кальция по диетарному опроснику (881 и 923 мг/сут, р=0,03). Увеличение уровня 25(OH)D на каждые 25 нмоль/л было связано с 24%-ным снижением риска развития диабета (ОР=0,76; 95% ДИ – 0,63–0,92) после поправок на возраст, ОТ, географический регион проживания, курение, физическую активность, семейную историю диабета, диетарное потребление магния, артериальную гипертензию и уровни триглицеридов [36].

Результаты мета-анализов эпидемиологических исследований

Выше были приведены результаты отдельных крупномасштабных клинико-эпидемиологических исследований. В то же время накопленный объем исследований приемлемого качества настолько высок, что, позволило провести ряд мета-анализов ассоциации между дефицитом витамина D в организме и риском метаболических нарушений (к которым относятся МС и СД1 и СД2).

Мета-анализ 28 исследований (n=99 745) показал, что среди участников в квартиле с самыми высокими уровнями 25(OH)D в сыворотке отмечено снижение риска кардиометаболических расстройств (СД2 и МС) на 43% (ОР=0,57, 95% ДИ – 0,48–0,68; рис. 3) [37].

Мета-анализ 11 наблюдательных исследований (3612 случаев СД2, всего 59 325 участников) показал, что уровни 25(OH)D в самом высоком квартиле соответствовали снижению риска СД2 на 41% (ОР=0,59; 95% ДИ – 0,52–0,67) [38].

Более высокие уровни 25(OH)D в крови были ассоциированы со сниженным риском СД2. Мета-анализ 21 проспективного исследования в общей сложности включил 76 220 участников (4996 случаев СД2). В квартиле пациентов с самыми высокими уровнями 25(OH)D ОР СД2 составил 0,62 (95% ДИ – 0,54–0,70). Более высокие уровни 25(OH)D были ассоциированы с более низким риском развития СД вне зависимости от пола, продолжительности наблюдений, размера выборки или метода измерения концентраций 25(OH)D.

Увеличение уровней 25(OH)D на каждые 10 нмоль/л соответствовало снижению риска развития СД2 на 4% (95% ДИ – 3–6; р<0,0001; рис. 4) [39].

Мета-анализ 16 кросс-секционных исследований показал, что при увеличении уровней 25(OH)D в сыворотке/плазме крови на каждые 25 нмоль/л риск МС снижался на 13% (ОР = 0,87; 95% ДИ – 0,83–0,92, p<0,001; рис. 5) [40].

Мета-анализ 18 проспективных исследований суммарно включил 210 107 участников (15 899 пациентов с метаболическими расстройствами), наблюдаемых в среднем в течение 10 лет (95% ДИ – 3–22 года). Уровни 25(OH)D в верхней трети соответствовали снижению риска СД2 на 19% (ОР=0,81; 95% ДИ – 0,71–0,92), МС – на 14% (ОР = 0,86, 95% ДИ – 0,80–0,92) [41].

Низкие уровни витамина D во время беременности также были ассоциированы с повышенным риском гестационного диабета (ГСД). Мета-анализ 7 наблюдательных исследований (2146 участниц, 433 были диагностированы с ГСД) показал, что уровни 25(OH)D в сыворотке были значительно ниже у участников с ГСД (-5,33 нмоль/л; р=0,018). Сниженные уровни 25(OH)D<50 нмоль/л во время беременности достоверно ассоциированы с повышением риска ГСД на 61% (ОР=1,61; 95% ДИ – 1,19–2,17; р=0,002) [42].

О соответствии результатов доказательной и фундаментальной медицины

Принимая во внимание цитированные выше клинико-эпидемиологические данные, указывающие на неоспоримую связь между потреблением витамина D с пищей и уровнями витамина D в крови с риском развития диабета, следует подчеркнуть необходимость использования адекватного дизайна при проведении крупномасштабных исследований. Отсутствие правильного планирования и аккуратного выполнения исследования, как правило, приводит к т.н. нулевым и, естественно, недостоверным результатам. Часто исследования могут содержать грубейшие нарушения в их планировании, указывающие на очевидные пробелы в знании простейших фактов из области биологии (например, очевидная невозможность снижения уровней витамина D в крови при приеме препарата [43] и др.).

