Патогенетические подходы к терапии диабетической полиневропатии


О.Л.Бадалян, А.А.Савенков

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
Диабетическаяполиневропатия – наиболее частое (до 90–95 %) и опасное осложнение сахарного диабета. Ухудшает качество жизни больных, повышает риск летального исхода, служит основной причиной развития диабетической стопы, что чревато последующими ампутациями конечностей. Применение производных тиоктовой кислоты при диабетической полиневропатиипатогенетически обосновано, эффективность доказана результатами серьезных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований.

Полиневропатия (полирадикулоневропатия) на сегодняшний день рассматривается как заболевание всего организма с реализацией патологического процесса на уровне периферической нервной системы в виде множественного поражения периферических нервов, проявляющееся периферическими вялыми параличами, нарушениями чувствительности, трофическими и вегетососудистыми расстройствами преимущественно в дистальных отделах конечностей. Это распространенный симметричный патологический процесс, начинающийся дистально, постепенно распространяющийся проксимально.

Он обусловлен дистрофически-дегенеративными изменениями и соответствующими нарушениями функции периферических соматических (чувствительных и двигательных) и вегетативных нейронов, возникающими на фоне различных соматических заболеваний, наиболее часто – при сахарном диабете (СД). Клинические проявления полиневропатии зависят от преимущественного поражения того или иного типа нервных волокон, а в основе ее проявлений лежит сенсорно-моторная вегетативная симптоматика. Диффузность процесса при полиневропатии определяет симметричность симптоматики. В большинстве случаев в первую очередь поражаются наиболее длинные нервные волокна, поэтому симптомы обычно начинаются со стоп, а затем распространяются в восходящем направлении.

Симптомы полиневропатии складываются из распространенного сенсомоторного дефицита, выпадения сухожильных рефлексов и в дальнейшем – мышечной атрофии. В целом полный полиневропатический синдром представляет собой комплекс сенсорных, моторных и вегетативных симптомов, которые могут быть негативными (симптомы выпадения) и позитивными (симптомы раздражения) в зависимости от характера и глубины поражения соответствующего типа волокон.

Как известно, существует множество классификаций полиневропатий. Их можно классифицировать в зависимости от этиологии, патогенеза, спектра соматических заболеваний, остроты начала, течения и т.д. [11].

Диабетическая невропатия – патогенетически связанное с СД сочетание синдромов поражения нервной системы, классифицируемое в зависимости от преимущественного поражения спинномозговых нервов (дистальная или периферическая невропатия) и вегетативной нервной системы (висцеральная или автономная невропатия) больных СД после исключения других причин. Необходимо отметить, что сходная по клинике с диабетической невропатия может наблюдаться и при других патологических состояниях, в частности алкогольная, токсическая и воспалительная.

Для использования в клинической практике предложена схема, предусматривающая выделение трех основных стадий диабетической полиневропатии:

1-я стадия соответствует асимптомной (субклинической) полиневропатии, выявляющейся с помощью электронейромиографии, количественного исследования чувствительности и/или вегетативных тестов;

2-я стадия соответствует легко или умеренно клинически выраженной полиневропатии, которую можно выявлять при обычном неврологическом осмотре по характерным субъективным проявлениям, выпадению рефлексов, снижению чувствительности и т.д.;

3-я стадия соответствует тяжелой полиневропатии, сопровождающейся развитием выраженного (существенно ограничивающего функциональные возможности, инвалидизирующего) сенсорного или сенсомоторного дефекта, вегетативной недостаточности, тяжелого болевого синдрома и таких осложнений, как трофические язвы, невроартропатия или диабетическая стопа [11].

Эпидемиология

СД имеет огромную распространенность (более 190 млн человек в мире). По летальности СД занимает 3-е место после сердечно-сосудистой патологии и онкологических заболеваний, унося ежегодно более 300 тыс. жизней. В развитых странах распространенность СД составляет 4–6 % в популяции, а среди лиц с факторами риска и пожилых пациентов достигает 30 % [1, 5].

Поражение периферической нервной системы обычно сопутствует СД, являясь его характерным осложнением. Полиневропатия может быть первым проявлением СД или возникает через много лет после начала заболевания. Синдром полиневропатии встречается почти у половины больных СД. Диабетической полиневропатии (ДПН) отводится около 70 % поражений нервной системы при СД. Распространенность ДПН варьируется в зависимости от диагностических критериев, используемых в различных популяционных исследованиях. Так, частота невропатии, определяемой на основании симптомов, составляет около 25 %, а при проведении электромиографического исследования обнаруживается практически у 100 % больных СД.

