Хемоинформационный анализ молекулы оротовой кислоты указывает на противовоспалительные, нейропротекторные и кардиопротекторные свойства лиганда магния


О.А. Громова, И.Ю. Торшин, А.Г. Калачева, Л.Э. Федотова, А.Н. Громов, К.В. Рудаков

1 РСЦ Института микроэлементов ЮНЕСКО, Москва 2 ГБОУ ВПО «Московский физико-математический институт», Москва 3 ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ, Иваново Автор для связи: О.А. Громова – д.м.н., проф. кафедры фармакологии с клинической фармакологией, зав.курсом клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия», зам. директора по научной работе РСЦ Института микроэлементов ЮНЕСКО; e-mail: unesco.gromova@gmail.com
Обеспеченность организма магнием принципиально важна для здоровья. Известно, что препараты на основе солей магния с органическими кислотами, в которых анион кислоты служит «переносчиком» магния внутрь клеток, характеризуются высокой биоусвояемостью. В то же время эти анионы-переносчики могут обладать и самостоятельными «целевыми» эффектами, также важными для поддержания тех или иных систем организма. В статье представлены результаты впервые проведенного хемоинформационного анализа молекулы оротовой кислоты (ОК). Установлено сходство оротата с рядом молекул метаболома человека и с различными лекарственными веществами. Результаты анализа отчасти объясняют известную из клинической практики эффективность использования оротата магния у пациентов кардиологического профиля. Кардиопротекторные эффекты ОК могут осуществляться за счет регуляции фермента N-ацетилглюкозаминтрансферазы, ингибирования фосфодиэстераз, регуляции эффектов кофермента PQQ и, возможно, противовоспалительного действия. Кроме того, результаты хемоинформационного анализа указывают на антиоксидантные, иммуномодулирующие, нейропротекторные свойства ОК, которые в настоящее время остаются практически неисследованными. Таким образом, результаты анализа указывают на то, что ОК является самостоятельным действующим веществом, эффекты которого синергидны магнию, а также на перспективы дальнейших исследований по использованию оротата магния в клинической практике.

Литература



  1. Torshin IY, Gromova O. Magnesium and pyridoxine: fundamental studies and clinical practice. Nova Science Publishers, 2009.

  2. Baehler RW, Work J, Kotchen TA, McMorrow G, Guthrie G. Studies on the pathogenesis of Bartter’s syndrome. Am J Med 1980;69:933–38.

  3. Ruml LA, Pak CY. Effect of potassium magnesium citrate on thiazide-induced hypokalemia and magnesium loss. Am J Kidney 1999;34:107–13.

  4. Odvina CV, Mason RP, Pak CY. Prevention of thiazide-induced hypokalemia without magnesium depletion by potassium-magnesium-citrate. Am J Ther 2006;13(2):101–8.

  5. Kamel SK, Harvey E, Douek K, Parmar MS, Halperin ML. Studies on the pathogenesis of hypokalemia in Gitelman’s syndrome: Role of bicarbonaturia and hypomagnesemia. Am J Nephrol 1998;18:42–9.

  6. Brosnan ME, Brosnan JT. Orotic acid excretion and arginine metabolism. J Nutr 2007;137(6 Suppl):1656S-61S.

  7. Wright LD, Valentik KA, Spicer DS, Huff JW, Skeggs HR. Orotic acid and related compounds in the nutrition of Lactobacillus bulgaricus 09. Proc Soc Exp Biol Med 1950;75(1):293–97.

  8. Defoor E, Kryger MB, Martinussen J. The orotate transporter encoded by oroP from Lactococcus lactis is required for orotate utilization and has utility as a food-grade selectable marker. Microbiology 2007;153(Pt 11):3645–59.

  9. Рудаков К.В., Торшин И.Ю. Анализ информативности мотивов на основе критерия разрешимости в задаче распознавания вторичной структуры белка // Информатика и ее применения 2011. Т. 5. № 4. С. 40–50.