Например, в публикации [44] сообщается о предполагаемом отсутствии взаимосвязи между уровнями 25(OH)D в плазме крови и инцидентностью диабета 2 типа [44]. «Нулевой» результат данного исследования противоречит основному корпусу цитированных выше адекватных эпидемиологических исследований вследствие того, что исследование [44] отличается рядом пробелов дизайна, приведших к заявленному авторами ложнонегативному результату. Во-первых, данную работу отличает крайне неоднородная выборка пациентов. Во многом это обусловлено тем, что публикация [44] является побочным результатом т.н. Women’s Health Initiative (WHI), к основным задачам которого относятся изучение заболеваемости раком толстой кишки и молочной железы. Авторы также пренебрегли значительными расовыми и этническими различиями в исследованной когорте 5140 пожилых женщин (средний возраст – 66 лет).

Во-вторых, диагноз «диабет» не являлся верифицированным по медицинской карте, а был «диагностирован» по опроснику пациенток как положительный ответ на любой из трех вопросов: «Был ли Вам поставлен диагноз диабет?», «Используете ли Вы препараты инсулина?», «Используете ли Вы пероральные сахароснижающие средства?». Такого рода «облегченный» подход к верификации диагноза, конечно же, научно не обоснован.

В-третьих, что наиболее важно, в той же публикации [44] умалчивается о взаимосвязи таких общеизвестных факторов риска диабета, как избыточная масса тела, гиподинамия и т.д., с риском диабета. Принимая во внимание весьма неточную постановку «диагноза» в данном исследовании, отрицательный его результат [44] закономерен и еще раз подчеркивает необходимость ответственного отношения к дизайну и анализу биомедицинских данных [43, 45].

Витамин D, диабет и коморбидные патологии

Дефицит витамина D влияет не только на инцидентность диабета, но и на тяжесть протекания заболевания, и на риск летального исхода, и на сопутствующие патологии. У пациентов с СД2 тяжелая недостаточность витамина D соответствует повышению смертности. Наблюдения за группой из 289 пациентов (54±9 лет) в течение 15 лет показали, что смертность от всех причин была в 2 раза выше у пациентов с тяжелым дефицитом витамина D (ОР=2,03; 95% ДИ – 1,31–3,13) после поправок на длительность СД2 и общепринятые факторы сердечно-сосудистого риска [46].

Измерения 25(OH)D в группе из 1108 пациентов с СД2 на гемодиализе (66±8 лет, 54% мужчин, средний 25(OH)D в 39 нмоль/л) в течение 4 лет показали, что пациенты с тяжелым дефицитом витамина D (25(OH)D≤25 нмоль/л) характеризовались в 3 раза более высоким риском внезапной смерти (ОР=2,99; 95% ДИ – 1,39–6,40) по сравнению с пациентами, обеспеченными витамином D (уровни 25(OH)D – более 75 нмоль/л) [47].

Диабет и дефицит витамина D ассоциированы с развитием патологии почек. Альбуминурия указывает на прогрессирование диабетической нефропатии, сердечно-сосудистые осложнения диабета и соответствует повышению смертности. В когорте из 15 068 взрослых, участвовавших в исследовании NHANES, был установлен дозозависимый риск альбуминурии с уменьшением концентрации витамина D по квартилям: 8,9%, 11,5, 13,7 и 15,8% (от квартиля с самым высоким содержанием к квартилю с самым низким, р<0,001). С поправками на возраст, пол, расу/этническую принадлежность, регион, сезон измерения, курение, ИМТ, артериальное давление (АД), СД1 и СД2, ОР альбуминурии был почти на 40% выше в квартиле с самым низким содержанием витамина (ОР=1,37, 95% ДИ – 1,10–1,71; р=0,006) [48].

В когорте из 1705 взрослых с нормальной функцией почек на момент начала исследования производились измерения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в начале исследования и спустя 4 года. Быстрое падение СКФ (12 мл/мин на 1,73 м2 и более) наблюдалось у 207 (12%) участников. Снижение уровней 25(OH)D на каждые 10 нг/мл было ассоциировано с бо́льшим на 25% риском быстрого падения СКФ (95% ДИ – 5–49%; р=0,01) [49].

Отметим, что вследствие нарушения функционирования почек при диабете наблюдаются многочисленные нарушения минерального баланса. В частности, СД является фактором риска развития переломов костей [50], причем СД1 связан с уменьшением минеральной плотности кости, в то время как в случае СД2 наблюдается снижение качества костной ткани из-за снижения сывороточных уровней IGF-1, гиперкальциурии, нарушений функции почек, микроангиопатии и воспаления [51]. Клинические испытания подтверждают тот факт, что формирование и архитектоника кости значительно ухудшаются при обоих типах диабета [52].