Выделяют различные варианты диабетической невропатии, которые отличаются по клинике, патогенезу, гистологическим изменениям, течению, реакции на лечение, прогнозу и т.д. Данное заболевание чаще протекает в виде дистальной симметричной ДПН, хотя возможно развитие и асимметричной формы [11].

Факторы риска, прогноз

По мнению P.J. Oates (1997), к основным факторам риска развития невропатии среди больных СД1 относятся уровень гипергликемии, длительность заболевания, возраст пациента. Для больных СД2 большое значение имеют такие факторы, как артериальная гипертензия, микрососудистые нарушения и нарушение обмена липидов, курение. По данным многоцентровых контролируемых исследований DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) и UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), частота выявления ДПН – 1–2 % при впервые выявленном СД1 и 14–20 % – при впервые выявленном СД2.

Как это ни парадоксально, но периферические невропатии, в первую очередь дистальная симметричная сенсомоторная полиневропатия, в гораздо большей степени, чем центральная невропатия, угрожают качеству и самой жизни больных. Известно, что наличие кардиальной вегетативной (автономной) периферической недостаточности, входящей в комплекс синдромов ДПН, на 50 % ухудшает прогноз продолжительности жизни больных СД.

Формирование диабетической стопы (ДС) (фактор риска ампутации конечностей), а также болевой синдром резко ухудшают качество жизни каждому пятому больному СД, особенно если проявляется аллодинией (появлением боли в ответ на неболевые стимулы). Установлено, что от 40 до 70 % всех нетравматических ампутаций происходит среди больных СД, поэтому крайне важно вовремя диагностировать и принять соответствующие меры профилактики и терапии.

Патогенез

Существует мнение, будто те или иные нарушения деятельности нервной системы имеют место у каждого больного СД, поэтому корректнее трактовать эти изменения не как осложнения, а как неврологические проявления заболевания.

Большинство периферических нервов смешанные и содержат двигательные, чувствительные и автономные волокна. Поэтому симптомокомплекс поражения нерва складывается из двигательных, чувствительных и автономных расстройств. Выделяют несколько типов волокон в зависимости от диаметра и характеристики проводимых импульсов.

Каждый аксон либо покрыт оболочкой шванновской клетки – в этом случае волокно называется немиелинизированным, либо окружен концентрически лежащими мембранами шванновских клеток – в этом случае волокно называется миелинизированным. Нерв содержит как миелинизированные, так и немиелинизированные волокна. Только немиелинизированные волокна содержат автономные эфферентные и часть чувствительных афферентных волокон [8].

Толстые миелинизированные волокна проводят вибрацию и проприоцепцию. Тонкие миелинизированные и немиелинизированные волокна ответственны за проведение чувства боли, прикосновения, температуры. Основной функцией нервного волокна служит проведение импульса [8].

Патогенез периферической невропатии гетерогенен и многофакторен

Гистологически невропатия характеризуется потерей как больших (толстых), так и малых (тонких) миелинизированных нервных волокон, что сопровождается различной степенью демиелинизации и аксональной дегенерации, а в итоге приводит к замедлению проведения нервного импульса.

Механизмы, вызывающие при СД невропатию, реализуются через гипергликемию и другие метаболические нарушения, сопровождающие инсулиновую недостаточность, которые приводят к активации аутоокисления глюкозы, значительному накоплению конечных продуктов гликирования белков и снижают внутриклеточный потенциал элиминации продуктов перекисного окисления. Свободные кислородные радикалы нарушают деятельность клеточных структур (в первую очередь эндотелия). Это способствует развитию эндоневральной гипоксии, не только определяющей дисфункцию нерва, но и усиливающей активность свободно радикального окисления в нервных волокнах, замыкая таким образом «порочный круг» [4, 12].

Ключевую роль в патогенезе невропатии играет хроническая гипергликемия. Исследование DCCT доказало, что именно гипергликемия ответственна за развитие диабетической невропатии. Глюкоза является основным субстратом энергетического метаболизма нервной ткани, причем ее поступление происходит путем диффузии и не регулируется инсулином. Вследствие этого к одним из звеньев патогенеза относится глюкозотоксичный эффект гипергликемии. Кроме того, большое значение придают оксидативному (окислительному) стрессу [8].

Терапия. Применение тиоктовой кислоты

Лечение полиневропатий остается значимой проблемой. Современный уровень знаний в сфере этиологического и патогенетического аспектов данной группы заболеваний обозначил целесообразность выделения обоснованных подходов терапевтического воздействия.

Еще 20 лет назад на международной конференции в Сан-Пауле (Миннесота, 1994) были сформулированы критерии, которым должен отвечать препарат, предназначенный для лечения диабетической полиневропатии:

  • воздействие на патогенез;
  • уменьшение выраженности симптомов заболевания;
  • положительное влияние на функции нервов.

