Полиневропатия (полирадикулоневропатия) на сегодняшний день рассматривается как заболевание всего организма с реализацией патологического процесса на уровне периферической нервной системы в виде множественного поражения периферических нервов, проявляющееся периферическими вялыми параличами, нарушениями чувствительности, трофическими и вегетососудистыми расстройствами преимущественно в дистальных отделах конечностей. Это распространенный симметричный патологический процесс, начинающийся дистально, постепенно распространяющийся проксимально.

Он обусловлен дистрофически-дегенеративными изменениями и соответствующими нарушениями функции периферических соматических (чувствительных и двигательных) и вегетативных нейронов, возникающими на фоне различных соматических заболеваний, наиболее часто – при сахарном диабете (СД). Клинические проявления полиневропатии зависят от преимущественного поражения того или иного типа нервных волокон, а в основе ее проявлений лежит сенсорно-моторная вегетативная симптоматика. Диффузность процесса при полиневропатии определяет симметричность симптоматики. В большинстве случаев в первую очередь поражаются наиболее длинные нервные волокна, поэтому симптомы обычно начинаются со стоп, а затем распространяются в восходящем направлении.

Симптомы полиневропатии складываются из распространенного сенсомоторного дефицита, выпадения сухожильных рефлексов и в дальнейшем – мышечной атрофии. В целом полный полиневропатический синдром представляет собой комплекс сенсорных, моторных и вегетативных симптомов, которые могут быть негативными (симптомы выпадения) и позитивными (симптомы раздражения) в зависимости от характера и глубины поражения соответствующего типа волокон.

Как известно, существует множество классификаций полиневропатий. Их можно классифицировать в зависимости от этиологии, патогенеза, спектра соматических заболеваний, остроты начала, течения и т.д. [11].

Диабетическая невропатия – патогенетически связанное с СД сочетание синдромов поражения нервной системы, классифицируемое в зависимости от преимущественного поражения спинномозговых нервов (дистальная или периферическая невропатия) и вегетативной нервной системы (висцеральная или автономная невропатия) больных СД после исключения других причин. Необходимо отметить, что сходная по клинике с диабетической невропатия может наблюдаться и при других патологических состояниях, в частности алкогольная, токсическая и воспалительная.

Для использования в клинической практике предложена схема, предусматривающая выделение трех основных стадий диабетической полиневропатии:

1-я стадия соответствует асимптомной (субклинической) полиневропатии, выявляющейся с помощью электронейромиографии, количественного исследования чувствительности и/или вегетативных тестов;

2-я стадия соответствует легко или умеренно клинически выраженной полиневропатии, которую можно выявлять при обычном неврологическом осмотре по характерным субъективным проявлениям, выпадению рефлексов, снижению чувствительности и т.д.;

3-я стадия соответствует тяжелой полиневропатии, сопровождающейся развитием выраженного (существенно ограничивающего функциональные возможности, инвалидизирующего) сенсорного или сенсомоторного дефекта, вегетативной недостаточности, тяжелого болевого синдрома и таких осложнений, как трофические язвы, невроартропатия или диабетическая стопа [11].

Эпидемиология

СД имеет огромную распространенность (более 190 млн человек в мире). По летальности СД занимает 3-е место после сердечно-сосудистой патологии и онкологических заболеваний, унося ежегодно более 300 тыс. жизней. В развитых странах распространенность СД составляет 4–6 % в популяции, а среди лиц с факторами риска и пожилых пациентов достигает 30 % [1, 5].

Поражение периферической нервной системы обычно сопутствует СД, являясь его характерным осложнением. Полиневропатия может быть первым проявлением СД или возникает через много лет после начала заболевания. Синдром полиневропатии встречается почти у половины больных СД. Диабетической полиневропатии (ДПН) отводится около 70 % поражений нервной системы при СД. Распространенность ДПН варьируется в зависимости от диагностических критериев, используемых в различных популяционных исследованиях. Так, частота невропатии, определяемой на основании симптомов, составляет около 25 %, а при проведении электромиографического исследования обнаруживается практически у 100 % больных СД.

Выделяют различные варианты диабетической невропатии, которые отличаются по клинике, патогенезу, гистологическим изменениям, течению, реакции на лечение, прогнозу и т.д. Данное заболевание чаще протекает в виде дистальной симметричной ДПН, хотя возможно развитие и асимметричной формы [11].

Факторы риска, прогноз

По мнению P.J. Oates (1997), к основным факторам риска развития невропатии среди больных СД1 относятся уровень гипергликемии, длительность заболевания, возраст пациента. Для больных СД2 большое значение имеют такие факторы, как артериальная гипертензия, микрососудистые нарушения и нарушение обмена липидов, курение. По данным многоцентровых контролируемых исследований DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) и UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), частота выявления ДПН – 1–2 % при впервые выявленном СД1 и 14–20 % – при впервые выявленном СД2.

Как это ни парадоксально, но периферические невропатии, в первую очередь дистальная симметричная сенсомоторная полиневропатия, в гораздо большей степени, чем центральная невропатия, угрожают качеству и самой жизни больных. Известно, что наличие кардиальной вегетативной (автономной) периферической недостаточности, входящей в комплекс синдромов ДПН, на 50 % ухудшает прогноз продолжительности жизни больных СД.