В рамках известного исследования здоровья медсестер (Nurses’ Health Study) 109 983 женщины в возрасте 34–59 лет наблюдались в течение 12 лет. За время наблюдений у 1398 женщин произошел перелом бедренной кости. После внесения поправок на ИМТ, курение, физическую активность, менопаузальный статус, ежедневное потребление кальция, витамина D, белка и др. риск перелома у лиц с СД1 возрастал в 6 раз (ОР=6,4; 95% ДИ – 3,9–10,3), с СД2 – в 2 раза (ОР=2,2; 95% ДИ – 1,8–2,7) [53].

Клинические исследования препаратов витамина D для профилактики и лечения диабета

Эпидемиологические исследования, в которых производилась оценка суточного потребления пациентами витамина D, представляют собой косвенную доказательную базу эффективности использования витамина при диабете. К сожалению, к настоящему времени проведено всего лишь несколько адекватно спланированных рандомизированных исследований по использованию препаратов витамина D в профилактике и терапии СД1 и СД2.

В мета-анализе 8 клинических исследований потребление витамина D в дозе 500 МЕ/сут и более соответствовало снижению риска развития СД2 на 13% по сравнению с потреблением витамина D менее 200 МЕ/сут. Участники, имевшие уровни витамина D более 25 нг/мл, характеризовались на 43% меньшим риском развития СД2 по сравнению с участниками с низкими уровнями витамина (<14 нг/мл) [54].

В исследовании Nurses’ Health Study с участием 83 779 женщин без истории диабета, сердечно-сосудистых заболеваний или рака в течение 20 лет наблюдений было зарегистрировано 4843 случая СД2. При оценке опросника диеты было установлено, что комбинированный прием >1200 мг/сут кальция и >800 МЕ/сут витамина D был на 33% связан с более низким риском развития СД2 по сравнению с потреблением <600 мг/сут кальция и <400 МЕ/сут витамина D [55].

В группе из 92 обследованных с высоким риском развития СД2 (средний возраст – 57 лет, ИМТ – 32 кг/м2, HbA1c – 5,9%), краткосрочное (в течение 16 недель) применение холекальциферола приводило к достоверному увеличению секреции инсулина (62±39 по сравнению с -36±37 мЕД/л/мин в контрольной группе; р=0,05) [56]. Восемьдесят пациентов с СД1, имевших уровни 25(OH)D на уровне менее 50 нмоль/л, получали 4000 МЕ/сут витамина D3 и 1200 мг/сут кальция в течение 12 недель. Наблюдалась положительная динамика по снижению уровней HbA1c (р=0,001) [57].

Несмотря на проведение терапии ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, пациенты с СД характеризуются повышенным риском развития прогрессирующей почечной недостаточности, приводящей к повышению альбуминурии.

В исследовании 281 пациента с диабетической нефропатией показано, что использование одного из производных витамина D (парикальцитола, 1–2 мкг/сут) способствует снижению альбуминурии. Пациенты были рандомизированы на получение плацебо (n=93), 1 мкг парикальцитола (n=93) или 2 мкг парикальцитола (n=95) в течение 24 недель. Прием 2 мкг парикальцитола способствовал снижению отношения альбумина к креатинину на -28% (р=0,014 по сравнению с плацебо) [58].

В двойном слепом рандомизированном исследовании группы из 314 взрослых пациентов, не страдавших диабетом, участники получали либо 500 мг/сут цитрата кальция и 700 МЕ/сут витамина D, или плацебо ежедневно в течение 3 лет. Среди участников с нарушенной гликемией натощак на момент начала исследования те, кто принимал кальций и витамин D, характеризовались меньшим ростом уровней глюкозы в плазме крови натощак (+0,02 ммоль/л, т.е. +0,4 мг/дл) по сравнению с группой плацебо (+0,34 ммоль/л, а в группе плацебо +6,1 мг/дл, p=0,042) и менее интенсивным ростом гликемического индекса HOMA-IR (+0,05 и +0,91 в группе плацебо, р=0,031) [59].

Даже сравнительно низкие дозы витамина, принимаемые в течение длительного времени, могут способствовать нормализации липидного профиля. Прием 400 МЕ/сут витамина D +1000 мг Са в течение 2 лет женщинами в постменопаузе (n=600) приводил к увеличению уровней 25(OH)D3 в сыворотке крови – 24,3 нг/мл, а в группе плацебо – 18,2 нг/мл. Отмечено снижение уровня липопротеидов низкой плотности на -4,46 мг/дл (р=0,03), повышение уровней ЛПВП (р=0,003), более низкие уровни триглицеридов (р<0,001) [60].