  10. Журавлев Ю.И., Рудаков К.В., Торшин И.Ю. Алгебраические критерии локальной разрешимости и регулярности как инструмент исследования морфологии аминокислотных последовательностей // Труды МФТИ 2011. Т. 3. № 4. С. 67–76.

  11. Рудаков К.В., Торшин И.Ю. Об отборе информативных значений признаков на базе критериев разрешимости в задаче распознавания вторичной структуры белка // ДАН 2011. Т. 441. № 1. С. 1–5.

  12. Torshin IY. On solvability, regularity, and locality of the problem of genome annotation. Pattern Recognit Image Anal 2010;20(3):386–95.

  13. Журавлев Ю.И. Теоретико-множественные методы в алгебре логики // Проблемы кибернетики 1962. Т. 8. № 1. С. 25–45.

  14. Журавлев Ю.И. Об алгебраическом подходе к решению задач распознавания или классиикации Проблемы кибернетики. Вып. 33. М., 1978. С. 5–68.

  15. Torshin IY. Bioinformatics in the post-genomic era: sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. Nova Biomedical Books, NY, 2009.

  16. Торшин И.Ю., Громова О.А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. М., 2012. 768 с.

  17. Bolton E, Wang Y, Thiessen PA, Bryant SH. Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities. Chapter 12 in Annual Reports in Computational Chemistry, Volume 4, American Chemical Society, Washington, DC, 2008 Apr. (pubchem.ncbi.nlm.nih.gov).

  18. Torshin IY. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA. 2007.

  19. Wishart DS, Tzur D, Knox C, et al: the Human Metabolome Database. Nucleic Acids Res 2007;35:D521–26.

  20. Derewlany LO, Knie B, Koren G. Human placental transfer and metabolism of p-aminobenzoic acid. J Pharmacol Exp Ther 1994;269(2):761–65.

  21. Safranow K, Machoy Z. Simultaneous determination of 16 purine derivatives in urinary calculi by gradient reversed-phase high-performance liquid chromatography with UV detection. J Chromatogr Analyt Technol Biomed Life Sci 2005;819(2):229–35.

  22. Safranow K. [Identification and quantitation of purine derivatives in urinary calculi as markers of abnormal purine metabolism by using high-performance liquid chromatography (HPLC)]. Ann Acad Med Stetin 2000;46:35–49.

  23. Sinues B, Fanlo A, Mayayo E, et al. CYP2A6 activity in a healthy Spanish population: effect of age, sex, smoking, and oral contraceptives. Hum Exp Toxicol 2008;27(5):367–72.

  24. Srinivasan S, Kalaiselvi P, Sakthivel R, et al. Uric acid: an abettor or protector in calcium oxalate urolithiasis? Biochemical study in stone formers. Clin Chim Acta 2005;353(1–2):45–51.

  25. Ramirez M, Hortelano P, Boza J Jr, et al. Effect of dietary nucleotides and orotate on the blood levels of prostacyclin (PGI2) and thromboxane (TXA2) in the weanling rat. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.1991;43(1):49–54.

  26. Vedula MS, Jennepalli S, Aryasomayajula R, et al. Novel nucleosides as potent influenza viral inhibitors. Bioorg Med Chem 2010;18(17):6329–39.

  27. Kow YW. Repair of deaminated bases in DNA. Free Radic Biol Med 2002;33(7):886–93.

  28. Baker D, Liu P, Burdzy A, Sowers LC. Characterization of the substrate specificity of a human 5-hydroxymethyluracil glycosylase activity. Chem Res Toxicol 2002;15(1):33–9.

  29. Wang Y, Yang X, Zheng X, et al. Theacrine, a purine alkaloid with anti-inflammatory and analgesic activities. Fitoterapia 2010;81(6):627–31.

  30. Meydani M. Potential health benefits of avenanthramides of oats. Nutr Rev 2009;67(12):731–35.

  31. Liger F, Popowycz F, Besson T, et al. Synthesis and antiproliferative activity of clausine E, mukonine, and koenoline bioisosteres. Bioorg Med Chem 2007;15(16):5615–19.