В настоящее время сформировалось представление об антиоксидантной терапии с целью коррекции неврологических расстройств, обусловленных диабетической полиневропатией. Одним из самых сильных антиоксидантов, используемых в лечении невропатии, является тиоктовая кислота. Опыт ее применения составляет более полувека. Она применялась для лечения отравлений тяжелыми металлами и бледной поганкой, позднее появились сообщения о ее эффективности при диабетической полиневропатии.

Тиоктовая кислота — эндогенный антиоксидант (связывает свободные радикалы). Она состоит из липоамидной группы пирувата и α-кетоацидодегидрогеназного комплекса. В качестве коэнзима митохондриальных мультиферментных комплексов участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и α-кетокислот.

Способствует снижению концентрации глюкозы в крови и увеличению гликогена в печени, а также снижению инсулинрезистентности. Участвует в регулировании липидного и углеводного обменов, влияет на обмен холестерина, улучшает функцию печени, оказывает дезинтоксикационное действие при отравлении солями тяжелых металлов и других интоксикациях. Оказывает гепатопротекторное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое, гипогликемическое действия. Улучшает трофику нейронов.

При СД тиоктовая кислота уменьшает образование конечных продуктов гликирования, улучшает эндоневральный кровоток, повышает содержание глутатиона до физиологического значения, что в результате приводит к улучшению функционального состояния периферических нервных волокон при диабетической полиневропатии [13].

Механизм лечебного действия тиоктовой кислоты объясняют прежде всего ее антиоксидантным эффектом – способностью инактивировать свободные радикалы (гидроксильный, супероксидный, пероксильный) и повышать активность антиоксидантных систем организма (каталазы и супероксид дисмутазы), восстанавливая внутриклеточный уровень глутатиона и витамина Е [7, 17].

Противодействуя окислительному стрессу, тиоктовая кислота предупреждает ингибирование активности NO-синтетазы и усиливает кровоток в эндоневрии, улучшает микроциркуляцию, снижая риск ишемического поражения нервной ткани и увеличивая скорость проведения импульса по нерву [18].

На экспериментальной модели диабетической невропатии тиоктовая кислота способствует нормализации активности эндоневральной Na+-К+-АТФазы. Экспериментальные данные позволяют предположить и возможность нейротрофического действия тиоктовой кислоты, заключающегося в стимуляции продукции фактора роста и регенерации аксонов, нормализации аксонального транспорта. Кроме того, отмечено, что тиоктовая кислота способствует утилизации глюкозы, повышению активности полиольного пути, повышает активность цикла Кребса, позволяет преодолевать периферическую резистентность к инсулину, может снижать необходимую для данного пациента дозу инсулина и пероральных гипогликемических препаратов [13, 21].

Высокая эффективность и патогенетическое действие тиоктовой кислоты доказаны и подтверждены в нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (ALADIN, DECAN, ORPIL, SYDNEY, NATHAN).

В исследовании ALADIN (Alfa-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) показано, что внутривенные инфузии тиоктовой кислоты в течение 3 недель приводят больных СД2 с полиневропатией к ослаблению боли, улучшению температурной и вибрационной чувствительности [18]. Доза тиоктовой кислоты 600 мг/сут по эффективности не уступала более высокой дозе (1200 мг/сут), но реже вызывала побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта [19].

В исследовании SYDNEY (SYmptomatic Diabetic NEuropathY trial) показано, что внутривенное введение тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в сутки в течение 3 недель приводит к клинически значимому снижению позитивной невропатической симптоматики и улучшает электрофизиологические показатели проводимости нервов [6].

В исследованиях ORPIL и ALADIN III показано, что терапевтический эффект и улучшение показателей проводимости нервных волокон могут быть получены и при длительном применении тиоктовой кислоты внутрь [19]. Исследование SYDNEY-2 показало, что оптимальной для приема внутрь является доза 600 мг один раз в сутки. При приеме препарата в дозах 1200 и 1800 мг клинический эффект наступал быстрее, но значительно чаще возникали побочные эффекты.

В исследовании ISLAND (Irbesartan and Lipoic Acid in Endotelial Dysfunction) на фоне приема 300 мг тиоктовой кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с блокатором ангиотензиновых рецепторов имбесартаном отмечено увеличение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии на 44 и 75 % соответственно по сравнению с плацебо. Этот эффект сопровождался уменьшением в плазме уровней интерлейкина-6 и активатора плазминогена-1, что указывает на уменьшение эндотелиальной дисфункции в результате противовоспалительного и анти-тромботического действий. В исследовании DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) показано, что прием тиоктовой кислоты больными СД2 в течение 4 месяцев приводит к ослаблению проявлений вегетативной недостаточности [21].