Сравнение 170 детей (5–16 лет) с СД1 с контрольной группой из 170 здоровых детей указало на значительное снижение уровней витамина D у пациентов с СД1 (р = 0.009; Bener, 2008). Мета-анализ данных 5 исследований случай–контроль показал, что риск СД1 был значительно уменьшен у грудных детей, получавших добавки с витамином D, по сравнению с таковыми, не получавшими добавок витамина D (ОР=0,71; 95% ДИ – 0,60–0,84). В исследовании был отмечен отчетливый дозозависимый эффект [61].

Когорта из 10 366 новорожденных наблюдалась в течение года, за это время был зарегистрирован 81 случай диабета. Регулярные дотации витамина D соответствовали снижению риска развития СД1 даже после введения поправок на ряд антропометрических и социальных факторов. Дети, потреблявшие рекомендованную дозу витамина D (2000 МЕ/сут), характеризовались 5-кратным снижением риска заболевания (ОР=0,22; 95% ДИ – 0,05–0,89) [62].

Прием витамина D в раннем детстве связан с риском развития СД1. Мета-анализ 5 наблюдательных исследований показал, что риск СД1 достоверно был снижен на 29% у пациентов, получавших витамин D в младенческом возрасте (ОР=0,71; 95% ДИ – 0,60–0,84) [63]. Последующий мета-анализ 8 наблюдательных исследований эффектов потребления витамина D в раннем возрасте подтвердил полученные результаты [64].

О дозировке витамина D для профилактики и терапии ожирения, глюкозотолерантности, диабета

В различных странах рекомендуемое суточное потребление витамина D составляет 400, 600 МЕ/сут для взрослых. В настоящее время ведется активное обсуждение необходимости повышения суточной дозировки витамина D. В частности, клинические исследования показывают, что для терапии ожирения и диабета могут быть эффективными дозы не менее 2000, 4000 МЕ/сут.

Прием витамина D3 (2000 МЕ/сут, 12 недель) или плацебо в группе подростков с ожирением приводило к достоверному повышению 25(OH)D сыворотки на +6 нг/мл (р<0,001) [65]. Курсовой прием витамина (3000 МЕ/сут, 12 месяцев) увеличивал уровни адипонектина (р<0,02) в группе детей с ожирением и дефицитом витамина D (<15 нг/мл). [66]. Прием добавок витамин D3 (25000 МЕ/нед, 9 недель, т.е. ~4000 МЕ/сут) в группе детей 8–18 лет, страдающих ожирением (n=109) и с дефицитом витамина D (<50 нмоль/л). После 9 недель приема дефицит витамина был установлен только для 25% пациентов, терапия не имела никаких побочных эффектов [67].

Сравнение эффектов ежедневного приема 600 МЕ/сут (группа 1), 1200 (группа 2) и 2000 МЕ/сут (группа 3) в группе 91 беременной женщины в течение всей беременности показало существенно более высокую эффективность дозировки – в 2000 МЕ/сут. Частота дефицита витамина D (<20 нг/мл) составила 20% в группе 3, 58% – в группе 1 и 61% – в группе 2 (р=0,03). Среди новорожденных дефицит был установлен только у 9% участников в группе 3, у 74% – в группе 1 и у 48% – в группе 2 (р=0,006). Таким образом, по крайней мере 2000 МЕ/сут витамина D необходимо для обеспечения надлежащего статуса витамина D во время беременности и раннего младенчества [68].

Пациенты с повышенным риском диабета (HbA1c – 5,8–6,9%) и недостаточностью витамина D (25(OH)D<30 нг/мл) были рандомизированы для еженедельного получения витамина D (88 865 МЕ/нед, n=56) или плацебо (n=53) в течение 12 месяцев. Средние уровни 25(OH)D возросли с 22 до 70 нг/мл уже через 3 месяца после начала приема витамина D. Через 12 месяцев уровни HbA1c были достоверно меньше (-0,2%) в группе пациентов, принимавших витамин D [69].

Следует подчеркнуть, что использование однократных мегадоз витаминов является опасной практикой, которая к тому же не всегда эффективна.