  32. Coutinho L, Ferreira MA, Cosson A, et al. Inhibition of Trypanosoma cruzi proline racemase affects host-parasite interactions and the outcome of in vitro infection. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009;104(8):1055–62.

  33. Kepplinger B, Baran H, Kainz A, et al. Age-related increase of kynurenic acid in human cerebrospinal fluid - IgG and beta2-microglobulin changes. Neurosignals 2005;14(3):126–35.

  34. Heyes MP, Saito K, Crowley JS, et al. Quinolinic acid and kynurenine pathway metabolism in inflammatory and non-inflammatory neurological disease. Brain 1992;115(5):1249–73.

  35. Horrigan LA, Kelly JP, Connor TJ. Immunomodulatory effects of caffeine: friend or foe? Pharmacol Ther 2006;111(3):877–92.

  36. De-Miguel FF, Trueta C. Synaptic and extrasynaptic secretion of serotonin. Cell Mol Neurobiol 2005;25(2):297–312.

  37. Mulatero P, Tauber P, Zennaro MC, et al. KCNJ5 mutations in European families with nonglucocorticoid remediable familial hyperaldosteronism. Hypertension 2012;59(2):235–40.

  38. Bockenhauer D, Feather S, Stanescu HC, et al. Epilepsy, ataxia, sensorineural deafness, tubulopathy, and KCNJ10 mutations. N Engl J Med 2009;360(19):1960–70.

  39. International Collaborative Study Group for Bartter-like Syndromes. Mutations in the gene encoding the inwardly-rectifying renal potassium channel, ROMK, cause the antenatal variant of Bartter syndrome: evidence for genetic heterogeneity. Hum Mol Genet 1997;6(1):17–26.

  40. Whelan SA, Dias WB, Thiruneelakantapillai L, Lane MD, Hart GW. Regulation of insulin receptor substrate 1 (IRS–1)/AKT kinase-mediated insulin signaling by O-Linked beta-N-acetylglucosamine in 3T3-L1 adipocytes. J Biol Chem 2010;285(8):5204–11.

  41. Foord SM, Bonner TI, Neubig RR, et al. International Union of Pharmacology. XLVI. G protein-coupled receptor list. Pharmacol Rev 2005;57(2):279–88.

  42. Bader FM, Gilbert EM, Mehta NA, Bristow MR. Double-blind placebo-controlled comparison of enoximone and dobutamine infusions in patients with moderate to severe chronic heart failure. Congest Heart Fail 2010;16(6):265–70.

  43. Paz MA, Fluckiger R, Torrelio BM, Gallop PM. Methoxatin (PQQ), coenzyme for copper-dependent amine and mixed-function oxidation in mammalian tissues. Connect Tissue Res 1989;20(1–4):251–57.

  44. Kasahara T, Kato T. Nutritional biochemistry: A new redox-cofactor vitamin for mammals. Nature 2003;422(6934):832.

  45. Chowanadisai W, Bauerly KA, Tchaparian E, et al. Pyrroloquinoline quinone stimulates mitochondrial biogenesis through cAMP response element-binding protein phosphorylation and increased PGC-1alpha expression. J Biol Chem 2010;285(1):142–52.

  46. Lanza IR, Sreekumaran Nair K. Regulation of skeletal muscle mitochondrial function: genes to proteins. Acta Physiologica 2010;199 (4):529–47.

  47. Spindler SR. Caloric restriction: from soup to nuts. Ageing Res Rev 2010;9(3):324–53.

  48. Entrez Gene: PPARGC1A peroxisome proliferator-activated receptor gamma, coactivator 1 alpha [Homo sapiens] GeneID:10891.

  49. Mitsumoto A, Nakagawa Y. DJ-1 is an indicator for endogenous reactive oxygen species elicited by endotoxin. Free Radic Res 2001;35(6):885–93.