При проведении мета-анализа исследований ALADIN, ALADIN III, SYDNEY I, NATHAN II (неопубликованное), включившего 1258 пациентов, показано, что препарат способствует уменьшению как субъективных, так и объективных проявлений невропатии, уменьшает болевой синдром, улучшает чувствительность, что подтверждается данными электрофизиологических исследований. Кроме того, они свидетельствуют о хорошей переносимости и безопасности тиоктовой кислоты как при парентеральном введении, так и при приеме внутрь [18, 19].

В России представлен препарат Тиогамма® (Верваг Фарма Гмбх и Ко, Германия) инфузионные формы которого содержат в своем составе меглюминовую соль тиоктовой кислоты. В настоящее время Тиогамма® выпускается в трех формах: готовый раствор для инфузий, концентрат для приготовления раствора для инфузий и таблетки. Интерес представляет форма готового раствора для инфузий во флаконах по 50 мл, содержащих необходимую дозу препарата (600 мг) в разведенном виде, что значительно упрощает процедуру его введения. К флаконам прилагаются светозащитные футляры из черного полиэтилена, предохраняющие препарат от воздействия света. Следует иметь в виду, что тиоктовая кислота – фоточувствительное соединение, поэтому разведенный препарат в процессе инфузии должен быть защищен от света. По окончании курса внутривенных инфузий препарат Тиогамма® назначают внутрь по 600 мг/сут (1 таблетка) или из расчета 10–15 мг/кг/сут. Эту дозу назначают один раз в сутки натощак, обычно за 30–45 минут до завтрака. При положительном эффекте лечение проводят повторными курсами по 3 месяца. При выраженных симптомах полиневропатии препарат Тиогамма® первоначально назначают внутривенно в дозе 600 мг ежедневно или 5 раз в неделю на курс 10–20 инфузий [13, 18, 19].


Литература



  1. Аметов А.C., Строков И.А., Самигуллин Р. Антиоксидантная терапия диабетической полиневропатии. РМЖ.. 2005;13(6):339–43.

  2. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial. Фарматека. 2004;11(88):69–73.

  3. Анциферов М.Б., Токмакова А.Ю., Галстян Г.Р., Удовиченко О.В. Синдром диабетической стопы. 2002.

  4. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе диабетической нейропатии и возможность его коррекции препаратами α-липоевой кислоты. Проблемы эндокринологии. 2005;51(3):22–32.

  5. Галстян Г.Р. Диабетическая полиневропатия. 2000.

  6. Гурьева И.В. Профилактика, лечение, медико-социальная реабилитация и организация медикосоциальной помощи больным синдромом диабетической стопы. Дисс. докт. мед. наук. М., 2001.

  7. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М., 2003.

  8. Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю., Галиева О.Р. Лечение диабетической нейропатии. Междунар. неврол. журнал. 2008;1:77–81.

  9. Диабетическая периферическая сенсомоторная полиневропатия. Патогенез, клиника, диагностика. Методические рекомендации. М., 2000.

  10. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия, 2000. С. 175–78.

  11. Левин О.С. Принципы диагностики и лечения диабетической полиневропатии. Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия. 2011;2:52–60.

  12. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. Н.К. Зенков, В.З. Лапкин, Е.Б. Меныщикова. М., 2001. 343.

  13. Терапия альфа-липоевой кислотой. Тиогамма. Научный обзор. Верваг Фарма ГмбХ и Ко., 2003.

  14. Эндокринология. Национальное руководство / Под. ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М., 2008.

  15. Dyck P.J., Karnes J.L., O’Brien P.C. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity. Neurology. 1992;42;1164–70.

  16. Dyck P.J., Litchy W.J., Lehman N.A., et al. Variables influences neuropathic endpoints. The Rochester Diabetic Neuropathy Study of Heaithy Subjects. Neurology. 1995;45:1115–21.

  17. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of Diabetes on the development and progression og long-term complication in insulin-dependent diabetes mellitus N. Engl. J. Med. 1993;70:1009–18.

  18. Ziegler D. Diagnosis and Management of Diabetic Peripheral Neuropahty. Diabetic Medicine. 1996;13:34–8.

  19. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J., et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant α-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia. 1995;38:1425–33.

  20. Ziegler D., Nowak H., Kempler P., et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant α-lipoic acid: a meta-analysis. Diaberic. Medicine. 2004;21:114–21.

  21. Ziegler D., Schatz H., Conrad F., et al. Effect of treatment with the antioxidant α-lipoid acid in cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patiemts (DECAN Study). Diab. Care. 1997;20:369–73.


Об авторах / Для корреспонденции


О.Л. Бадалян – д.м.н., проф., ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России
А.А. Савенков – ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. ПироговаМинздраваРоссии


Похожие статьи


Бионика Медиа