В рандомизированном исследовании 61 участник с СД2 получал однократную дозу витамина D в количестве 100 тыс. или 200 тыс. МЕ [70]. Помимо того что использование столь высоких доз витаминов считается с этической точки зрения «экспериментированием на людях» (Громова, Торшин, 2011, «Между Сциллой и Харибдой») [71], в исследовании [72] не наблюдалось никаких улучшений состояния пациентов: ни функции эндотелия, ни резистентности к инсулину, ни уровней HbA1c. Долговременное поддержание оптимальной физиологической дозы витамина D – наилучшая физиологическая стратегия.

Заключение

В расплату за вестернизацию питания и малоподвижный нездоровый образ жизни возрастает груз т.н. болезней цивилизации. Распространенность СД и ожирения продолжает расти во всем мире, захватывая лиц все более молодого возраста. Хотя избыточная масса тела служит преобладающим фактором в патогенезе СД, другие модифицируемые факторы риска (избыточное потребление углеводов и насыщенных жиров, дефициты микронутриентов, гиподинамия, употребление алкоголя, курение и др.) не менее важны. Среди микронутриентных факторов, значительно влияющих на риск развития диабета, следует особо выделить дефицит витамина D [71].

В заключение процитируем высказывание одного французского педиатра (Arch Pediatr 2010; 17(6):810): «Мы думали, что все уже было сказано о витамине D, но дефицит все еще существует и влияет не только на рост костей» [72]. Действительно, витамин D характеризуется широким спектром воздействия на молекулярную физиологию клеток и тканей. Приведенные в настоящей работе данные биоинформационного анализа указывают на многочисленные свидетельства из различных смежных областей современных биологии и медицины, подтверждающие целесообразность использования витамина D для терапии и в профилактике диабета (рис. 6). Результаты настоящего исследования также показывают, что целесообразно исследовать микронутриентные синергисты витамина D (например, магний, цинк и др.) в отношении регуляции уровней глюкозы и риска возникновения СД.

Для профилактики ожирения и СД витамин D следует принимать в дозах 2000, 4000 МЕ/сут от 3 месяцев. Возможен вариант использования эффективной и безопасной водорастворимой формы витамина D3 Аквадетрим по 4, 8 капель (1 капля=500 МЕ; 2=1000 МЕ, 4=2000 МЕ, 6=3000 МЕ, 8 капель=4000 МЕ) ежедневно (см. таблицу).

Данный препарат характеризуется безупречной фармакологической историей применения детьми и подростками, беременными и кормящими, а также взрослыми. Аквадетрим является препаратом выбора для компенсации гиповитаминоза D у пациентов с нарушениями всасывания витамина D (пациентов с болезнью Крона, муковисцидозом), нарушениями жирового обмена (стеатогепатитом). Препарат рекомендуется употреблять во время завтрака или обеда по 4–8 капель с водой. При лечении ожирения препарат Аквадетрим следует принимать с достаточным количеством питьевой водой (150, 250 мл), т.к. достаточная нагрузка чистой питьевой водой – обязательное условие нормализации массы тела.


Литература



  1. Snijder M. Adiposity in relation to vitamin D status and parathyroid hormone levels: a population-based study in older men and women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005;90:4119–23.

  2. Bodnar L.M., Catov J.M. Prepregnancy obesity predicts poor vitamin D status in mothers and their neonates. J. Nutr. 2007;137:2437–42.

  3. Ford E.S., Ajani U.A., et al. Concentrations of serum vitamin D and the metabolic syndrome among U.S. adults. Diabetes Care. 2005;28:1228–30.

  4. Norman A., Frankel J. Vitamin D deficiency inhibits pancreatic insulin secretion. Science. 1980;109:823–25.

  5. Forouhi N.G., Luan J., et al. Baseline serum 25-hydroxy vitamin d is predictive of future glycemic status and insulin resistance: the Medical Research Council Ely Prospective Study 1990–2000. Diabetes. 2008;57:2619–25.

  6. Mathieu C., Waer M., Laureys J. Prevention of autoimmune diabetes in NOD mice by 1,25 dihydroxyvitamin D3. Diabetologia. 1994;37(6):552–58.

  7. Clifton-Bligh R.J., McElduff P. Maternal vitamin D deficiency, ethnicity and gestational diabetes. Diabet Med. 2008;25(6):678–84.

  8. Farrant H.J., Krishnaveni G.V., et al. Vitamin D insufficiency is common in Indian mothers but is not associated with gestational diabetes or variation in newborn size. Eur. J. Clin. Nutr. 2008.

  9. Zhang C., Qiu C., Hu F.B., et al. Maternal plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations and the risk for gestational diabetes mellitus. PLoS One. 2008;3(11):e3753.