Формирование диабетической стопы (ДС) (фактор риска ампутации конечностей), а также болевой синдром резко ухудшают качество жизни каждому пятому больному СД, особенно если проявляется аллодинией (появлением боли в ответ на неболевые стимулы). Установлено, что от 40 до 70 % всех нетравматических ампутаций происходит среди больных СД, поэтому крайне важно вовремя диагностировать и принять соответствующие меры профилактики и терапии.

Патогенез

Существует мнение, будто те или иные нарушения деятельности нервной системы имеют место у каждого больного СД, поэтому корректнее трактовать эти изменения не как осложнения, а как неврологические проявления заболевания.

Большинство периферических нервов смешанные и содержат двигательные, чувствительные и автономные волокна. Поэтому симптомокомплекс поражения нерва складывается из двигательных, чувствительных и автономных расстройств. Выделяют несколько типов волокон в зависимости от диаметра и характеристики проводимых импульсов.

Каждый аксон либо покрыт оболочкой шванновской клетки – в этом случае волокно называется немиелинизированным, либо окружен концентрически лежащими мембранами шванновских клеток – в этом случае волокно называется миелинизированным. Нерв содержит как миелинизированные, так и немиелинизированные волокна. Только немиелинизированные волокна содержат автономные эфферентные и часть чувствительных афферентных волокон [8].

Толстые миелинизированные волокна проводят вибрацию и проприоцепцию. Тонкие миелинизированные и немиелинизированные волокна ответственны за проведение чувства боли, прикосновения, температуры. Основной функцией нервного волокна служит проведение импульса [8].

Патогенез периферической невропатии гетерогенен и многофакторен

Гистологически невропатия характеризуется потерей как больших (толстых), так и малых (тонких) миелинизированных нервных волокон, что сопровождается различной степенью демиелинизации и аксональной дегенерации, а в итоге приводит к замедлению проведения нервного импульса.

Механизмы, вызывающие при СД невропатию, реализуются через гипергликемию и другие метаболические нарушения, сопровождающие инсулиновую недостаточность, которые приводят к активации аутоокисления глюкозы, значительному накоплению конечных продуктов гликирования белков и снижают внутриклеточный потенциал элиминации продуктов перекисного окисления. Свободные кислородные радикалы нарушают деятельность клеточных структур (в первую очередь эндотелия). Это способствует развитию эндоневральной гипоксии, не только определяющей дисфункцию нерва, но и усиливающей активность свободно радикального окисления в нервных волокнах, замыкая таким образом «порочный круг» [4, 12].

Ключевую роль в патогенезе невропатии играет хроническая гипергликемия. Исследование DCCT доказало, что именно гипергликемия ответственна за развитие диабетической невропатии. Глюкоза является основным субстратом энергетического метаболизма нервной ткани, причем ее поступление происходит путем диффузии и не регулируется инсулином. Вследствие этого к одним из звеньев патогенеза относится глюкозотоксичный эффект гипергликемии. Кроме того, большое значение придают оксидативному (окислительному) стрессу [8].

Терапия. Применение тиоктовой кислоты

Лечение полиневропатий остается значимой проблемой. Современный уровень знаний в сфере этиологического и патогенетического аспектов данной группы заболеваний обозначил целесообразность выделения обоснованных подходов терапевтического воздействия.

Еще 20 лет назад на международной конференции в Сан-Пауле (Миннесота, 1994) были сформулированы критерии, которым должен отвечать препарат, предназначенный для лечения диабетической полиневропатии:

• воздействие на патогенез;
• уменьшение выраженности симптомов заболевания;
• положительное влияние на функции нервов.

В настоящее время сформировалось представление об антиоксидантной терапии с целью коррекции неврологических расстройств, обусловленных диабетической полиневропатией. Одним из самых сильных антиоксидантов, используемых в лечении невропатии, является тиоктовая кислота. Опыт ее применения составляет более полувека. Она применялась для лечения отравлений тяжелыми металлами и бледной поганкой, позднее появились сообщения о ее эффективности при диабетической полиневропатии.

Тиоктовая кислота — эндогенный антиоксидант (связывает свободные радикалы). Она состоит из липоамидной группы пирувата и α-кетоацидодегидрогеназного комплекса. В качестве коэнзима митохондриальных мультиферментных комплексов участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и α-кетокислот.

Способствует снижению концентрации глюкозы в крови и увеличению гликогена в печени, а также снижению инсулинрезистентности. Участвует в регулировании липидного и углеводного обменов, влияет на обмен холестерина, улучшает функцию печени, оказывает дезинтоксикационное действие при отравлении солями тяжелых металлов и других интоксикациях. Оказывает гепатопротекторное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое, гипогликемическое действия. Улучшает трофику нейронов.

При СД тиоктовая кислота уменьшает образование конечных продуктов гликирования, улучшает эндоневральный кровоток, повышает содержание глутатиона до физиологического значения, что в результате приводит к улучшению функционального состояния периферических нервных волокон при диабетической полиневропатии [13].