  50. Ohwada K, Takeda H, Yamazaki M, et al. Pyrroloquinoline quinone (PQQ) prevents cognitive deficit caused by oxidative stress in rats. J Clin Biochem Nutr 2008;42:29–34.

  51. Murase K, Hattori A, Kohno M, Hayashi K. Stimulation of nerve growth factor synthesis/secretion in mouse astroglial cells by coenzymes. Biochem Mol Biol Int 1993;30(4):615–21.

  52. Zhang Y, Feustel P, Kimelberg H. Neuroprotection by pyrroloquinoline quinone (PQQ) in reversible middle cerebral artery occlusion in the adult rat. Brain Res 2006;1094(1):200–06.

  53. Aizenman E, Hartnett KA, Zhong C, Gallop PM, Rosenberg PA. Interaction of the putative essential nutrient pyrroloquinoline quinone with the N-methyl-D-aspartate receptor redox modulatory site. J Neurosci 1992;12(6):2362–69.

  54. Takatsu H, Owada K, Abe K, Nakano M, Urano S. Effect of vitamin E on learning and memory deficit in aged rats. J Nutr Sci Vitaminol 2009;55(5):389–93.

  55. Smith NA. Effect of pyrroloquinoline quinone (PQQ) on mental status of middle-aged and elderly persons. Food Style 2009;21(7):50–2.

  56. Zhu BQ, Zhou HZ, Teerlink JR, Karliner JS. Pyrroloquinoline quinone (PQQ) decreases myocardial infarct size and improves cardiac function in rat models of ischemia and ischemia/reperfusion. Cardiovasc Drugs Ther 2004;18(6):421–31.

  57. Zhu BQ, Simonis U, Cecchini G, et al. Comparison of pyrroloquinoline quinone and/or metoprolol on myocardial infarct size and mitochondrial damage in a rat model of ischemia/reperfusion injury. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2006;11(2):119–28.

  58. Tao R, Karliner J, Simonis U, et al. Pyrroloquinoline quinone preserves mitochondrial function and prevents oxidative injury in adult rat cardiac myocytes. Biochem Biophysl Res Commun 2007;363(2):257–62.

  59. Stetinova V, Smetanova L, Grossmann V, Anzenbacher P. In vitro and in vivo assessment of the antioxidant activity of melatonin and related indole derivatives. Gen Physiol Biophys 2002;21(2):153–62.

  60. Smith A. Oxipurinol: alloxanthine, oxyprim, oxypurinol. Drugs RD 2004;5(3):171–75.

  61. Tarka SM Jr, Arnaud MJ, Dvorchik BH, Vesell ES. Theobromine kinetics and metabolic disposition. Clin Pharmacol Ther 1983;34(4):546–55.

  62. Geiss KR, Stergiou N, Neuenfeld HU, Jester HG. Effects of magnesium orotate on exercise tolerance in patients with coronary heart disease. Cardiovasc Drugs Ther 1998;12(Suppl 2):153–56.

  63. Ezhov AV, Pimenov LT. Effect of adjuvant magnesium therapy on the quality of life and emotional status of elderly patients with stable angina. Adv Gerontol 2002;10:95–8.

  64. Домницкая Т.М., Дъяченко А.В., Куприянова О.О., Домницкий М.В. Клиническое использование оротата магния у подростков с дисплазией соединительной ткани сердца // Кардиология. 2005. Т. 45. № 3. С. 76–81.

  65. Акатова Е.В., Суханова Е.Д., Мельник О.О., Мартынов А.И. Динамика функционального сотояния кардиоваскулярной системы у пациентов с идиопатическим пролапсом митрального клапана на фоне приема магнерота и альпразолама // Клин. мед. 2008. Т. 86. № 3. С. 55–8.

  66. Мартынов А.И., Степура О.Б., Шехтер А.Б. и др. Лечение пациентов с идиопатическим пролапсом митрального клапана // Тер. архив 2000. Т. 72. № 9. С. 67–70.


Похожие статьи


Бионика Медиа