  10. Wallis D.E., Penckofer S., et al. The «sunshine deficit» and cardiovascular disease. Circul. 2008;118:1476–85.

  11. Gonzalez-Gross M., Valtuena J. Vitamin D status among adolescents in Europe: the Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence study. Br. J. Nutr. 2011;107(5):755–64.

  12. Boucher B.J. Vitamin D insufficiency and diabetes risks. Curr. Drug Targets. 2011;12(1):61.

  13. Palomer X., Gonzalez-Clemente J.M. Role of vitamin D in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes. Metab. 2008;10(3):185–97.

  14. Danescu L.G., Levy S., Levy J. Vitamin D and diabetes mellitus. Endocrine. 2009;35(1):11–7.

  15. Warzocha K., Ribeiro P., Bienvenu J., Roy P. Genetic polymorphisms in the tumor necrosis factor locus influence non-Hodgkin’s lymphoma outcome. Blood. 1998;91(10):3574–81.

  16. Ganji V., Zhang X., Shaikh N. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with prevalence of metabolic syndrome and various cardiometabolic risk factors in US children and adolescents based on assay-adjusted serum 25-hydroxyvitamin D data from NHANES 2001–2006. Am. J. Clin. Nutr. 2011;94(1):225–33.

  17. Chacko S.A., Song Y. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations in relation to cardiometabolic risk factors and metabolic syndrome in postmenopausal women. Am. J. Clin. Nutr. 2011;94(1):209–17.

  18. Dalgard C., Petersen M.S. Vitamin D status in relation to glucose metabolism and type 2 diabetes in septuagenarians. Diabetes Care. 2011;34(6):1284–88.

  19. Kositsawat J., Freeman V.L. Association of A1C levels with vitamin D status in U.S. adults: data from the National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes Care. 2010;33(6):1236–38.

  20. Yiu Y.F., Chan Y.H. Vitamin D deficiency is associated with depletion of circulating endothelial progenitor cells and endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011;96(5):E830–35.

  21. Walker G.E., Ricotti R. Pediatric obesity and vitamin D deficiency: a proteomic approach identifies multimeric adiponectin as a key link between these conditions. PLoS One. 2014;9(1):e83685.

  22. Haussler M.R., Jurutka P.W. Vitamin D receptor (VDR)-mediated actions of 1alpha,25(OH)(2)vitamin D(3): Genomic and non-genomic mechanisms. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2011;25(4):543–59.

  23. Christakos S., Dhawan P., Benn B., et al. Vitamin D: molecular mechanism of action. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2007;1116:340–48.

  24. Brevetti G. IGF system and peripheral arterial disease: relationship with disease severity and inflammatory status of the affected limb. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2008;69(6):894–900.

  25. Vrins C.L.1., van der Velde A.E., van den Oever K., et al. Peroxisome proliferator-activated receptor delta activation leads to increased transintestinal cholesterol efflux. J. Lipid. Res. 2009;50(10):2046–54.

  26. Chen S., Tsybouleva N. Effects of PPARalpha, gamma and delta haplotypes on plasma levels of lipids, severity and progression of coronary atherosclerosis and response to statin therapy in the lipoprotein coronary atherosclerosis study. Pharmacogenetics. 2004;14(1):61–71.

  27. Cantorna M.T., Mahon B.D. Mounting evidence for vitamin D as an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2004;229(11):1136–42.

  28. Gysemans C.A., Cardozo A.K. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 modulates expression of chemokines and cytokines in pancreatic islets: implications for prevention of diabetes in nonobese diabetic mice. Endocrinology. 2005;146(4):1956–64.

  29. Giulietti A., van Etten E., Overbergh L. Monocytes from type 2 diabetic patients have a pro-inflammatory profile. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) works as anti-inflammatory. Diabetes Res. Clin. Pract. 2007;77(1):47–57.

  30. Zhang Z., Yuan W., Sun L. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 targeting of NF-kappaB suppresses high glucose-induced MCP-1 expression in mesangial cells. Kidney Int. 2007;72(2):193–201.

  31. Soderstrom L.H., Johnson S.P., Diaz V.A., Mainous Iii A.G. Association between vitamin D and diabetic neuropathy in a nationally representative sample: results from 2001–2004 NHANES. Diabet Med. 2011;Diabet Med: 101111/j1464–10111.

  32. Pittas A.G., Sun Q., Manson J.E. Plasma 25-hydroxyvitamin D concentration and risk of incident type 2 diabetes in women. Diabetes Care. 2010;33(9):2021–23.