Механизм лечебного действия тиоктовой кислоты объясняют прежде всего ее антиоксидантным эффектом – способностью инактивировать свободные радикалы (гидроксильный, супероксидный, пероксильный) и повышать активность антиоксидантных систем организма (каталазы и супероксид дисмутазы), восстанавливая внутриклеточный уровень глутатиона и витамина Е [7, 17].

Противодействуя окислительному стрессу, тиоктовая кислота предупреждает ингибирование активности NO-синтетазы и усиливает кровоток в эндоневрии, улучшает микроциркуляцию, снижая риск ишемического поражения нервной ткани и увеличивая скорость проведения импульса по нерву [18].

На экспериментальной модели диабетической невропатии тиоктовая кислота способствует нормализации активности эндоневральной Na+-К+-АТФазы. Экспериментальные данные позволяют предположить и возможность нейротрофического действия тиоктовой кислоты, заключающегося в стимуляции продукции фактора роста и регенерации аксонов, нормализации аксонального транспорта. Кроме того, отмечено, что тиоктовая кислота способствует утилизации глюкозы, повышению активности полиольного пути, повышает активность цикла Кребса, позволяет преодолевать периферическую резистентность к инсулину, может снижать необходимую для данного пациента дозу инсулина и пероральных гипогликемических препаратов [13, 21].

Высокая эффективность и патогенетическое действие тиоктовой кислоты доказаны и подтверждены в нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (ALADIN, DECAN, ORPIL, SYDNEY, NATHAN).

В исследовании ALADIN (Alfa-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) показано, что внутривенные инфузии тиоктовой кислоты в течение 3 недель приводят больных СД2 с полиневропатией к ослаблению боли, улучшению температурной и вибрационной чувствительности [18]. Доза тиоктовой кислоты 600 мг/сут по эффективности не уступала более высокой дозе (1200 мг/сут), но реже вызывала побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта [19].

В исследовании SYDNEY (SYmptomatic Diabetic NEuropathY trial) показано, что внутривенное введение тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в сутки в течение 3 недель приводит к клинически значимому снижению позитивной невропатической симптоматики и улучшает электрофизиологические показатели проводимости нервов [6].

В исследованиях ORPIL и ALADIN III показано, что терапевтический эффект и улучшение показателей проводимости нервных волокон могут быть получены и при длительном применении тиоктовой кислоты внутрь [19]. Исследование SYDNEY-2 показало, что оптимальной для приема внутрь является доза 600 мг один раз в сутки. При приеме препарата в дозах 1200 и 1800 мг клинический эффект наступал быстрее, но значительно чаще возникали побочные эффекты.

В исследовании ISLAND (Irbesartan and Lipoic Acid in Endotelial Dysfunction) на фоне приема 300 мг тиоктовой кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с блокатором ангиотензиновых рецепторов имбесартаном отмечено увеличение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии на 44 и 75 % соответственно по сравнению с плацебо. Этот эффект сопровождался уменьшением в плазме уровней интерлейкина-6 и активатора плазминогена-1, что указывает на уменьшение эндотелиальной дисфункции в результате противовоспалительного и анти-тромботического действий. В исследовании DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) показано, что прием тиоктовой кислоты больными СД2 в течение 4 месяцев приводит к ослаблению проявлений вегетативной недостаточности [21].

При проведении мета-анализа исследований ALADIN, ALADIN III, SYDNEY I, NATHAN II (неопубликованное), включившего 1258 пациентов, показано, что препарат способствует уменьшению как субъективных, так и объективных проявлений невропатии, уменьшает болевой синдром, улучшает чувствительность, что подтверждается данными электрофизиологических исследований. Кроме того, они свидетельствуют о хорошей переносимости и безопасности тиоктовой кислоты как при парентеральном введении, так и при приеме внутрь [18, 19].

В России представлен препарат Тиогамма® (Верваг Фарма Гмбх и Ко, Германия) инфузионные формы которого содержат в своем составе меглюминовую соль тиоктовой кислоты. В настоящее время Тиогамма® выпускается в трех формах: готовый раствор для инфузий, концентрат для приготовления раствора для инфузий и таблетки. Интерес представляет форма готового раствора для инфузий во флаконах по 50 мл, содержащих необходимую дозу препарата (600 мг) в разведенном виде, что значительно упрощает процедуру его введения. К флаконам прилагаются светозащитные футляры из черного полиэтилена, предохраняющие препарат от воздействия света. Следует иметь в виду, что тиоктовая кислота – фоточувствительное соединение, поэтому разведенный препарат в процессе инфузии должен быть защищен от света. По окончании курса внутривенных инфузий препарат Тиогамма® назначают внутрь по 600 мг/сут (1 таблетка) или из расчета 10–15 мг/кг/сут. Эту дозу назначают один раз в сутки натощак, обычно за 30–45 минут до завтрака. При положительном эффекте лечение проводят повторными курсами по 3 месяца. При выраженных симптомах полиневропатии препарат Тиогамма® первоначально назначают внутривенно в дозе 600 мг ежедневно или 5 раз в неделю на курс 10–20 инфузий [13, 18, 19].