  33. Meigs J.B., Pittas A.G., Economos C.D. Predicted 25-hydroxyvitamin D score and incident type 2 diabetes in the Framingham Offspring Study. Am. J. Clin. Nutr. 2010;91(6):1627–33.

  34. Brock K.E., Huang W.Y. Diabetes prevalence is associated with serum 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D in US middle-aged Caucasian men and women: a cross-sectional analysis within the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial. Br. J. Nutr. 2011;106(3):339–44.

  35. Choi H.S., Kim K.A., Lim C.Y., Rhee S.Y. Low serum vitamin D is associated with high risk of diabetes in Korean adults. J. Nutr. 2011;141:1524–28.

  36. Gagnon C., Lu Z.X., Magliano D.J. Serum 25-hydroxyvitamin D, calcium intake, and risk of type 2 diabetes after 5 years: results from a national, population-based prospective study (the Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle study). Diabetes Care. 2011;34(5):1133–38.

  37. Parker J., Hashmi O., Dutton D., Mavrodaris A. Levels of vitamin D and cardiometabolic disorders: systematic review and meta-analysis. Maturitas. 2010;65(3):225–36.

  38. Forouhi N.G., Ye Z. Circulating 25-hydroxyvitamin D concentration and the risk of type 2 diabetes: results from the European Prospective Investigation into Cancer (EPIC)-Norfolk cohort and updated meta-analysis of prospective studies. Diabetologia. 2012;55(8):2173–82.

  39. Song Y., Wang L., Pittas A.G. Blood 25-hydroxy vitamin D levels and incident type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective studies. Diabetes Care. 2013;36(5):1422–28.

  40. Ju S.Y., Jeong H.S., Kim do H. Blood vitamin D status and metabolic syndrome in the general adult population: a dose-response meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014;99(3):1053–63.

  41. Khan H., Kunutsor S. Vitamin D, type 2 diabetes and other metabolic outcomes: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Proc. Nutr. Soc. 2013;72(1):89–97.

  42. Poel Y.H., Hummel P., Lips P., et al. Vitamin D and gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. Eur. J. Intern. Med. 2012;23(5):465–69.

  43. Spedding S. Vitamin D and depression: a systematic review and meta-analysis comparing studies with and without biological flaws. Nutrients. 2014;6(4):1501–18.

  44. Robinson J.G., Manson J.E., Larson J. Lack of association between 25(OH)D levels and incident type 2 diabetes in older women. Diabetes Care. 2011;34(3):628–34.

  45. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. Nova Biomedical Books NY USA, 2007.

  46. Joergensen C., Gall M.A., Schmedes A. Vitamin D levels and mortality in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2010;33(10):2238–43.

  47. Drechsler C., Pilz S., Obermayer-Pietsch B., Verduijn M. Vitamin D deficiency is associated with sudden cardiac death, combined cardiovascular events, and mortality in haemodialysis patients. Eur. Heart J. 2010;31(18):2253–61.

  48. de Boer I.H., Ioannou G.N. 25-Hydroxyvitamin D levels and albuminuria in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Am. J. Kidney Dis. 2007;50(1):69–77.

  49. de Boer I.H., Katz R., Chonchol M., Kestenbaum B. Serum 25-hydroxyvitamin d and change in estimated glomerular filtration rate. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011;6(9):2141–49.

  50. Issa C., Zantout M.S., Azar S.T. Osteoporosis in men with diabetes mellitus. J. Osteoporos. 2011;2011:651867.

  51. Montagnani A., Gonnelli S., Alessandri M., Nuti R. Osteoporosis and risk of fracture in patients with diabetes: an update. Aging Clin. Exp. Res. 2011;(2):84–90.

  52. Rakel A., Sheehy O., Rahme E., LeLorier J. Osteoporosis among patients with type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2008;34(3):193–205.

  53. Janghorbani M., Feskanich D., Willett W.C., Hu F. Prospective study of diabetes and risk of hip fracture: the Nurses’ Health Study. Diabetes Care. 2006;29(7):1573–78.

  54. Mitri J., Muraru M.D., Pittas A.G. Vitamin D and type 2 diabetes: a systematic review. Eur J Clin Nutr. 2011;65(9):1005–15.

  55. Pittas A.G., Dawson-Hughes B., Li T. Vitamin D and calcium intake in relation to type 2 diabetes in women. Diabetes Care. 2006;29(3):650–56.

  56. Mitri J. Effects of vitamin D and calcium supplementation on pancreatic beta cell function, insulin sensitivity, and glycemia in adults at high risk of diabetes: the Calcium and Vitamin D for Diabetes Mellitus (CaDDM) randomized controlled trial. Am. J. Clin. Nutr. 2011;94(2):486–94.

  57. Aljabri K.S., Bokhari S.A., Khan M.J. Glycemic changes after vitamin D supplementation in patients with type 1 diabetes mellitus and vitamin D deficiency. Ann Saudi Med. 2010;30(6):454–58.

  58. fde Zeeuw D., Agarwal R., Amdahl M., Audhya P. Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuria in patients with type 2 diabetes (VITAL study): a randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9752):1543–51.

  59. Pittas A.G., Harris S.S., Stark P.C., Dawson-Hughes B. The effects of calcium and vitamin D supplementation on blood glucose and markers of inflammation in nondiabetic adults. Diabetes Care. 2007;30(4):980–86.

  60. Schnatz P.F., Jiang X., Vila-Wright S., Aragaki A.K. Calcium/vitamin D supplementation, serum 25-hydroxyvitamin D concentrations, and cholesterol profiles in the Women’s Health Initiative calcium/vitamin D randomized trial. Menopause. 2014 Aug;21(8):823–33.

  61. Zipitis C.S., Akobeng A.K. Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis. Child. 2008;93(6):512–17.

  62. Hypponen E., Laara E., Reunanen A. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet. 2001;358(9292):1500–503.

  63. Zipitis C.S., Akobeng A.K. Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Arch. Dis. Child. 2008;93(6):512–17.

  64. Dong J.Y., Zhang W.G., Chen J.J., et al. Vitamin D intake and risk of type 1 diabetes: a meta-analysis of observational studies. Nutrients. 2013;5(9):3551–62.

  65. Nader N.S., Aguirre Castaneda R., Wallace J. Effect of Vitamin D3 Supplementation on Serum 25(OH)D, Lipids and Markers of Insulin Resistance in Obese Adolescents: A Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Pilot Trial. Horm. Res. Paediatr. 2014;Jul 16:107–12.

  66. Walker J.P., Hiramoto J.S. Vitamin D deficiency is associated with mortality and adverse vascular access outcomes in patients with end-stage renal disease. J. Vasc. Surg. 2014;60(1):176–83.

  67. Radhakishun N.N., van Vliet M. Efficacy and Tolerability of a High Loading Dose (25,000 IU Weekly) Vitamin D3 Supplementation in Obese Children with Vitamin D Insufficiency/Deficiency. Horm. Res. Paediatr. 2014;Jul 19:103–06.

  68. Yesiltepe M.G., Ozsu E., Kalaca S. Evaluation of Vitamin D Supplementation Doses during Pregnancy in a Population at High Risk for Deficiency. Horm Res Paediatr. 2014;81(6):402–8.

  69. Davidson M.B.1., Duran P., Lee M.L., Friedman T.C. High-dose vitamin D supplementation in people with prediabetes and hypovitaminosis D. Diabetes Care. 2013;36(2):260–66.

  70. Witham M.D., Dove F.J., Dryburgh M. The effect of different doses of vitamin D(3) on markers of vascular health in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia. 2010;53(10):2112–19.

  71. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамины и минералы: между Сциллой и Харибдой. М., 2012. 674 c.

  72. Maxwell C.S., Wood R.J. Update on vitamin D and type 2 diabetes. Nutr Rev. 2011;69(5):291.

  73. Mallet E. We thought everything had been said about vitamin D, but deficiency still exists and it is not only bone effects. Arch. Pediatr. 2010;17(6):810–11.


Об авторах / Для корреспонденции


О.А. Громова – д.м.н., проф. кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ, зам. директора по научной работе Российского центра Института микроэлементов ЮНЕСКО; e-mail: unesco.gromova@gmail.com
И.Ю. Торшин – к.х.н., зав. лабораторией вычислительной и системной биологии ФГБУН Вычислительный центр им. А.А. Дородницына РАН, консультант Российского центра Института микроэлементов ЮНЕСКО
О.А. Лиманова – к.м.н., доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ, научный консультант Российского центр Института микроэлементов ЮНЕСКО
Т.Р. Гришина – д.м.н., проф., ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ
А.Н. Громов – математик-аналитик ФГБУН Вычислительный центр им. А.А. Дородницына РАН


Похожие статьи


Бионика Медиа